FORTBILDUNG
Schlaganfall und Vorhofflimmern: Neueste Erkenntnisse und offene Fragen
Etwa ein Viertel aller ischämischen Schlaganfälle ist durch Vorhofflimmern (VHF), die häufigste kardiale Arrhythmie, bedingt. Obwohl in den letzten Jahren – insbesondere nach der Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) – signifikante Fortschritte in der Behandlung von Schlaganfallpatienten mit VHF erreicht wurden, bestehen vielfältige Herausforderungen und für den klinischen Alltag hoch relevante Fragen, die intensiv erforscht werden. Einige davon sind: Wann kann mit den DOAK nach einem Schlaganfall, der kürzlich stattgefunden hat, begonnen werden? Bleibt das günstige Sicherheitsprofil der DOAK bei speziellen Hochrisikopatientenpopulationen erhalten? Wie sind VHF-Patienten, die trotz Antikoagulation einen Schlaganfall erleiden, sekundärpräventiv zu behandeln? Sind die DOAK auch beim embolisch anmutenden Schlaganfall ohne VHF geeignet? Neben den DOAK eröffnen neue, innovative, präventive Ansätze, sowohl medikamentös als auch interventionell, neue Horizonte in der Behandlung von Schlaganfallpatienten mit VHF.

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Alexandros A. Polymeris Mira Katan Urs Fischer

von Alexandros A. Polymeris1, Mira Katan1 und Urs Fischer1
D as Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Arrhythmie in der erwachsenen Bevölkerung und wird mit zunehmendem Alter immer häufiger (1, 2), sodass bei Personen im Alter von 85 Jahren oder älter die Prävalenz von VHF auf etwa 20% geschätzt wird (3). VHF ist einer der wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall, verbunden mit einem 5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko (4, 5). Der kardioembolische, VHF-assoziierte Schlaganfall ist eine der führenden Ursachen für Tod und Behinderung (6), und dessen sozioökonomische Last nimmt mit der fortschreitenden Alterung der Bevölkerung deutlich zu (3, 6, 7). Der Eckpfeiler der Schlaganfallprävention bei Patientinnen und Patienten mit VHF ist die orale Antikoagulation. Sie ist der Thrombozytenaggregationshemmung überlegen und basierte jahrzehntelang ausschliesslich auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (8, 9). Die VKA hemmen die Synthese der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Sie sind durch einen langsamen Wirkeintritt, ein enges therapeutisches Fenster und zahlreiche Wechselwirkungen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln gekennzeichnet, die ein regelmässiges Gerinnungsmonitoring und Dosisanpassungen zur Aufrechterhaltung einer optimalen Antikoagulationsintensität erfordern (10). Um diese Limitationen zu überwinden, wurden neue Antikoagulanzien entwickelt, die spezifische Faktoren der Gerinnungskaskade direkt hemmen. Diese direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), wie der direkte Thrombininhibitor Dabigatran sowie die FaktorXa-Inhibitoren Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban,
1 Neurologie und Stroke Center, Universitätsspital Basel und Universität Basel

sind mittlerweile seit zirka 10 Jahren zugelassen und haben die Schlaganfallprävention bei Patienten mit VHF revolutioniert: Die DOAK wurden in 4 grossen randomisierten, kontrollierten Studien gegenüber den VKA untersucht (11–14), woraus sich eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Prävention des ischämischen Schlaganfalls und eine überlegene Sicherheit in Bezug auf intrakranielle Blutungen ergab sowie eine geringere Mortalität unter DOAK (15). Entsprechend werden in den aktuellen Richtlinien zur Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten die DOAK gegenüber VKA vorgezogen (16, 17). Der Einsatz der Antikoagulationstherapie bei VHF-Patienten nimmt in den letzten Jahren stetig zu, was vor allem auf die zunehmende Verwendung von DOAK zurückzuführen ist (18, 19). Trotz dieser Entwicklungen bleiben im Feld der Sekundärprävention des VHF-assoziierten Schlaganfalls zahlreiche unbeantwortete Fragen und Herausforderungen, die intensiv erforscht werden. In diesem Artikel wird auf diese, sowie auf die in diesem Kontext neu gewonnenen Forschungserkenntnisse näher eingegangen.
Wann mit DOAK nach kürzlich aufgetretenem Schlaganfall beginnen? In den ersten 2 Wochen nach einem VHF-assoziierten Schlaganfall liegt das Risiko für ein frühes Schlaganfallrezidiv ohne Antikoagulation zwischen 0,5% und 1,3% pro Tag (20). Während eine frühe Antikoagulation das Rezidivrisiko verringert, wird das Risiko für Blutungskomplikationen – insbesondere das Risiko für hämorrhagische Transformation des Infarkts bzw. für eine intrakranielle Blutung – erhöht, was den Nutzen des frühen Antikoagulationsbeginns negieren könnte (21). Obwohl die DOAK in diesem Kontext ideal erscheinen, da sie mit signifikant weniger intrakraniellen Blutungskomplikationen als die VKA assoziiert sind (15), wurden VHF-Patienten mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall in den

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Abbildung 1: Schlaganfallklassifikation in der ELAN-Studie (modifiziert von Fischer et al., ESJ 2022 [33] mit Erlaubnis vom Verlag SAGE, European Stroke Organisation 2022)
grossen randomisierten DOAK-Studien ausgeschlossen (22). So beschränken sich die randomisierten Daten auf nur wenige kleinere Studien, die zwar ermutigende Resultate zugunsten der frühen Antikoagulation mit DOAK liefern, jedoch keine Aussage zum optimalen Zeitpunkt für den DOAK-Start erlauben (23, 24). Basierend auf Expertenmeinungen und Beobachtungsdaten (25–27) wird in den aktuellsten Richtlinien der American Heart/Stroke Association und der European Society of Cardiology zur Sekundärprävention des Schlaganfalls bei VHF-Patienten eine schwache Empfehlung abgegeben, die orale Antikoagulation innerhalb von 14 Tagen nach Schlaganfall einzuleiten (16, 18). Die European Heart Rhythm Association empfiehlt den DOAK-Start gemäss der «1-3-6-12-Tage-Regel», je nach Schweregrad des Schlaganfalls nach 1 Tag (transitorische ischämische Attacke), nach 3 Tagen (milder Schlaganfall), nach 6 Tagen (mittelschwerer Schlaganfall) oder nach 12 Tagen (schwerer Schlaganfall), dies auch in Abhängigkeit vom Vorhandensein einer hämorrhagischen Transformation des Infarkts in der zerebralen Bildgebung (29). Eine ähnliche Empfehlung wird in der Leitli-

nie der European Stroke Organisation ausgesprochen, die jedoch den Fokus auf die mittels Bildgebung dargestellte Infarktgrösse zusätzlich zum klinischen Schlaganfallschweregrad legt (17). Das beruht auf der Beobachtung, dass grössere Infarkte anfälliger für eine hämorrhagische Transformation sind als kleinere (25). Neuere Beobachtungsdaten zeigen jedoch, dass ein noch früherer DOAK-Start innerhalb von 5 Tagen sicher erscheint (30). Das führte zu einer aktualisierten «1-2-3-4-Tage-Regel» für den DOAK-Start (31). Beobachtungsdaten sind allerdings in der Aussagekraft durch eine deutliche Selektionsverzerrung limitiert, und die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für den DOAKStart nach kürzlich aufgetretenem VHF-assoziierten Schlaganfall kann nur auf der Basis von randomisierten, kontrollierten Studien beantwortet werden (22). In der vor Kurzem veröffentlichten TIMING-Studie wurde der frühe (innerhalb von 4 Tagen nach Schlaganfall) mit dem späten (5–10 Tage nach Schlaganfall) DOAK-Start verglichen. Obwohl die TIMING-Studie aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig nach Einschluss von lediglich 888 Patienten (geplante Stichprobengrösse: 3000 Patienten) beendet wurde, zeigte sie, dass der frühe dem späteren DOAK-Beginn hinsichtlich des primären Endpunkts (ischämischer Schlaganfall, symptomatische intrazerebrale Blutung oder Tod innert 90 Tagen) nicht unterlegen war. In dieser Studie, in die hauptsächlich Patienten mit milden Schlaganfällen eingeschlossen wurden (mediane National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] Score von 4 Punkten) und in der keinerlei symptomatische intrazerebrale Blutungen beobachtet wurden, konnte jedoch die Überlegenheit des frühen Beginns nicht nachgewiesen werden (32). ELAN (33), OPTIMAS (34) und START (35) sind weitere, noch laufende, randomisierte, kontrollierte Studien zu diesem Thema, jede mit ihrem eigenen Design, welche die Evidenzlage, sowohl allein als auch auf der Ebene von Metaanalysen, stärken werden. Ein wichtiger Unterscheidungspunkt bei der ELAN-Studie ist deren Neuroimaging-basiertes Design, das je nach Infarktgrösse unterschiedliche Zeitpunkte für den DOAK-Start vorsieht (Abbildung 1). In der ELAN-Studie wurde die Rekrutierung der Zielstichprobe von 2032 Patienten im September 2022 abgeschlossen, die Ergebnisse werden im Jahr 2023 erwartet.
DOAK bei speziellen Patientenpopulationen Obwohl die Vorteile der DOAK gegenüber VKA bei VHF-Patienten in den grossen randomisierten Studien überzeugend nachgewiesen wurden (15), bleibt unklar, ob das günstige Profil der DOAK bei speziellen, in den Studien unterrepräsentierten Hochrisikopatientenpopulationen erhalten bleibt (36–38). Insbesondere waren Patienten mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall innert 1 bis 4 Wochen von den randomisierten Studien explizit ausgeschlossen worden (39), obwohl solche Patienten ein hohes Risiko für beides, Schlaganfallrezidive und intrakranielle Blutungskomplikationen, haben und das Hauptpatientengut ausmachen, das in der alltäglichen neurologischen Praxis gesehen wird. Diese Evidenzlücke konnte durch Beobachtungsdaten verbessert werden: Eine grosse gepoolte Analyse von individuellen Patientendaten aus

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mehreren Kohortenstudien zeigte, dass die DOAK bei VHF-Patienten mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall mit einem besseren klinischen Outcome assoziiert waren als die VKA, was vor allem durch ein geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen bedingt war und mit der randomisierten Evidenz konsistent ist (40). Auch bei Patienten mit einem behindernden Schlaganfall innerhalb der letzten 3 bis 6 Monate, die auf Hilfe bei der Bewältigung von Alltagsaktivitäten angewiesen sind und von den randomisierten Studien ausdrücklich ausgeschlossen wurden (39), zeigten Beobachtungsdaten, dass das vorteilhafte Profil der DOAK gegenüber VKA erhalten bleibt (41). Ebenso konnte bei hochbetagten VHF-Patienten > 85 Jahre mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall (Anteil in randomisierten Studien bei 5% der Population [42–44]), in einer neuen grossen Beobachtungsstudie gezeigt werden, dass das günstige Profil der DOAK gegenüber VKA aufrechterhalten wurde, dies ohne Hinweise für Sicherheitsbedenken (45). Das ist wichtig, da bei alten Patienten viele Ärzte gegenüber DOAK skeptisch waren (38, 46). Grund dafür sind die im Alter häufig vorhandene Nierenfunktionsstörung, Polypharmazie und niedriges Körpergewicht, Faktoren, die mit der DOAK-Pharmakokinetik interferieren könnten. Dazu kommt die Sorge über die negative Interaktion auf die Compliance und das Sturzrisiko aufgrund der häufig bestehenden, schlaganfallbedingten motorischen und kognitiven Defizite. Zu solchen vulnerablen VHF-Patientenpopulationen ergaben sich in den letzten Jahren weitere wichtige Erkenntnisse aus randomisierten, kontrollierten Studien, die zwar keine Patienten mit kürzlich aufgetretenem Schlaganfall untersuchten, jedoch im Gesamtkontext sehr informativ sind. Die AVERROES-Studie zeigte bei VHF-Patienten, bei denen eine VKA-Therapie ungeeignet war, dass die Antikoagulation mit dem DOAK Apixaban im Vergleich zu Acetylsalicylsäure (ASS) das Schlaganfallrisiko bei vergleichbarem Blutungsrisiko drastisch reduzierte (47). Am meisten schienen gemäss einer AVERROES-Subanalyse ältere VHF-Patienten zu profitieren, die ein besonders hohes Schlaganfallrisiko aufwiesen und im Vergleich zu den jüngeren Patienten einen wesentlich grösseren Nutzen der Antikoagulation zeigten, ohne dass dabei das Blutungsrisiko zunahm (48). Ähnliche Daten zu sturzgefährdeten Patienten lieferte eine Subanalyse der randomisierten, kontrollierten ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie: Hier war der Nutzen des DOAK Edoxaban, verglichen mit VKA, bei Patienten mit hohem Sturzrisiko noch grösser: Patienten unter Edoxaban wiesen eine noch deutlichere Reduktion des Risikos für Blutungskomplikationen und Mortalität auf als Patienten unter VKA (49). Schliesslich zeigte die japanische randomisierte, plazebokontrollierte ELDERCARE-AFStudie bei VHF-Patienten im Alter von über 80 Jahren, die für eine Antikoagulation in Standarddosen für ungeeignet betrachtet wurden, dass Edoxaban in niedriger Dosis in der Schlaganfallprävention weiterhin wirksam war, dies bei einem nur leicht, statistisch nicht signifikant erhöhten Blutungsrisiko. Zusammengefasst deuten diese Daten darauf hin, dass die orale Antikoagulation mit DOAK selbst bei den vulnerabelsten VHF-Patienten von Vorteil zu scheint sein. Dabei ist jedoch zu beachten, dass diese Evidenz nur für Patienten mit nicht valvulärem VHF gilt. Bei Hochrisiko-

patienten mit mechanischen Herzklappen oder rheumatischer Herzkrankheit führt die orale Antikoagulation mit DOAK aber zu schlechteren Outcomes, verglichen mit VKA, wie die ältere RE-ALIGN- und die kürzlich publizierte INVICTUS-Studie zeigten (50, 51). Eine weitere Hochrisikopatientenpopulation von besonderem Interesse sind VHF-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse, die aus den grossen randomisierten DOAK-Studien ausgeschlossen wurden. 2 kleine, vor Kurzem veröffentlichte randomisierte Studien verglichen Apixaban mit VKA bei dieser Patientenpopulation: die AXADIA-AFNET-8- und die RENAL-AF-Studie (52, 53). Eine definitive Schlussfolgerung zur optimalen Antikoagulationsstrategie kann mangels statistischer Aussagekraft aus diesen Studien nicht gezogen werden. In beiden Studien wurden jedoch besonders hohe Blutungsraten beobachtet, was den Nutzen einer Antikoagulationstherapie von vornherein grundsätzlich infrage stellt. Die noch laufende 3-armige SAFE-DStudie (NCT03987711), die Apixaban mit VKA und keiner Antikoagulation vergleicht, wird hoffentlich diese Frage beantworten.
Schlaganfall trotz Antikoagulation – was tun? Obwohl die oralen Antikoagulanzien das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei VHF-Patienten deutlich reduzieren (8, 9, 15), besteht trotz Antikoagulation ein erhebliches residuelles Schlaganfallrisiko von 0,7% bis 2,3% jährlich (54–57). Neben dem zunehmenden Einsatz der oralen Antikoagulanzien seit der Einführung der DOAK (18, 19) nimmt die Anzahl der VHFPatienten, die trotz Antikoagulation einen Schlaganfall erleiden, ebenfalls zu (58, 59). In einer kürzlich durchgeführten Analyse aus dem Schweizerischen Schlaganfallregister standen bis zu 38% aller VHF-Patienten mit ischämischem Schlaganfall zum Zeitpunkt des Schlaganfalls bereits unter einer Antikoagulationstherapie (59). Das stellt im klinischen Alltag eine zunehmende Herausforderung dar, da bei VHF-Patienten mit Schlaganfall trotz Antikoagulation ein deutlich höheres Risiko für Rezidivschlaganfälle besteht als bei Patienten mit Schlaganfall ohne vorbestehende Antikoagulation (60–62), dies mit Rezidivraten von bis zu 8,9% pro Jahr (60). Effektive, sekundär präventive Strategien werden in dieser Patientenpopulation somit dringend benötigt. In einer kürzlich durchgeführten, grossen, gepoolten Analyse schien lediglich die nachfolgende Sekundärprävention mit DOAK mit besserem Outcome als eine Therapie mit VKA assoziiert zu sein (63). Weder die Zusatzbehandlung mit einer Thrombozytenaggregationshemmung noch ein Wechsel zwischen den verschiedenen DOAKSubklassen erscheinen nach einem Schlaganfall trotz Antikoagulation von Nutzen, obwohl beide Strategien in der klinischen Praxis häufig angewendet werden (60, 61, 63, 64). Auch in der Gesamtpopulation von VHF-Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen Schlaganfall (unabhängig von vorbestehender Antikoagulation), fand eine Beobachtungsstudie keine Hinweise, dass die 2-mal täglich eingenommene DOAK-Therapie, verglichen mit einer 1-mal täglichen DOAK-Therapie, von grösserem Nutzen sein könnte, wobei beide DOAKDosierregimes mit besseren Outcomes als die VKA-Therapie assoziiert waren (65).

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Schlaganfall trotz Antikoagulation bei Vorhofflimmern-Patienten

konkurrierender Schlaganfallmechanismus ausser VHF-bedingter Kardioembolie*
(~ 25%)

insuffiziente Antikoagulationsintensität
(z. B., fehlende Compliance oder ungerechtfertigt niedrige DOAK-Dosierung; ~ 30%)

VHF-bedingte Kardioembolie trotz suffizienter Antikoagulation
(~ 45%)

spezifische Behandlung nach Ätiologie (z. B. Stenting/Thrombendarterektomie einer symptomatischen Karotis-Stenose)

■ DOAK-Dosisanpassung
■ angemessene (d. h. volle) DOAK-Dosis, falls zutre end ■ DOAK-Dosisreduktion ausschliesslich wenn gemäss
Label angezeigt
■ Patientenschulung ■ adhärenzverbessernde Interventionen

■ gegenüber VKA favorisieren (sofern nicht kontraindiziert)
■ Wechsel zwischen DOAK-Subklassen (?)
■ zusätzlichen Vorhofohrverschluss erwägen

* Makroangiopathie (60%); Mikroangiopathie (25%); Koagulopathie (einschliesslich krebsbedingter Koagulopathie und myeloproliferativer Erkrankungen, 5%); periinterventioneller Schlaganfall (~ 3%); Endokarditis (~ 3%); andere strukturelle kardioaortale Ursachen (~ 3%); Zervikalarteriendissektion (~ 1%); Vaskulitis (< 1%); Abbildung 2: Ätiologische Klassifikation des Schlaganfalls trotz Antikoagulation und mögliche Präventionsstrategien (modifiziert von Siepen et al., Curr Opin Neurol 2022 [67] mit Erlaubnis vom Verlag © 2021 Wolters Kluwer Health, Inc.; Daten von Polymeris et al., JNNP 2022 [63]) Es wird somit zunehmend klar, dass für den Schlaganfall trotz Antikoagulation neuartige präventive Strategien neben einer Therapie mit DOAK notwendig werden. Ausserdem brauchen wir ein besseres Verständnis der Ätiologie dieser Schlaganfälle, um stärker differenzierte und individualisierte Präventionsansätze zu ermöglichen (58, 66). Die Ätiologie des Schlaganfalls trotz Antikoagulation schien in einer grossen Studie tatsächlich heterogen zu sein, liess sich aber in 3 Hauptgruppen gliedern, die alle vergleichbar wichtig erschienen: (a) konkurrierende Schlaganfallmechanismen ausser VHFbedingter Kardioembolie, (b) insuffiziente Antikoagulationsintensität, bedingt durch fehlende Compliance oder ungerechtfertigt niedrige DOAK-Dosierung, und (c) VHF-bedingte Kardioembolie trotz suffizienter Antikoagulation (63). Mangels randomisierter Daten zum Management von Patienten mit Schlaganfall trotz Antikoagulation werden in Abbildung 2 verschiedene Sekundärpräventionsmöglichkeiten auf der Basis der oben genannten ätiologischen Klassifikation und von «Expert Opinion» zusammengefasst (63, 66, 67). Eine sorgfältige Ursachenabklärung ist nach einem Stroke trotz Antikoagulation unverzichtbar, dies angesichts des gut belegten Beitrags häufiger konkurrierender Mechanismen zum Schlaganfallrisiko bei antikoagulierten VHF-Patienten, wie beispielsweise der Makro- (68–70) oder Mikroangiopathie (71, 72), die in einem geringeren Ausmass von einer Antikoagulation profitieren und anderweitige präventive Therapien erforderlich machen würden. Obwohl das weniger häufig ist, können auch zugrunde liegende Koagulopathien zum Schlaganfall trotz Antikoagulation beitragen (63): Abnorme Blutbildbefunde, erhöhte Laktatdehydrogenase- und CRP-(C-reaktives Protein-)Werte und insbesondere erhöhte D-Dimer-Werte sollten Verdacht erregen und zu weiteren Untersuchungen veranlassen, einschliesslich hämatologischer Abklärungen und Krebsscreening, um potenziell relevante Komorbiditä- ten wie myeloproliferative oder andere Neoplasmen aufzudecken und entsprechend zu behandeln (73, 74). Zu diesem Zweck dürfte auch der neu entwickelte OCCULT-5-Score für die Prädiktion okkulter Malignitäten nützlich sein (75). Der Schlaganfall trotz Antikoagulation ist vermeidbar, wenn diesem eine insuffiziente Antikoagulationsintensität zugrunde liegt. In diesem Fall sollten Präventionsstrategien die Dosisanpassung von DOAK umfassen sowie die Erkennung der Prädiktoren einer mangelhaften Adhärenz (76), eine detaillierte Evaluation des Medikamenteneinnahmeverhaltens (77) der Patienten und adhärenzverbessernde Interventionen (78). Für Patienten mit VHF-bedingter Kardioembolie trotz suffizienter Antikoagulation als häufigste Gruppe ergibt sich aus der kürzlich veröffentlichten, randomisierten LAAOS-III-Studie eine potenzielle Behandlungsoption. In der LAAOS-III-Studie wurde der chirurgische Verschluss des linken Vorhofohrs bei VHF-Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, als zusätzliche Behandlungsoption neben der oralen Antikoagulation untersucht. In dieser Studie konnte der Vorhofohrverschluss zusätzlich zur üblichen Antikoagulationstherapie das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall weiter reduzieren, was auf einen kombinierten pharmakologisch-mechanischen Schutzmechanismus hinweist (79). Inwiefern das auf den perkutanen Vorhofohrverschluss bei VHF-Patienten mit Schlaganfall trotz Antikoagulation übertragen werden darf, müsste in dedizierten randomisierten Studien untersucht werden (80). Eine solche Studie wird derzeit geplant. DOAK bei embolisch anmutendem Schlaganfall unklarer Emboliequelle: One size fits all – oder doch besser massgeschneiderte Medizin? Bei etwa 20 bis 30% aller ischämischen Schlaganfälle bleibt der zugrunde liegende Schlaganfallmechanismus 1/2023 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 35 FORTBILDUNG unklar (81). Bei einer Untergruppe dieser Patienten handelt es sich um einen «embolisch anmutenden Schlaganfall unklarer Emboliequelle» (embolic stroke of undetermined source [ESUS]), der als nicht lakunärer ischämischer Schlaganfall ohne Nachweis von VHF, ipsilateraler hochgradiger Stenose der intra- oder extrakraniellen hirnversorgenden Arterien oder eines anderen klaren Schlaganfallmechanismus definiert wurde (82). Da ein okkultes paroxysmales VHF dem ESUS zugrunde liegen könnte, wurde postuliert, dass diese Patienten von einer Antikoagulation profitieren könnten. Diese Hypothese wurde in 2 grossen randomisierten, kontrollierten Studien geprüft: In der RESPECT-ESUSStudie wurde das DOAK Dabigatran mit ASS bei über 5000 ESUS-Patienten verglichen. Obwohl das Risiko für schwere Blutungen unter Dabigatran mit ASS vergleichbar war, war Dabigatran in der Prävention von Rezidivschlaganfällen ASS nicht überlegen und führte zudem häufiger zu klinisch relevanten (jedoch nicht schweren) Blutungen (83). In der NAVIGATE-ESUS-Studie war bei über 7000 ESUS-Patienten das DOAK Rivaroxaban in der Prävention von Rezidivschlaganfällen ASS ebenfalls nicht überlegen. Unter Rivaroxaban wurde zudem ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen im Vergleich zu ASS beobachtet, das zwar eher auf ein unerwarteterweise zu niedriges Blutungsrisiko in der ASSGruppe als auf ein zu hohes Blutungsrisiko in der Rivaroxaban-Gruppe zurückzuführen war, jedoch zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte, auch angesichts fehlender Hinweise für eine Überlegenheit in der Interimsanalyse (84). Diese Ergebnisse weckten Zweifel an der Angemessenheit und der klinischen Relevanz des ESUS-Konstrukts, das zu stark vereinfacht sein könnte, da darunter eine Mischung aus unterschiedlichen Schlaganfallmechanismen gemeinsam klassifiziert wurde, die offenbar unterschiedlich auf eine Antikoagulation ansprechen (85). In beiden Studien war die Detektionsrate von VHF während des Follow-ups tatsächlich deutlich geringer als erwartet (83, 84). Zudem suggerierten weitere Analysen aus der NAVIGATE-ESUS-Studie, dass bei einem erheblichen Anteil der Patienten der Atheroembolismus der postulierte Schlaganfallmechanismus war (86). Als antithrombotische Standardtherapie bei ESUS ist in den aktuellen Richtlinien daher weiterhin die Thrombozytenaggregationshemmung empfohlen (16, 87). Ein längeres Herzrhythmusmonitoring von über 48 Stunden wird ebenfalls empfohlen, um die Detektionsrate für subklinisches Vorhofflimmern zu erhöhen (88). Die Annahme, dass alle embolieverdächtigen Schlaganfallpatienten mit Antikoagulation behandelt werden sollten, hat sich nicht bestätigt, eine präzisere Selektion von Patienten, die von einer oralen Antikoagulation profitieren könnten, ist entsprechend nötig. Die kleinere ATTICUS-Studie, die bei ESUS-Patienten das DOAK Apixaban mit ASS verglich, wendete eine differenziertere ESUS-Definition an, einschliesslich eines «kardioembolischen Risikoprofils» mit beispielsweise Nachweis einer linksatrialen Dilatation oder mit anderen auf einen kardioembolischen Schlaganfallmechanismus hinweisenden Faktoren als Einschlusskriterium (89). In dieser Studie wurde zudem ein obligatorisches Herzrhythmusmonitoring mit Wechsel von ASS auf Apixaban im Fall einer VHF-Detektion durchgeführt. Als primärer End- punkt galten neue ischämische Hirninfarkte in der Bildgebung nach 12 Monaten. Die ATTICUS-Studie wurde an der European Stroke Organisation Conference 2022 vorgestellt: Wegen fehlenden Unterschieds zwischen den beiden Gruppen und wegen Schwierigkeiten in der Rekrutierung wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. In der Folge wurden 352 Patienten analysiert, wovon 23% während der Studie mit VHF mit Herzrhythmusmonitoring diagnostiziert wurden. Apixaban war im Vergleich zu ASS sicher ohne relevante Erhöhung des Blutungsrisikos. Zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den primären Endpunkt neuer ischämischer Hirnläsionen zeigte sich jedoch kein Unterschied. Die grosse Anzahl an Cross-over-Patienten und der entsprechend grosse Anteil an Patienten, der letztlich unter einer Antikoagulation stand, haben es womöglich bei der geringen Gesamtzahl an Patienten nicht erlaubt, einen Unterschied zu detektieren. Weitere 2 laufende Biomarker-basierte, randomisierte Studien vergleichen die Strategie einer frühen oralen Antikoagulation gegenüber der Standardtherapie mit Thrombozytenaggregationshemmung bei hoch selektionierten Patienten mit zugrunde liegender atrialer Kardiopathie. Dabei wird angenommen, dass diese Patienten auf Antikoagulation responsiver sein könnten. Das Konzept der atrialen Kardiopathie basiert auf Daten über die Entstehung von linksatrialen Thromben, die auch in Abwesenheit von VHF gebildet werden können. Zudem umfasst es die verschiedenen Pathologien des Vorhofgewebes, die zu einer linksatrialen Dysfunktion und entsprechend Thromboembolien führen können, auch wenn zu diesem Zeitpunkt kein manifestes VHF vorliegt (90). Die ARCADIA-Studie vergleicht bei ESUS-Patienten das DOAK Apixaban mit ASS und definiert das Vorhandensein einer atrialen Kardiopathie durch eine Kombination von elektrokardiografischen, echokardiografischen bzw. einem blutbasierten Biomarker (NT-proBNP) (91). Im Gegensatz dazu wird in der MOSES-Studie (NCT03961334) die Strategie einer unmittelbaren DOAK-Therapie (Dabigatran, Apixaban oder Edoxaban) mit der aktuellen Standardtherapie (ASS oder Clopidogrel oder auch duale Thrombozytenaggregationshemmung) bei allen Schlaganfallpatienten ohne bekanntes VHF (nicht nur ESUS) mit erhöhten Biomarkerwerten verglichen. Die Rationale, nicht nur ESUS-Patienten zu untersuchen, basiert auf der Annahme, dass der Rezidivschlaganfall bei einer zugrunde liegenden atrialen Kardiopathie mit einer Antikoagulation besser verhindert werden kann als mit Thrombozytenaggregationshemmung. Zur Identifikation der zugrunde liegenden atrialen Kardiopathie wird das mittelregionale proatriale natriuretische Peptid (MRproANP) eingesetzt, das stark mit neu detektiertem VHF sowie mit dem Risiko für ein Schlaganfallrezidiv assoziiert ist (92). Für beide Studien ist die Rekrutierung einer ausreichend grossen Stichprobe eine grosse Herausforderung, da die atriale Kardiopathie häufig mit einem bereits vorbekannten VHF oder mit einem zum Zeitpunkt des Schlaganfalls neu detektierten VHF einhergeht, was in beiden Studien ein Ausschlusskriterium ist. Für beide Studien zusammen sollen bis zu 1700 Patienten rekrutiert werden, und die Ergebnisse werden 2024 bzw. 2025 erwartet. 36 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 1/2023 FORTBILDUNG Innovative präventive Ansätze eröffnen neue Horizonte Obwohl die Antikoagulation mit DOAK im Vergleich zu VKA ein günstigeres Sicherheitsprofil aufweist, treten Blutungskomplikationen unter DOAK weiterhin auf und sind mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbun- den (93), was die Entwicklung neuer, ebenso wirksamer, aber noch sichererer oraler Antikoagulanzien erfordert. Im Gegensatz zur DOAK-assoziierten Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibition scheint der Faktor XIa bei der Hä- mostase nur eine begrenzte Rolle zu spielen (94). Die Faktor-XIa-Inhibition könnte somit die Hämostase von der Thrombose entkoppeln. Das heisst, sie könnte zur Hemmung thrombotischer Mechanismen bzw. zur Schlaganfallrisikoreduktion beitragen, dies jedoch bei gleichzeitiger Erhaltung der normalen Blutgerinnung. In der randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie PACIFIC-AF wurde Asundexian, ein neuer Faktor-XIa-In- hibitor, gegenüber Apixaban bei VHF-Patienten mit Fokus auf Sicherheitsendpunkte untersucht (95). Asun- dexian zeigte gegenüber Apixaban eine über 50%ige Reduktion des Blutungsrisikos, dies in Übereinstim- mung mit den präklinischen Daten. Die Wirksamkeit von Asundexian in der Schlaganfallprävention bei VHF-Pati- enten im Vergleich zu Apixaban wird in der geplanten Phase-III-Studie OCEANIC-AF untersucht. Asundexian und weitere in Entwicklung befindliche Faktor-XIa- Inhibitoren könnten potenziell das Feld der antithrom- botischen Therapie zur Schlaganfallprävention revolu- tionieren. Die Studienergebnisse werden mit grossem Interesse erwartet. Neue Horizonte eröffnen sich jedoch nicht nur im Be- reich der antithrombotischen Therapie. Die randomi- sierte EAST-AFNET-4-Studie untersuchte bei zirka 2800 Patienten mit neu diagnostiziertem VHF die Rhythmus- kontrolle mit Antiarrhythmika oder interventioneller VHF-Ablation gegenüber Standardbehandlung. Dabei zeigte die Rhythmuskontrolle eine signifikante Reduk- tion kardiovaskulärer Endpunkte einschliesslich Schlag- anfall (96). Die soeben veröffentlichte Subanalyse aus der EAST-AFNET-4-Studie zu VHF-Patienten mit frühe- rem Schlaganfall zeigte konsistente Ergebnisse mit der Hauptstudie (97). Die Rhythmuskontrolle scheint somit bei Schlaganfallpatienten mit neu diagnostiziertem VHF eine attraktive Strategie zur weiteren Stärkung der Schlaganfallprophylaxe zu sein. Schliesslich bestehen im Bereich der nicht medikamen- tösen Therapien vielversprechende neue Perspektiven. Dazu gehört der perkutane Vorhofohrverschluss als at- traktive Behandlungsoption bei VHF-Patienten zur Schlaganfallprävention (80), die bisher gegenüber Anti- koagulation lediglich als Alternativbehandlung unter- sucht wurde, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko. In diesen Studien stellte sich heraus, dass der Vorhofohrverschluss einer Therapie mit VKA oder DOAK nicht unterlegen ist (98, 99). Inwiefern der perkutane Vorhofohrverschluss – nicht als Alternative zur Antikoagulation, sondern als Zusatztherapie – bei VHF-Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko, wie bei den oben genannten Patienten mit Schlaganfall trotz Antikoagulation, vom additiven Nutzen sein könnte, wird in eigenen randomisierten Studien künftig unter- sucht. l Merkpunkte: ● Der Zeitpunkt für den Beginn einer Behandlung mit DOAK nach einem kürzlich aufgetretenen ischämischen VHF-assoziierten Schlaganfall bleibt unbekannt und wird in grossen randomisierten, kontrollierten Studien untersucht. Die bis anhin verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass der frühe DOAKStart sicher erscheint. ● Sowohl Beobachtungs- als auch randomisierte Daten zeigen, dass das günstige Profil der DOAK gegenüber VKA in verschiedenen speziellen VHF-Patientenpopulationen erhalten bleibt, inklusive hochbetagten und sturzgefährdeten Patienten sowie Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen Schlaganfall und funktioneller Beeinträchtigung. Das ist nicht der Fall bei Patienten mit mechanischen Herzklappen oder rheumatischer Herzkrankheit. Der Nutzen der Antikoagulation mit DOAK erscheint bei der Mehrheit der vulnerablen VHFPatientengruppen erhalten zu sein, ist jedoch ungewiss bei VHF-Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. ● Der Schlaganfall trotz Antikoagulation ist ein zunehmend häufiges Szenario in der täglichen Praxis, und dessen Ätiologie ist heterogen. Das optimale Management ist unklar – eine sorgfältige Ursachenabklärung und ein individualisiertes Vorgehen sind empfohlen, neuartige Präventionsstrategien zusätzlich zu einer Therapie mit DOAK sind notwendig. ● Die orale Antikoagulation ist der Thrombozytenaggregationshemmung bei unselektionierten ESUS-Patienten zwar nicht überlegen, doch könnten Patienten mit einer zugrunde liegenden atrialen Kardiopathie, identifiziert mit vielversprechenden Biomarkern, möglicherweise von einer oralen Antikoagulation profitieren. Studienresultate dazu werden in den nächsten 2 Jahren erwartet. ● Neue Horizonte eröffnen sich in der Schlaganfallprävention bei VHF durch innovative medikamentöse und nicht medikamentöse Ansätze, einschliesslich der Faktor-XIa-Inhibitoren, der Rhythmuskontrolle und des perkutanen Vorhofohrverschlusses. Korrespondenzadresse: Dr. sc. med. Alexandros A. Polymeris Neurologie und Stroke Center Universitätsspital Basel Petersgraben 4, 4031 Basel E-Mail: Alexandros.Polymeris@usb.ch Interessenkonflikte: Dr. Alexandros Polymeris: Forschungsunterstützung durch die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften/BangerterRhyner-Stiftung und die Schweizerische Herzstiftung. Prof. Dr. Mira Katan: Forschungsunterstützung durch den Schweizerischen Nationalfonds, die Schweizerische Herzstiftung, Forschungsstipendien der USZ-Stiftung, BRAHMS Thermofisher und ROCHE Diagnostics; Prof. Katan ist die Principal Investigatorin der MOSES-Studie, der BIOSIGNAL-Studie sowie Koordinatorin des Schweizer Schlaganfallregisters; Mitglied des Steering Committee der Librexia-Stroke-Studie, der DISTAL-Studie, der TECNO-Studie und Schweizer Leiterin des CRESENDO-Konsortiums; Teilnahme an Advisory Boards für Astra Zeneca, Medtronic und BAYER; Prof. Katan ist aktuell die Vizepräsidentin der Schweizerischen Hirnschlag Gesellschaft. Prof. Dr. Urs Fischer: Forschungsunterstützung durch den Schweizerischen Nationalfonds und die Schweizerische Herzstiftung; Principal Investigator der ELAN-Studie, Co-Principal Investigator der DISTAL-, TECNO-, SWIFT DIRECT- und SWITCH-Studie; Forschungsgrants von Medtronic (BEYOND SWIFT, SWIFT DIRECT) und von Stryker, Rapid medical, Penumbra und Phenox (DISTAL); Konsultation für Medtronic, Stryker und CSL Behring (Honorare an die Institution); Teilnahme an Advisory Boards für Alexion/ Portola, Boehringer Ingelheim, Biogen und Acthera (Honorare an die Institution); Mitglied eines Clinical Event Committee (CEC) der COATINGStudie (Phenox) und Mitglied des Data and Safety Monitoring Committee (DSMB) der TITAN-, LATE_MT- und IN EXTREMIS-Studien; Vizepräsident der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft. 1/2023 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 37 FORTBILDUNG Referenzen: 1. Michaud GF et al.: Atrial fibrillation. N Engl J Med. 2021;384:353-361. 2. 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