CGRP-Antikörper in der Migräneprophylaxe – Ein Überblick über die Zulassungsstudien bis heute

Dieser Beitrag bietet eine Übersicht über die Zulassungsstudien der 4 monoklonalen Anti-CGRPAntikörpern für episodische und chronische Migräne, die untereinander aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und des günstigen Nebenwirkungsprofils weitgehend vergleichbar sind. Weiter diskutieren wir seither gewonnene Erkenntnisse aus Real-World-Daten zur längerfristigen Wirksamkeit, aber auch Sicherheits- und Nebenwirkungsprofile der verfügbaren Präparate. Abschliessend besprechen wir die in der Schweiz durch die Krankenkassen auferlegte obligatorische Therapiepause nach 12 Monaten, die dadurch restriktive Anwendung dieser hoch wirksamen Migräneprophylaktika mit den daraus resultierenden Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf.

Transkript

FORTBILDUNG
CGRP-Antikörper in der Migräneprophylaxe
Ein Überblick über die Zulassungsstudien bis heute

Foto: zVg

Katarina Alexandra Ebner Athina Papadopoulou

von Katarina Alexandra Ebner1 und Athina Papadopoulou1
Hintergrund Das «calcitonin gene-related peptide» (GCRP) ist ein vasodilatatorisches Molekül, das in der Entstehung und vermutlich auch Chronifizierung der Schmerzkomponente der Migräne eine wichtige Rolle zu spielen scheint (1). Die neuen monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper, die sich gegen CGRP (Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab) oder den CGRP-Rezeptor (Erenumab) richten, haben mittlerweile in der Migräneprophylaxe grossen Anklang gefunden. Sie gelten als gut verträgliche, hochwirksame, migränespezifische Therapie, selbst bei Migränepatienten, bei denen zuvor andere medikamentöse Migräneprophylaxen versagt haben (2–6). Die Anti-CGRP-Antikörper haben das Feld der Migräneprophylaxe revolutioniert und zeigen auf, wie neue pathophysiologische Erkenntnisse (Rolle des CGRP bei Migräne) zu neuen therapeutischen Erfolgen führen können (7, 8). 4 Anti-CGRP-Antikörper sind zurzeit in der Schweiz zur Therapie sowohl der episodischen- als auch der chronischen Migräne zugelassen und zeigen in den RealWorld-Daten eine noch bessere Wirkung als in den Zulassungsstudien (2). Allerdings sind diese neuen Therapien mit jährlichen Kosten von über 6000 Franken bedeutend teurer als die «klassischen Migäneprophylaktika» (Betablocker, Flunarizin, Topiramat oder Amitriptylin) mit jährlichen Kosten von etwa 170 bis 350 Franken. Deswegen wird von den Krankenkassen derzeit limitierend gefordert, dass die Anti-CGRP-Antikörper erst dann eingesetzt werden, wenn «klassische Migräneprophylaktika» versagt haben.
Zulassungsstudien/Metaanalysen Die Zulassungsstudien mit den Anti-CGRP-Antikörpern als Prophylaxe der episodischen (Tabelle 1) (9–14) und
1 Klinik für Neurologie, Universitätsspital Basel und Universität

der chronischen Migräne (Tabelle 2) (15–18) sind tabellarisch zusammengefasst. Insgesamt zeigt sich für alle 4 Antikörper ein vergleichbar gutes Wirkungs- sowie günstiges Nebenwirkungsprofil mit einer signifikanten Reduktion der monatlichen Migränetage (MMT). Die Studiendesigns unterscheiden sich lediglich in Details. So war zum Beispiel der primäre Endpunkt in allen Studien (ausser bei der HALO-CM-Studie [17] mit Fremanezumab bei chronischer Migräne [Tabelle 2]) als «durchschnittliche Reduktion der MMT im Vergleich zur Baseline» definiert, wobei der Zeitraum, über den dieser Durchschnitt berechnet wurde, unterschiedlich gewählt wurde (meistens zwischen Monat 1 bis 3, in der STRIVE-Studie: Monat 4–6, in den EVOLVE-1- und EVOLVE-2-Studien: Monat 1–6). Die primären Endpunkte wurden in allen Studien erreicht und zeigten somit eine signifikante Überlegenheit der Anti-CGRP-Antikörper gegenüber Plazebo. Darüber hinaus war in allen Studien der Anteil der Patienten, die eine Reduktion um mindestens 50% der MMT erreichten, unter Anti-CGRP-Antikörper signifikant höher als unter Plazebo (Tabelle 2). Auch bei anderen Endpunkten, zum Beispiel beim Ausmass der migräneassoziierten funktionellen Beeinträchtigung, gemessen anhand des MIDAS-Fragebogens («Migraine Disability Assessment»), zeigte sich eine signifikante Verbesserung. Eine Metaanalyse, die 21 randomisierte, kontrollierte Studien mit mehr als 13 000 Migränepatienten eingeschlossen hatte, zeigte unter den Anti-CGRP-Antikörpern im Vergleich zu Plazebo eine durchschnittlich höhere Reduktion der MMT um 1,5 bei episodischer und um 2,24 Tage bei chronischer Migräne (19). In lediglich einer Studie wurden bis dato die Verträglichkeit und die Effektivität eines Anti-CGRP-Antikörpers mit einer «klassischen Migräneprophylaxe» verglichen: In der randomisierten, kontrollierten Phase-IV-Studie HERMES wurde Erenumab gegenüber Topiramat verglichen (20). Mit dem primären Endpunkt «nebenwirkungsbedingter Studienabbruch» konnte gezeigt werden, dass in der Erenumabgruppe mit 10,6% signifikant weniger

4/2022

PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE

Tabelle 1:
Übersicht der Zulassungsstudien mit Anti-CGRP-Antikörpern als Prophylaxe bei episodischer Migräne

PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE

Anti-CGRP-Antikörper Name der Studie Clinical Trials.gov identifier Studiendesign Anzahl Patienten (Plazebo: Verum) Baseline Patientencharakteristika
Prophylaktische Vortherapien

Eptinezumab (Vyepti®)

PROMISE-1

Ashina et al. 2020 (9)

NCT02559895

randomisiert, verblindet,

plazebokontrolliert, 4 Arme, Phase III

888 (224 : 223 : 219 : 222)

Verum HD Verum MD Verum LD Plazebo

Alter: 40,2 40 31,1 39,9

Weiblich (%): 88,8 80,3 84,5 83,8

MMT: 7,8

7,5 7,9

7,5

keine Angaben

Randomisierung Interventionsdauer

1:1:1:1 – 300 mg – 100 mg – 30 mg – Plazebo; i.v. jeweils an Tag 0,
Wochen 12, 24 und 36 (= 4 × ) 60 Wochen (ca. 1 Jahr und 2 Monate)

Primärer Endpunkt Hauptergebnis
Patienten mit ≥ 50% MMT-Reduktion
Reduktion der Akutmedikation (Tage pro Monat)

Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 1–3) im Vergleich zur BL Reduktion MMT für HD: –4,3, p = 0,0001 MD: –3,9, p = 0,0182 LD: –4,0, p = 0,0046 vs. Plazebo: –3,2 HD: 56,3%, p = 0,0001 MD: 49%, p = 0,0085 LD: 50,2%, p = 0,0064 vs. Plazebo: 37,4% keine Angaben

Nebenwirkungen (NW) Häufigste NW

HD: 5,6% MD: 63,2% LD: 58,4%, vs. Plazebo: 59,5% Nausea **** HD: 2,2% MD: 2,2% LD: 4,1% vs. Plazebo: 3,6%

Schwerwiegende NW Studienabbruch wegen NW
Zulassung als Migräneprophylaxe in der Schweiz

Verumgruppen: 1,7% vs. Plazebo: 2,7% HD: 2,2% MD: 2,7% LD: 5,5%, vs. Plazebo: 2,7% seit Mai 2022

Erenumab (Aimovig®)

ARISE STRIVE

Dodick et al. 2018 (10)

Goadsby et al. 2017 (11)

NCT02483585

NCT02456740

randomisiert, verblindet,

plazebokontrolliert, 2 Arme, Phase III

plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III

577 (285 : 291)

955 (319 : 317 : 319)

Verum Plazebo

Verum HD Verum LD Plazebo

Alter: 42,3 42,2

Alter: 40,4 41 41,3

Weiblich (%): 85,7

84,9

Weiblich (%): 85,3% 84,5% 86%

MMT: 8,1

8,4

MMT: 8,3 8,3 8,2

– während BL: 5,9%

6,2%

– während BL: 2,2% 1,9% 2,5%

– früher: 41,6% 41,2%

– früher: 37,6% 37,5% 37,3%

1 : 1 1 : 1: 1

– 70 mg

– 140 mg

– Plazebo, s.c. jeweils an Tag 1,

– 70 mg

Woche 4 und 8 (= 3 ×)

– Plazebo; s.c. jeweils monatlich (= 6 ×)

12 Wochen (3 Monate) verblindet, 28 Wochen open-label (70 mg) Änderung der MMT (Durchschnitt Wochen 9–12) im Vergleich zur BL Reduktion MMT für: Verum: –2,9 vs. Plazebo: –1,8, p < 0,001 Erenumab: 39,7% vs. Plazebo: 29,5%, p = 0,01 Erenumab: –1,21, p = 0,002 vs. Plazebo: –0,62 Verum: 48,1% vs. Plazebo: 54,7% Infekt der oberen Atemwege: Verum: 6,4%, vs. Plazebo: 4,8% Schmerzen an der Injektionsstelle: Verum: 6%, vs. Plazebo: 4,2% Verum: 1,1% vs. Plazebo: 1,7% Verum: 1,8% vs. Plazebo: 0,3% seit Juli 2018 24 Wochen (6 Monate) verblindet, 28 Wochen open-label (70 oder 140 mg) Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 4–6) im Vergleich zur BL Reduktion MMT für: HD: –3,7 LD: –3,2 vs. Plazebo: –1,83, jeweils p < 0,001 HD: 50% LD: 43,3% vs. Plazebo: 26,6%, jeweils p < 0,001 HD: –1,61 LD: –1,13 vs. Plazebo: –0,20, jeweils p < 0,001 HD: 55,5% LD: 57,3% vs. Plazebo: 63% Nasopharyngitis: HD: 11% LD: 9,9% vs. Plazebo: 10% Schmerzen an der Injektionsstelle: HD: 0,3% LD: 3,2%, vs. Plazebo: 0,3% HD: 1,9% LD: 2,5%, vs. Plazebo: 2,2% HD: 2,2% LD: 2,2% vs. Plazebo: 2,5% Fremanezumab (Ajovy®) HALO EM Dodick et al. 2018 (12) NCT02629861 randomisiert, verblindet, plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III 875 (291 : 290 : 294) Verum HD Verum LD Plazebo Alter: 41 43 41,3 Weiblich (%): 86,3 85 84 MMT: 9,3 8,9 9,1 – während BL: 20% 21,4% 21% 1:1:1 – 675 mg/Plazebo/Plazebo (single high dose, SHD) – 225 mg/225 mg/225 mg – Plazebo; s.c. jeweils monatlich (= 3 ×) 12 Wochen (3 Monate) Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 1–3) im Vergleich zur BL Reduktion MMT für: SHD: –3,4 LD: –3,7 vs. Plazebo: –2,2, jeweils p < 0,001 SHD: 44,4% LD: 47,7% vs. Plazebo: 27,9%, jeweils p < 0,0001 SHD: –2,9 LD: –3,0 vs. Plazebo: –1,6, jeweils p < 0,001 SHD: 66,3% LD: 66,2% vs. Plazebo: 58,4% Schmerzen an der Injektionsstelle: HD: 29,6% LD: 30% vs. Plazebo: 25,9% SHD: 1% LD: 1%, vs. Plazebo: 2,4% SHD: 1,7% LD: 1,7% vs. Plazebo: 1,7% seit März 2019 Galcanezumab (Emgality®) EVOLVE-1 EVOLVE-2 Stauffer et al. 2018 (13) Skljarevski et al. 2018 (14) NCT02614183 NCT02614196 randomisiert, verblindet, randomisiert, verblindet, plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III 858 (212 : 213 : 433) 979 (223 : 231 : 461) Verum HD Verum LD Plazebo Verum HD Verum LD Plazebo Alter: 39 40,9 41,3 Alter: 41,9 40,9 42,3 Weiblich (%): 82,5 84,9 83,6 Weiblich (%): 85,7 85,3 85,2 MMT: 9,1 9,2 9,0 MMT: 9,1 9,1 9,2 – früher: 59% 62,4% 59,4% – früher : 64,6% 86,0% 64,6% – ≥ 1 frustran: 18,9% 18,8% 18,2% – ≥ 2 frustran: 15,3% 14,7% 13,7% 1:1:2 1:1:2 – 240 mg – 240 mg – 240 mg loading dose, dann 120 mg – 240 mg loading dose, dann 120 mg – Plazebo; s.c. jeweils monatlich (= 6 ×) – Plazebo; s.c. jeweils monatlich (= 6 ×) 6 Monate Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 1–6) im Vergleich zur BL Reduktion MMT für: HD: –4,6 LD: –4,7 vs. Plazebo: –2,8, jeweils p < 0,001* HD: 60,9% LD: 62,3% vs. Plazebo: 38,6%, jeweils p < 0,001** HD: –3,8 LD: –4,0 vs. Plazebo: –2,2, jeweils p < 0,001*** HD: 67,7% LD: 65,5% vs. Plazebo: 60,4% Schmerzen an der Injektionsstelle: HD: 20,5% LD: 16% vs. Plazebo: 17,4% 6 Monate Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 1–6) im Vergleich zur BL Reduktion MMT für: HD: –4,2 LD: –4,3 vs. Plazebo: –2,3, jeweils p < 0,001 HD: 56,5% LD: 59,3% vs. Plazebo: 36%, jeweils p < 0,001 HD: –3,6 LD: –3,7 vs. Plazebo: –1,9, jeweils p < 0,001 HD: 71,5%, p = 0,017 LD: 65%, p = 0,501 vs. Plazebo: 62,3% Schmerzen an der Injektionsstelle: HD: 8,8%, p = 0,89 LD: 9,3%, p = 0,774 vs. Plazebo: 8,5% HD: 0 HD: 3,1% LD: 2 (in 1 Patientin), vs. Plazebo: 2 LD: 2,2%, vs. Plazebo: 1,1% 3,8% der Verumgruppen HD: 4% (keine genaueren Angaben) LD: 2,2% vs. Plazebo: 1,7% seit Dezember 2019 FORTBILDUNG 4/2022 Abkürzungen: AK: Antikörper, MMT: monatliche Migränetage, Verum (aktive Substanz), BL: Baseline (Ausgangswerte vor Intervention), HD: high dose, SHD: single high dose, MD: medium dose, LD: low dose, randomized controlled trial (randomisierte, kontrollierte Studie) (randomized controlled trial), NW: (unerwünschte) Nebenwirkung, SAE: serious adverse event (schwerwiegende Nebenwirkung). Bemerkungen: ** der mittlere Unterschied zwischen Verum und Plazebo der ≥ 50% Response-Rate für HD: 2,5% (1,9 bis 3,2) und für LD: 2,6% (2,0 bis 3,4) *** der mittlere Unterschied zwischen Verum und Plazebo von Reduktion der Akutmedikationseinnahme für HD: –1,6 (–2,1 bis –1,1) und LD: –1,8 (–2,3 bis –1,3) **** In der PROMISE-1-Studie wurde die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (Infekte der oberen Atemwege) nicht als medikamentenassoziiert interpretiert (Infekt der oberen Atemwege: HD: 23 (10,3%), MD: 22 (9,9%), LD: 25 (11,4%), Plazebo: 16 (7,2%), kein signifikanter Unterschied). FORTBILDUNG 4/2022 Tabelle 2: Übersicht der Zulassungsstudien mit Anti-CGRP-Antikörpern als Prophylaxe chronischer Migräne PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE Anti-CGRP-Antikörper Name der Studie ClinicalTrials.gov identifier Studiendesign Anzahl Patienten (Plazebo : Verum) Baselinecharakteristika der Studienteilnehmer Status nach medikamentösen Prophylaxen Medikamentenübergebrauch Randomisierung Studiendauer Primärer Endpunkt Hauptergebnis ≥ 50% MMT-Reduktion Reduktion der Akutmedikation (Tage pro Monat) Nebenwirkungen (NW) Häufigste NW Schwerwiegende NW Studienabbruch wegen NW Zulassung als Migräneprophylaxe in der Schweiz Eptinezumab (Vyepti®) PROMISE-2 Lipton et al. 2020 (15) NCT02974153 randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III 1072 (350 : 356 : 366) Verum HD Verum LD Plazebo Alter Jahre: 41 41 39,6 Weiblich (%): 89,7 86,2 88,8 MMT: 16,1 16,1 16,2 keine Angaben %: 42 39 39,6 1:1:1 300 mg 100 mg Plazebo, i.v. an Tag 0 und Woche 12 12 Wochen Intervention, 28 Wochen Follow-up Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 1 bis 3) im Vergleich zur BL HD: –8,2** LD: –7,7 vs. Plazebo: –5,6, jeweils p < 0,0001 HD: 61,4% LD: 57,6% vs. Plazebo: 39,3%, jeweils p = 0,0001 HD: –3,5 LD: –3,3 vs. Plazebo: –1,9, jeweils p < 0,0001 HD: 52% LD: 43,5%, vs. Plazebo: 46,7% Nausea**** HD: 3,4% LD: 1,7%, vs. Plazebo: <1% Verum: 7, vs. Plazebo: 3 HD: 8 (2,3%) LD: bei 3 (<1%), vs. Plazebo: 2 (<1%) seit Mai 2022 Erenumab (Aimovig®) Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial, Tepper et al. 2017 (16) NCT02066415 randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase II 667 (190 : 191 : 286) Verum HD Verum LD Plazebo Alter Jahre: 42 41,4 42,1 Weiblich (%) 84,2 86,9 79 MMT: 17,8 17,9 18,2 ≥ 1 frustran (%): 66 67 70 ≥ 2 frustran (%): 48 49 50 %: 41 41 41 2 : 2 : 3, stratifiziert nach Analgetikaübergebrauch 140 mg (2 × Verum s.c.) 70 mg (1 × Verum, 1 × Plazebo s.c.) Plazebo (2 × Plazebo s.c.) 12 Wochen blind, 12 Wochen Safety-Follow-up Änderung der MMT (Durchschnitt Wochen 9 bis 12) im Vergleich zur BL HD: –6,6 LD: –6,6 vs. Plazebo: –4,18, p < 0,0001 HD: 41% LD: 40% vs. Plazebo: 23%, jeweils p = 0,0001 HD: –4,1 LD: –3,5 vs. Plazebo: –1,6, jeweils p < 0,0001 kein signifikanter Unterschied der Nebenwirkungsprofile (Art und Frequenz) zwischen Verum und Plazebo Schmerzen an der Injektionsstelle HD: 4% LD: 4%, vs. Plazebo: 1% HD: 2 (1%) LD: 6 (3%), vs. Plazebo: 7 (2%) HD: 2 (1%) LD: 0, vs. Plazebo: 2 (<1%) seit Juli 2018 Fremanezumab (Ajovy®) HALO CM Silberstein et al. 2017 (17) NCT02621931 randomisiert, verblindet, plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III 1130 (379 : 376 : 375) Verum HD Verum LD Plazebo Alter Jahre: 40,6 42 41,1 Weiblich (%): 67,1 88 88 MMT: 16 16,2 16,4 Aktuell (%): 22,4 20,5 20,5 keine Angaben 1:1:1 675/225/225 mg 675 mg/Plazebo/Plazebo Plazebo 12 Wochen verblindete Intervention Änderung der monatlichen Kopfschmerztage mindestens mittlerer Intensität (Durchschnitt Monate 1 bis 3) im Vergleich zur BL HD: –4,6 *** LD: –4,3 vs. Plazebo: –2,5, jeweils p < 0,0001 HD: 41% LD: 38% vs. Plazebo: 18%, jeweils p < 0,0001 HD: –4,2 LD: –3,7 vs. Plazebo: –1,9, jeweils p < 0,0001 HD: 71% LD: 70% vs. Plazebo: 64% Schmerzen an der Injektionsstelle HD: 26% LD: 30%, vs. Plazebo: 28% HD: 5 (1%) LD: 3 (<1%), vs. Plazebo: 6 (2%) HD: 7 (2%) LD: 5 (1%), vs. Plazebo: 8 (2%) seit März 2019 Galcanezumab (Emgality®) REGAIN Detke et al. 2018 (18) NCT02614261 randomisiert, verblindet, plazebokontrolliert, 3 Arme, Phase III 1117 (279 : 279 : 559) Verum HD Verum LD Plazebo Alter Jahre: 41 39,7 41,6 Weiblich (%): 81,7 85,3 86,6 MMT: 19,2 19,4 19,6 *Ja (%): 79 76 78 ≥ 2 frustran (%): 35 24 29 %: 64 64 63 1:1:2 240 mg/Monat 240 mg loading dose, dann 120 mg/Monat Plazebo 3 Monate verblindet, 7 Monate optional open-label 4 Monate Follow-up Änderung der MMT (Durchschnitt Monate 1 bis 3) im Vergleich zur BL HD: –4,6) LD: –4,8 vs. Plazebo: –2,7, jeweils p < 0,001 HD: 27,5% LD: 27,6% vs. Plazebo: 15,4%, jeweils p < 0,001 HD: –4,3 LD: –4,7 vs. Plazebo: –2,2, jeweils p < 0,001 HD: 57% LD: 58% vs. Plazebo: 50% Schmerzen an der Injektionsstelle HD: 7% LD: 6%, vs. Plazebo: 4% HD: 5 LD: 1, vs. Plazebo: 4 Verumgruppen: 5 Plazebo: 6 seit Dezember 2019 37 Abkürzungen: AK: Antikörper, MMT: monatliche Migränetage, Verum (aktive Substanz), BL: Baseline (Ausgangswerte vor Intervention), HD: high dose, SHD: single high dose, MD: medium dose, LD: low dose, RCT: randomized controlled trial (randomisierte, kontrollierte Studie) (randomized controlled trial), NW: (unerwünschte) Nebenwirkung, SAE: serious adverse event (schwerwiegende Nebenwirkung). Bemerkungen: *** In der HALO-CM-Studie war der primäre Endpunkt nicht die Reduktion der MMT, sondern die Reduktion der «monatlichen Kopfschmerztage mindestens mittlerer Intensität». Die Resultate sind als Mittelwerte angegeben. **** Die häufigste berichtete Nebenwirkung waren Nasopharyngitis (HD: 33 [9,4%], LD: 19 [5,3%], Plazebo 22 [6%]) und Infekte der oberen Atemwege, die aber nicht als medikamentenassoziiert interpretiert wurden. In der Tabelle ist die häufigste Nebenwirkung aufgeführt, die als mediakamentenassoziiert interpretiert wurde (Nausea). FORTBILDUNG Patienten das Studienmedikament wegen unerwünschter Nebenwirkungen absetzten als mit 38,9% in der Topiramatgruppe. Die Mehrheit setzte das jeweilige Medikament bereits innerhalb der ersten 6 Wochen ab. Darüber hinaus zeigten 55,4% Patienten unter Erenumab eine ≥ 50%ige Reduktion der MMT, im Vergleich zu 31,2% unter Topiramat. Diese Resultate stimmen mit einer kürzlich publizierten Metaanalyse überein, welche die Anti-CGRP-Antikörper mit Topiramat indirekt anhand von 13 Studien verglichen hat und eine deutlich niedrigere «number needed to harm» unter Topiramat (n = 9) als unter den Anti-CGRP-Antikörpern (n = 130) zeigte (21). Auch die «Wahrscheinlichkeit, zu helfen oder zu schaden» («likelihood to help or harm, LLH»), fiel zu Gunsten der CGRP-Antikörper aus: CGRP-Antikörper vs. Topiramat (24:1 vs. 2:1). Praktisches Applikationsart/Dosierung Fremanezumab (Ajovy®) und Galcanezumab (Emgality®) richten sich gegen das CGRP-Molekül und werden subkutan (s.c.) verabreicht. Galcanezumab wird, nach initialer Aufsättigung mit 240 mg s.c. (2 Injektionen), in einer Dosierung von monatlich 120 mg s.c. verabreicht (22). Fremanezumab s.c. wird entweder monatlich in einer Dosierung von 225 mg verabreicht oder aber alle 3 Monate in einer Dosierung von 675 mg (23) (3 Spritzen à 225 mg). Erenumab (Aimovig®) richtet sich gegen den CGRP-Rezeptor und wird ebenfalls monatlich s.c. in einer Dosis von 70 mg oder 140 mg verabreicht (24). Initial galt die Limitation, mit einer tiefen Dosierung von 70 mg zu beginnen und erst nach 3 Monaten im Fall einer unzureichenden Wirkung eine Eskalation auf 140 mg zu evaluieren. Mittlerweile kann die Dosierung gemäss Einschätzung der behandelnden Neurologen zu jedem Zeitpunkt frei gewählt werden. Als einziger intravenös (i.v.) applizierbarer Antikörper ist Eptinezumab (Vyepti®) in der Schweiz seit Mai 2022 zugelassen. Eptinezumab richtet sich gegen das CGRPMolekül und wird alle 3 Monate i.v. in einer Dosierung von 100 mg oder 300 mg verabreicht (25). Als derzeitige Empfehlung gilt, mit einer Dosierung von 100 mg zu beginnen und nur im Einzelfall eine Dosissteigerung auf 300 mg zu erwägen, wobei die Zulassungsstudien keinen regelhaften zusätzlichen Nutzen durch eine Dosissteigerung vermuten lassen. Die i.v. Verabreichung von Eptinezumab führt zu einem schnelleren Wirkungseintritt (maximale Plasmakonzentration innert ca. 3 Stunden erreicht) (26). Daraus könnte sich bei der Therapie des Status migraenosus ein potenzieller Nutzen ableiten lassen, der derzeit in der SMITE-Studie (status migrainosus inpatient treatment with eptinezumab) untersucht wird (27). Limitationen durch die Krankenkassen in der Schweiz Derzeit gelten in der Schweiz folgende Regelungen, damit eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse gewährleistet ist: Therapiebeginn: Bei episodischer Migräne mit ≥ 8-monatlichen Migränetagen (MMT) oder bei chronischer Migräne (≥ 15 MMT) darf mit einem Anti-CGRP-Antikörper begonnen werden, wenn mindestens 2 «klassische Migräneprophylaktika» (Betablocker, Kalzium- antagonisten, Antiepileptika oder Amitriptylin) wegen ungenügender Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeit versagt haben oder wenn die zu Verfügung stehenden Klassen kontraindiziert sind (z. B. Kontraindikation für Flunarizin und Topiramat bei schwerer Depression sowie für Betablocker/Amitriptylin aus kardiologischen Gründen). Darüber hinaus muss die Migränediagnose seit ≥ 1 Jahr bestehen und die Attacken ≥ 4 Stunden dauern sowie mindestens 1 der folgenden Charakteristika aufweisen: i) Aura, ii) starke Schmerzintensität mit starker Übelkeit oder iii) starke Schmerzintensität mit starker Phono-/Photophobie. Ausserdem verlangen die Krankenkassen eine lückenlose Dokumentation der MMT in einem Migräne-/Kopfschmerztagebuch über mindestens 3 Monate vor Therapiebeginn sowie ein Fortführen dieser Dokumentation, um den Erfolg der Therapie zu überprüfen. Therapiefortsetzung: Nur eine erfolgreiche Therapie darf fortgeführt werden. Eine Therapie gilt formal dann als erfolgreich, wenn eine Reduktion der MMT um mindestens 50% erreicht werden konnte. Das muss zurzeit 6 Monate nach Beginn der Therapie mit Anti-CGRPAntikörpern von den behandelnden Neurologen evaluiert werden, damit die Kosten für weitere 6 Monate übernommen werden. Obwohl der Therapieerfolg bis dato lediglich anhand der Reduktion der MMT (≥ 50%) definiert wird, könnte auch eine verbesserte Lebensqualität als Argument für eine Therapiefortführung herangezogen werden. Iannone et al. berichten, dass die zusätzliche Erfassung der migräneassoziierten Beeinträchtigung im Alltag mittels MIDAS-Fragebogen den Erfolg einer Therapie besser objektivieren könne als die alleinige Erhebung der MMT (28). Eine < 50%ige Reduktion der Kopfschmerzfrequenz und eine Abnahme der Kopfschmerzintensität oder der einschränkenden Begleitphänomene (z. B. Nausea, Photophobie) bei gleichbleibender Frequenz kann subjektiv bereits zu einer erheblichen Linderung des Leidendrucks und zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen. Letzteres kann sich wiederum in einer Reduktion von Fehltagen an der Arbeit oder in der Schule widerspiegeln, was aus sozioökonomischer Perspektive wichtig ist. Therapiepause: Gemäss derzeitigen Limitationen verlangt die Krankenkasse alle 12 Monate eine Therapiepause. Das wird durch die Beobachtung begründet, dass in den Zulassungsstudien 10 bis 20% der Migräniker selbst nach Absetzen der Anti-CGRP-Antikörper (im kurzfristigen Beobachtungszeitraum der Studien-Follow-ups) anhaltend von der Therapie profitierten (29). Während in der initialen Zeit nach der Zulassung eine Therapiepause von mindestens 3 Monaten vorgeschrieben war, wurde die Regelung in der Schweiz inzwischen angepasst. Dank Real-World-Daten, die einen sukzessiven Wiederanstieg der MMT nach Pause der AntiCGRP-Antikörper bei einem Grossteil der Migräniker zeigten (30–32), kann nun die Prophylaxe seit 2021 nach einem Wiederanstieg der MMT ≥ 8 Tage sofort wieder aufgenommen werden. Real-World-Daten Wirksamkeit bestätigt Bereits in den Open-Label-Extensions der randomisierten, kontrollierten Studien konnten die Wirksamkeit und die Sicherheit der Anti-CGRP-Antikörper über einen 38 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 4/2022 FORTBILDUNG Zeitraum bis 5 Jahre bestätigt werden (33, 34). Ausserdem stiegen mit zunehmender Therapiedauer die Ansprechraten weiter an. (34). In Analysen von Real-World-Daten zeigte sich bei ähnlichem Nebenwirkungsprofil gar eine noch bessere Erfolgsrate des Therapieansprechens, dies auch bei Patienten mit zuvor erfolglosen Therapieversuchen mit klassischen Migräneprophylaktika (2). In einer Studie konnte bei Botox-Versagern mit chronischer Migräne mit Anti-CGRP-Antikörpern eine Reduktion der Kopfschmerzen erreicht werden (35). Ein weiteres Beispiel einer Real-World-Kohortenstudie, die die Wirksamkeit der Anti-CGRP-Antikörper bei episodischer und chronischer Migräne bestätigt, ist die multizentrische italienische EARLY-Studie. Über 200 mit Erenumab therapierte Patienten wurden während mindestens 12 Monaten verfolgt. Es zeigte sich eine durchschnittliche MMT-Reduktion von zirka 4 Tagen bei episodischer und von zirka 13 Tagen bei chronischer Migräne (36). Ähnliche Resultate zeigte auch die GARLIT-Studie, die 163 Patienten unter Galcanezumab analysierte und eine MMTReduktion von 8 Tagen bei hochfrequenter episodischer und von 13 Tagen bei chronischer Migräne erreichte (37). Eine kürzere Studie mit Fremanezumab (FRIEND) berichtete ebenfalls von einer Abnahme der MMT nach 3 Monaten entsprechend einer Reduktion von zirka 5 Tagen und einer Konversion von chronischer zu episodischer Migräne in 75% der Fälle (38). Prädiktoren für das Ansprechen Bis dato gibt es keine validierten Prädiktoren für ein Therapieansprechen auf Anti-CGRP-Antikörper (29). Anhand retrospektiver Analysen wurden jedoch mögliche prädiktive Faktoren identifiziert: Während Allodynie positiv mit einem Therapieansprechen assoziiert zu sein schien, zeigten sich psychiatrische Komorbiditäten sowie die Anzahl der zuvor frustranen medikamentösen Migräneprophylaxen negativ mit einem Therapieerfolg assoziiert (36). In der EARLY-Studie war ein Ansprechen auf Erenumab mit höherer initialer Kopfschmerzfrequenz, dopaminergen Symptomen (Gähnen, Somnolenz, Nausea oder Emesis) sowie einseitiger Schmerzlokalisation assoziiert (39). Auch hier zeigten sich (insbesondere schlecht behandelte) psychiatrische Komorbiditäten sowie die Anzahl der zuvor fehlgeschlagenen medikamentösen Migräneprophylaxen negativ mit dem Therapieansprechen assoziiert (39). Weitere potenzielle Prädiktoren umfassen einen tieferen Body-Mass-Index (BMI) (37), jüngeres Alter (38) sowie das Ansprechen auf Triptane (7, 40). CGRP-Antikörper-Wechsel Gemäss einer retrospektiven Analyse von Kopfschmerztagebüchern von Migränikern, die zwischen 2 CGRPAntikörpern gewechselt haben (n = 25), kann ein Anti-CGRP-Antikörper-Wechsel bei Therapieversagern durchaus sinnvoll sein (41). Rund 32% der Erenumabversager, die nicht an täglichen Kopfschmerzen litten, wiesen nach Wechsel auf einen anderen Anti-CGRPAntikörper (Galcanezumab oder Fremanezumab) eine klinisch relevante MMT-Reduktion (> 30%) auf (41). Therapieversager mit täglichen Kopfschmerzen konnten in dieser Analyse (n = 9) nicht von einem Anti-CGRP-Antikörper-Wechsel profitieren. Ob sich ein Antikörper-

wechsel in einer grösseren Population als sinnvoll erweist, bleibt offen. Derzeit gibt es in der Schweiz keine Zulassung für einen Antikörperwechsel aufgrund mangelnder Wirksamkeit, sondern nur bei schlechter Verträglichkeit (z. B. Obstipation).
Daten zur Therapiepause Real-World-Daten haben gezeigt, dass die MMT bei den meisten Migränikern im Rahmen der Therapiepause wieder ansteigen (7, 30–32, 42). Während in einer Analyse von Gantenbein et al. im 3. Monat nach Absetzen der Therapie die MMT (noch) nicht wieder bis zu den Ausgangswerten (= vor Therapiebeginn) angestiegen waren (30), zeigte eine Analyse von Raffaelli et al. 3 Monate nach Therapieabbruch einen vollständigen Wiederanstieg der Kopfschmerztage auf die Ausgangssituation vor Therapiebeginn (31). Nebst einem Anstieg der MMT war eine Verschlechterung der psychometrischen Variablen in Bezug auf die Lebensqualität zu beobachten (43). In beiden Analysen begannen die meisten Patienten nach der obligaten Therapiepause wieder mit der Prophylaxe, was sich auch mit unserer Erfahrung aus der Praxis deckt. Gemäss unserer Erfahrung erreichen nach Wiederbeginn glücklicherweise die meisten Migräniker ein erneut gutes Therapieansprechen. Eine Studie zeigte jedoch, dass rund ein Viertel der Patienten, die zuvor gut auf Anti-CGRP-Antikörper angesprochen hatten, nach der Pause nur noch ungenügend auf die erneute Therapie ansprachen (Reduktion der MMT < 30%) (44). Interessanterweise waren diese «non-re-responder» eine Subgruppe, die vor der Pause am meisten von der Therapie profitiert hatte (44). Die genauen pathophysiologischen Mechanismen, die hinter dieser Beobachtung stecken, sind noch unklar. Um den Verlauf des Therapieansprechens nach einer Pause besser zu verstehen, sind weitere Studien notwendig. Es ist derzeit ein wichtiges Anliegen, mögliche Prädiktoren zu finden, um Patienten zu erkennen, bei denen eine Therapiepause potenziell langfristig eine schwerwiegende Beeinträchtigung der Lebensqualität zur Folge hätte. Die Real-World-Daten zur Verschlechterung des Zustands der Patienten nach Therapieunterbruch haben in einigen Ländern dazu geführt, dass die Therapiepause optional wurde. In der Schweiz sind Therapiepausen derzeit weiterhin obligatorisch, jeweils immer nach 12 Monaten Behandlung (siehe oben, unter «Limitationen durch die Krankenkassen in der Schweiz»). Letztlich scheint bei einem kleinen Teil der Patienten der therapeutische Effekt den pharmakologischen Effekt der Anti-CGRP-Antikörper zu überdauern (30). Eine Erklärung dafür könnten möglicherweise eine natürliche Verbesserung innerhalb des meist episodischen Verlaufs der Migräne, geänderte Lebensumstände während der Behandlungsperiode (Jobwechsel, Stressreduktion usw.) oder eine erfolgreiche Reduktion eines Medikamentenüberkonsums sein (30). Verträglichkeit und Sicherheit In den Zulassungsstudien zählten zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtungen) und Infekte der oberen Atemwege. Die Nebenwirkungsprofile zeigten sich in den verschiedenen 4/2022 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 39 FORTBILDUNG Interventions- und Plazebogruppen weitgehend vergleichbar (9, 10, 13–17). Lediglich in der REGAIN- (18) sowie in der HALO-EM-Studie (12) zeigten sich nur bei der hohen Verumdosis jeweils signifikant mehr Reaktionen an der Injektionsstelle im Vergleich zum Plazebo. In der STRIVE-Studie dagegen traten die Schmerzen an der Injektionsstelle am häufigsten in der tief dosierten Gruppe auf (70 mg: 3,2%; 140 mg: 0,3%; Plazebo: 0,3%) (11). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren meist mild und nur sehr selten ein relevantes Problem für die Patienten (45), was sich mit unserer klinischen Erfahrung deckt. CGRP fördert im Gastrointestinaltrakt die Peristaltik und die Sekretion (46). In Real-World-Daten erweist sich die pathophysiologisch plausible Obstipation als relativ häufige Nebenwirkung, was aus den Zulassungsstudien nicht hervorgegangen ist (7, 46, 47). Lediglich in den Zulassungsstudien zu Erenumab wird Obstipation überhaupt als Nebenwirkung erwähnt: In der STRIVE-Studie kam es in der hoch dosierten Verumgruppe (3,4%) häufiger zu Obstipation als in der tief dosierten (1,6%) oder der Plazebogruppe (1,3%). Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren, aufgrund der vasodilatatorischen Wirkung von CGRP, insbesondere in Anbetracht des leicht erhöhten Risikos für zerebrovaskuläre Ereignisse bei Migräne (vor allem mit Aura), Bedenken bezüglich der zerebrokardiovaskulären Sicherheit der CGRP-Antagonisten geäussert (26). Studien am Mausmodell zeigten im Rahmen einer Small-Molecule-CGRP-antagonistischen Therapie (Olcegepant oder Rimegepant) im Vergleich zu Plazebo einen schlechteren Verlauf im Fall eines zerebrovaskulären Ereignisses: Nach kurzer Okklusion der Arteria cerebri media (ACM) (Modell einer transitorischen ischämischen Attacke) entwickelten Mäuse nach Gabe von Olcegepant häufiger eine zerebrale Ischämie (14/19, 74%) als Mäuse, denen kein Olcegepant verabreicht worden war (6/18, 33%). Nach 60-minütiger Okklusion der ACM war das Infarktvolumen bei den Olcegepant-Mäusen > 2-fach grösser, korrelierend mit signifikant schwereren neurologischen Defiziten. Unter Rimegepant verstarben 75% (6/8) der Mäuse während der 60-minütigen ACM-Okklusion vs. 0/8 bei den Vergleichsmäusen. Die 2 überlebenden, mit Rimegepant behandelten Mäuse wiesen ein signifikant höheres Infarktvolumen sowie schwerwiegendere neurologische Defizite auf (48). Diese Daten sind nur experimentell und beziehen sich auf Small Molecules bei Mäusen. In Bezug auf die viel grösseren Moleküle der Anti-CGRP-Antikörper und vor allem aber
Merkpunkte:
● 4 Anti-CGRP-Antikörper sind in der Schweiz bei episodischer und chronischen Migräne zugelassen: Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab (jeweils s.c.) und Eptinezumab (i.v.).
● Diese sind in ihrer guten Wirksamkeit und günstigem Nebenwirkungsprofil weitgehend vergleichbar.
● Real-World-Daten zeigen eine noch bessere Wirkung als die Zulassungsstudien, selbst wenn frühere medikamentöse Prophylaxen versagt hatten.
● Die pathophysiologisch plausible Obstipation ist eine relativ häufige Nebenwirkung, die aus den Zulassungsstudien nicht hervorgegangen war.

auch beim Menschen liegen diesbezüglich keine kontrollierten Daten vor. In den Zulassungsstudien wurden keine Veränderungen des Blutdrucks, des EKG oder der Herzfrequenz berichtet, wobei kardiovaskuläre Risikopatienten von der Rekrutierung ausgeschlossen waren und die Studienpopulation relativ jung war. Real-World-Daten-Analysen mit einer tendenziell etwas älteren Population zeigen bisher keine Assoziation zwischen Anti-CGRP-Antikörpern und dem Auftreten oder Outcome von vaskulären Ereignissen (34). In Analysen von Post-Marketing-Daten wurde von Hypertonie unter Erenumab wohl berichtet, teilweise bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie (49), aber auch neu diagnostiziert (z. B. 42 Berichte im FDA-Adverse-Reporting-System über 2 Jahre) (50). In laufenden (51) und künftigen Analysen muss evaluiert werden, ob längerfristig ein relevantes vaskuläres Risiko durch die Anti-CGRP-Antikörper entstehen würde, vor allem bei älteren bzw. Risikopatienten.

Fazit

Auf der Basis von Erkenntnissen zum Migränepatho-

mechanismus wurden 4 Anti-CGRP-Antikörper entwi-

ckelt, die alle in der Schweiz zugelassen sind (Eptinezu-

mab, Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab).

Gemäss mehreren auf den Zulassungsstudien basieren-

den Metaanalysen und bestätigt durch Real-World-

Daten, sind die 4 Antikörper eine untereinander weit-

gehend vergleichbare, effektive und meist gut ver-

trägliche Migräneprophylaxe (52–54). Obwohl das Aus-

mass des Therapieerfolgs sich negativ mit einem frühe-

ren Therapieversagen klassischer Migräneprophylaxen

assoziiert zeigt, kann selbst bei diesen Patienten durch

Anti-CGRP-Antikörper eine bedeutende Reduktion der

MMT erreicht werden (2–6).

Während die klassischen Migräneprophylaxen vor allem

wegen ihres Nebenwirkungsprofils oft nach 6 bis

12 Monaten abgesetzt werden, gründet die obligate

Therapiepause bei den Anti-CGRP-Antikörpern nach

12 Monaten in der derzeitigen Richtlinie vermutlich auf

ökonomischen Überlegungen (30). Bei den meisten Pa-

tienten kommt es im Rahmen der Therapiepause der

Anti-CGRP-Antikörper zu einer Verschlechterung der

Migräne, und die Therapie wird häufig wieder aufge-

nommen (30, 31, 43).

Langzeit-Real-World-Daten sind notwendig, um mögli-

che prädiktive Faktoren des Therapieansprechens zu

validieren und um die gute Sicherheit der Anti-CGRP-

Antikörper zu bestätigen.

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Athina Papadopoulou
Oberärztin Klinik für Neurologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel
E-Mail: athina.papadopoulou@usb.ch
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PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE

4/2022

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PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE