Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Signalweg bei Clusterkopfschmerzen – Fallbeispiel mit kurzer Zusammenfassung der aktuellen Studienlage

Clusterkopfschmerzen gehören als primäre Kopfschmerzen zu den sogenannten trigemino-autonomen Kopfschmerzerkrankungen (TAK). Neben streng einseitigen Kopfschmerzattacken von starker bis sehr starker Intensität und jeweils 15 bis 180 Minuten Dauer kommt es zu ipsilateraler autonomer Begleitsymptomatik und/oder zu körperlicher Unruhe bzw. Bewegungsdrang. Typischerweise ist der Leidensdruck der Patienten während der Clusterepisoden sehr hoch und kann selten bis zum Suizid führen. Das Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) spielt in der noch unvollständig geklärten Pathophysiologie sowohl von Clusterkopfschmerzen als auch der Migräne eine wichtige Rolle. Während sich die neuen monoklonalen Antikörper gegen CGRP bzw. dessen Rezeptor in der Migräneprophylaxe als hoch wirksame Therapie etabliert haben, ist die Datenlage zur Wirksamkeit der CGRP-Antagonisten bei Clusterkopfschmerzen, trotz pathophysiologischer Gemeinsamkeiten, weniger klar, und keiner der verfügbaren monoklonalen Antikörper ist bei Clusterkopfschmerzen in Europa derzeit zugelassen. Anhand eines Fallbeispiels und der aktuellen Studienlage diskutieren wir einen etwaigen Stellenwert der CGRP-Antikörper in der Off-label-Prävention episodischer Clusterkopfschmerzen.

Transkript

FORTBILDUNG
Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Signalweg bei Clusterkopfschmerzen
Fallbeispiel mit kurzer Zusammenfassung der aktuellen Studienlage

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Katarina Alexandra Ebner Bettina FischerBarnicol Athina Papadopoulou

von Katarina Alexandra Ebner2, Bettina FischerBarnicol1, Athina Papadopoulou1,2
E in 27-jähriger Patient stellte sich vor zirka einem Jahr (März 2021) auf unserer Notfallstation vor. Er zeigte sich agitiert und klagte über stärkste rechtsseitige, periorbitale Kopfschmerzen (Intensität 10 von 10 auf einer numerischen Beurteilungskala) mit ipsilateral tränendem, gerötetem Auge und Rhinorrhö. Der Patient hatte bereits vor 4 Jahren (Juli 2018) eine erste Phase mit rezidivierenden Zephalgien des gleichen Phänotyps erlitten. Damals hatte sich die initiale Attackenfrequenz von 2- bis 3-mal täglich, mit jeweils unterschiedlicher Dauer (20 bis 120 Minuten), mit gutem Ansprechen auf Akutmedikation (Imigran® nasal und Sauerstoff ) unter Kortison im Laufe eines Monats rückläufig gezeigt. Der Patient hatte einen Folgetermin zur Etablierung einer Prophylaxe nicht wahrgenommen, und es war in der Zwischenzeit zu keinen weiteren Phasen mit Clusterkopfschmerzattacken gekommen. Während der zweiten Phase mit Clusterkopfschmerzattacken (März 2021), die etwa 5 Wochen dauerte,
1 Department of Neurology, University Hospital Basel and University of Basel, Basel 2 Translational Imaging in Neurology (ThINK) Basel, Department of Biomedical Engineering, Faculty of Medicine, University Hospital Basel and University of Basel, Basel

wünschte der Patient weiterhin keine Prophylaxe, sondern nur eine Akutmedikation. 3 Monate später (Juli 2021) erlitt er jedoch ein Rezidiv, sodass eine prophylaktische Therapie mit Verapamil begonnen wurde. Nach Abklingen dieser Episode (nach ca. 5 Wochen) wurde die Prophylaxe in reduzierter Dosierung mit Verapamil 240 mg/Tag fortgeführt. Im Dezember 2021 kam es unter dieser Dosierung zu einer High-risk-Synkope mit Troponinämie. Der Patient beschrieb ein thorakales Druckgefühl und Unwohlsein, bevor er synkopierte. Eine anschliessende kardiale Abklärung fiel vollkommen unauffällig aus. Bei darauffolgenden, wiederholten präsynkopalen Ereignissen wurde jedoch entschieden, Verapamil abzusetzen und eine Off-label-Prophylaxe mit Galcanezumab 120 mg s.c. (1-mal/Monat) zu etablieren. Zum Zeitpunkt dieses Therapiebeginns befand sich der Patient in Remission. Unter Galcanezumab traten keine Nebenwirkungen auf, und bis heute (Ende Juni 2022), knapp 6 Monate nach Beginn dieser Therapie mit bereits 5 erfolgten Injektionen, ist es zu keinen weiteren Attacken gekommen. Vor rund 3 Monaten berichtete der Patient von einem holozephalen anhaltenden Druckgefühl (numerische Ratingskala 4/10) über mehrere Wochen, was er jeweils als «Vorbote einer Phase mit Clusterkopfschmerzen» kenne. Dieses Gefühl nehme jedoch allmählich wieder ab, während die befürchtete Clusterepisode bis dato

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FORTBILDUNG

Tabelle:
Übersicht der Studien zu den monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern bei Clusterkopfschmerzen

Episodische Clusterkopfschmerzen

CGRP-Inhibitor

Galcanezumab (Emgality®)

Fremanezumab (Ajovy®)

Eptinezumab (Vyepti®)

Erenumab (Aimovig®)

Name der Studie

Trial of galcanezumab in

A study to evaluate the efficacy

Eptinezumab in participants bisher keine Studie

prevention of episodic

and safety of TEV-48125

with episodic cluster headache

cluster headache (16)

(fremanezumab) for the prevention (ALLEVIATE) (20)

of episodic cluster headache (ECH) (18)

ClinicalTrials.gov Identifier NCT02397473

NCT02945046

NCT04688775

–

Studiendesign

Phase III, randomisiert, doppel- Phase III, randomisiert, doppel-

Phase III, randomisiert, doppel- –

blind, plazebokontrolliert

blind, plazebokontrolliert,

mit Cross-over-Design

Anzahl der Patienten

(57 : 49)

(59 : 55 : 55)

laufende Rekrutierung

–

(Plazebo : Verum )

(304 Studienteilnehmer geplant)

Baseline-Charakteristika

Plazebo Verum

Plazebo Verum LD Verum HD ausstehend

–

der Studienteilnehmer

Alter (Jahre, SD):

45 (± 11) 47 (± 11)

43,1 (± 10,39) 45,4 (± 11,23) 43,5 (± 11,48)

Männlich:

82% 84%

72,9% 69,1% 69,1%

durchschnittliche wöchent- 17,3 (± 10) 17,8 (± 10,1)

14,8 (± 10,5) 15,9 (± 9 18) 14,5 (± 7,55)

liche Attackenfrequenz

während Baseline:

Randomisierung

1 : 1 Plazebo s.c. oder

1 : 1: 1 Plazebo oder Verum LD

1 : 1

–

Galcanezumab s.c.

(Woche 0: 675 mg; Woche 4: Plazebo; experimentelle Sequenz 1

(300 mg, Woche 0 und 4)

Woche 8: Plazebo) oder Verum HD

(Verum, dann Plazebo) oder

(Woche 0: 900 mg; Woche 4:

Sequenz 2 (Plazebo, dann Verum);

225 mg; Woche 8: 225 mg)

Cross-over-Design

Primärer Endpunkt

durchschnittliche Reduktion der Durchschnittliche Reduktion der

Durchschnittliche Reduktion der –

wöchentlichen Attackenfrequenz wöchentlichen Attackenfrequenz

wöchentlichen Attackenfrequenz

(Wochen 1–3 vs. Baseline)

(Wochen 1–4 vs. Baseline)

(Wochen 1–2 vs. Baseline)

Hauptergebnis

signifikante Reduktion der

abgebrochen nach negativen

ausstehend (laufende Studie) –

wöchentlichen Attacken

Futility-Analysen (150 interim

(Durchschnitt der Wochen 1–3 Studienteilnehmer): –5,7 (± 1)

im Vergleich zu Baseline)

Plazebo vs. –5,8 (± 1,02) Verum LD

–8,7 (± 1,4) Verum vs. –5,2 (± 1,3) (p = 0,909) vs. –7,6 (± 1,01)

Plazebo (p = 0,04)

Verum HD (p = 0,135)

Relevante Resultate

signifikanter Unterschied des

Reduktion wöchentlicher

ausstehend (laufende Studie) –

sekundärer Endpunkte

prozentualen Anteils an Patienten Attacken (Wochen 1–3):

mit > 50%iger Attackenreduktion –5,8 Plazebo vs. –8,5 Verum HD

zum Zeitpunkt Woche 3

(p = 0,093)

(71% Verum vs. 53% Plazebo,

p = 0,046)

Reduktion in Akutmedikation

(BL-Woche 12) bei Verum HD vs.

Plazebo (p < 0,05, Post-hoc-Analyse, nicht korrigiert für multiple Vergleiche) Zulassung als Prophylaxe zugelassen durch FDA, keine keine keine für episodischen Clusterkopf- jedoch nicht durch EMA schmerz (Stand 06/2022) Abkürzungen: RCT: randomisierte, kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung (standard deviation); LD: low dose; HD: high dose ausgeblieben sei. Als positiven Nebeneffekt berichtete der Patient, dass sich auch seine Migräne deutlich gebessert habe, an der er seit seiner Kindheit leide (vorher 1 bis 3 Migränetage/Monat). Seit der Etablierung der Galcanezumab-Therapie sei es zu keinen Migräneattacken mehr gekommen. Zusammenfassend zeigte sich bei einem Patienten mit episodischem Clusterkopfschmerz, der im letzten Jahr 2 Episoden (März und Juli 2021) von jeweils 5 Wochen Dauer im Abstand von 3 Monaten erlitten hatte, ein stabiler Verlauf seit Beginn der Galcanezumab-Therapie vor 6 Monaten, ohne erneutes Auftreten einer Clusterepisode bis dato (Ende Juni 2022). Die längerfristige Wirksamkeit dieser Therapie bleibt abzuwarten. CGRP-Antikörper bei Clusterkopfschmerzen Hintergrund Als häufigste der trigemino-autonomen Kopfschmerzerkrankungen (TAK) sind Clusterkopfschmerzen mit einer Prävalenz von zirka 0,1% in der Allgemeinbevölkerung relativ selten. Nebst streng einseitigen, stärksten Kopfschmerzen kommt es zu einer ipsilateralen trigemino-autonomen Begleitsymptomatik, vor allem 42 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 4/2022 FORTBILDUNG Tabelle (Fortsetzung): Chronische Clusterkopfschmerzen CGRP-Inhibitor Galcanezumab (Emgality®) Fremanezumab (Ajovy®) Eptinezumab (Vyepti®) Erenumab (Aimovig®) Name der Studie Phase 3 randomized, placebo- A study comparing the efficacy and Interventional, open-label, Efficacy of erenumab controlled study of galcanezumab safety of fremanezumab (TEV- fixed-dose multiple admini- in chronic cluster in patients with chronic cluster 48125) for the prevention of stration study to evaluate headache headache (17) chronic cluster headache (19) long-term treatment with (CHERUB01) (22) eptinezumab in patients with chronic cluster headache (CHRONICLE) (21) ClinicalTrials.gov Identifier NCT02438826 NCT02964338 NCT05064397 NCT04970355 Studiendesign Phase III, randomisiert, doppel- Phase III, randomisiert, doppel- Phase-III-Interventionsstudie Phase II, randomisiert, doppel- blind, plazebokontrolliert blind, plazebokontrolliert ohne Kontrollgruppe blind, plazebokontrolliert Anzahl der Patienten (120 : 117) (84 : 88 : 87) laufende Rekrutierung laufende Rekrutierung (Plazebo : Verum ) (125 Studienteilnehmer (118 Studienteilnehmer geplant) geplant) Baseline-Charakteristika Plazebo Verum Plazebo Verum LD Verum HD ausstehend ausstehend der Studienteilnehmer Alter (Jahre, SD): 44,4 (± 10,8) 45,6 (± 11) 46,3 (± 11,3) 45,3 (± 11,4) 43,8 (± 12,92) Männlich: 71,7% 73,5% 58,3% 59,1% 58,6% durchschnittliche wöchent- 18,5 (± 1 19,2 (± 9,8) 38 (± 33,88) 33,9 (± 27,37) 44 (± 43,78) liche Attackenfrequenz während Baseline: Verapamil: 52,5% 47% Randomisierung 1:1 Plazebo s.c. oder 1 : 1 : 1 Plazebo oder Verum LD keine Randomisierung, alle 1 : 1 Galcanezumab s.c. (Woche 0: 675 mg; Woche 4: 225 mg; Teilnehmenden bekommen Plazebo s.c. oder Verum (300 mg/Monat für 3 Monate) Woche 8: 225 mg) oder Verum HD Eptinezumab 100 mg i.v. (280 mg s.c. Loadingdose (Woche 0: 900 mg; Woche 4: 225 mg; (Wochen 0, 12, 24 und 36) Woche 0, dann 140 mg s.c. Woche 8: 225 mg) Woche 4) Primärer Endpunkt durchschnittliche Reduktion der durchschnittliche Reduktion der Anzahl Teilnehmenden mit durchschnittliche Reduktion wöchentlichen Attackenfrequenz monatlichen Attackenfrequenz unerwünschten Wirkungen der wöchentlichen Attacken- (Wochen 1–12 vs. Baseline) (Wochen 1–12 vs. Baseline) frequenz (Wochen 5–6 vs. Baseline) Hauptergebnis keine signifikante Reduktion abgebrochen nach negativen Futility- ausstehend ausstehend vs. Plazebo Analysen: (254 interim Studien- –4,59 (± 0,79) Plazebo vs. teilnehmer): –12,2 (± 2,32) –5,38 (± 0,81) Verum (p = 0,334) Plazebo vs. –8,7 (± 2,26) Verum LD (p = 0,274) vs. –15,5 (± 2,24) Verum HD (p = 0,305) Relevante Resultate kein Unterschied des prozentualen kein Unterschied des prozentualen ausstehend ausstehend sekundärer Endpunkte Anteils an Patienten mit > 50%iger Anteils an Patienten mit > 50%iger (Konversion von chronischem (prozentualer Anteil der

Reduktion der wöchentlichen

Reduktion der monatlichen Attacken zu episodischem

Patienten mit > 50%iger

Attacken Wochen 1–12 (27,1% von Baseline bis Woche 12

Clusterkopfschmerz)

Attackenreduktion während

Plazebo vs. 32,6% Verum, p = 0,170) (40% Plazebo vs. 40% Verum LD

Wochen 5–6 vs. Baseline)

vs. 45% Verum HD)

Abkürzungen: RCT: randomisierte, kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung (standard deviation); LD: low dose; HD: high dose

im V1-Bereich. Darüber hinaus sind körperliche Unruhe mit Bewegungsdrang sowie Agitation charakteristisch (1). Namensgebend für die Clusterkopfschmerzen ist der Fakt, dass die einzelnen Attacken jeweils über einen Zeitraum von wenigen Wochen bis mehrere Monate gehäuft auftreten (aktive Phase), gefolgt von Monaten der Beschwerdefreiheit (Remission). Hält die Remission mindestens 3 Monate an, spricht man von episodischem Clusterkopfschmerz (80–90% [2]). Ist die Phase der Remission kürzer als 3 Monate und treten die Attacken über mindestens 1 Jahr auf, handelt es sich um eine chronische Verlaufsform (1). In der noch nicht vollständig geklärten Pathophysiologie der Clusterkopfschmerzen spielen verschiedene

Schmerzmediatoren eine Rolle, unter anderem das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) (3, 4). Das Molekül wird durch Aktivierung des trigemino-autonomen Reflexes im Rahmen einer Cluster-, aber auch einer Migräneattacke von den Neuronen des trigemino-vaskulären Systems ausgeschüttet. Während einer aktiven Clusterphase kann CGRP in der Tränenflüssigkeit in erhöhten Konzentrationen gemessen werden (5). Durch die intravenöse Gabe des potenten Vasodilatators CGRP kann eine Clusterattacke während einer aktiven Phase, nicht jedoch während einer inaktiven Krankheitsphase, ausgelöst werden (6). In der medikamentösen Migräneprophylaxe hat mit der Zulassung der neuen monoklonalen Antikörper gegen

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FORTBILDUNG

den CGRP-Signalweg eine Ära hoch effektiver Behandlungsmöglichkeiten begonnen. Die monoklonalen Antikörper binden entweder an das CGRP-Molekül selbst (Galcanezumab [7, 8], Fremanezumab [9, 10], Eptinezumab [11, 12]) oder an den CGRP-Rezeptor (Erenumab [13–15]) und stellen somit eine Therapieform dar, die gezielt in den Pathomechanismus der Migräne und vermutlich auch der Clusterkopfschmerzen eingreifen könnte. Die derzeitige Studienlage zu CGRP-Antikörper als Clusterprophylaxe ist in der Tabelle als Übersicht zusammengefasst.
Episodische Clusterkopfschmerzen Galcanezumab ist derzeit der einzige CGRP-Antikörper, der in den USA und Kanada zur Prophylaxe episodischer Clusterkopfschmerzen zugelassen ist, in der Schweiz besteht dafür keine Zulassung. Die Zulassung in Übersee basierte auf den positiven Resultaten einer multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie (RCT) mit insgesamt 106 Patienten, rekrutiert in 35 Zentren in Europa und Nordamerika (16, 23) (Tabelle). Die Patienten wurden initial während einer Baselinephase von 10 bis 15 Tagen beobachtet und anschliessend mit Galcanezumab 300 mg oder Plazebo behandelt (jeweils 2 Injektionen s.c. in Woche 0 und 4). Galcanezumab erreichte den primären Endpunkt und zeigte eine signifikante Reduktion der durchschnittlichen Attackenfrequenz während der Wochen 1 bis 3, im Vergleich zur Baseline (Tabelle) (16). Ausserdem wurde ein sekundärer Endpunkt erreicht: Der Anteil von Patienten, die eine durchschnittliche wöchentliche Attackenreduktion von mindestens 50% erreichten, war in der GalcanezumabGruppe signifikant höher als unter Plazebo (71 vs. 53% Plazebo, Tabelle). Diese kurze Studie hat keine neuen Sicherheitsbedenken für Galcanezumab ergeben. Das Medikament war insgesamt gut verträglich, die häufigste Nebenwirkung waren Schmerzen an der Injektionsstelle, die nur in der Verumgruppe berichtet wurden (8%). Während Galcanezumab im Anschluss an die Studie von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur Prophylaxe episodischer Clusterkopfschmerzen zugelassen wurde, hat sich die Europäische ArzneimittelAgentur (EMA) im Februar 2020 gegen eine Zulassung ausgesprochen (24). Fremanezumab wurde ebenfalls in einer multizentrischen RCT mit 169 Patienten mit episodischen Clusterkopfschmerzen untersucht (18). In 2 experimentellen Armen (high dose, low dose) wurden unterschiedliche Dosierungen mit Plazebo verglichen. Die Studie wurde jedoch aufgrund negativer Interim-Futility-Analysen frühzeitig abgebrochen, anhand deren das Erreichen des primären Endpunkts bzw. einer wöchentlichen Attackenreduktion (Durchschnitt der Wochen 1 bis 4 im Vergleich zur Baseline) im Fall einer Fortsetzung der Studie unwahrscheinlich erschien. In dieser Interimsanalyse wurden 169 Studienteilnehmer berücksichtigt, die Resultate sind in der Tabelle zusammengefasst. Beide Studienarme zeigten keine signifikante Attackenreduktion im Vergleich zu Plazebo. Auch bei verschiedenen sekundären Endpunkten wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Fremanezumab und Plazebo gefunden (18).

Für den Anti-CGRP-Antikörper Eptinezumab i.v. läuft aktuell bei episodischen Clusterkopfschmerzen die multizentrische RCT ALLEVIATE mit einem Cross-overDesign. Der primäre Endpunkt ist eine Reduktion der wöchentlichen Attackenfrequenz während der Wochen 1 bis 2 im Vergleich zu Baseline (20) (Tabelle). Bei einer geplanten Rekrutierung von 304 Patienten ist der Studienabschluss für Juli 2023 vorgesehen. Obwohl Erenumab der erste monoklonale Antikörper am CGRP-Signalweg war, der für die Migränebehandlung zugelassen wurde, gab es bisher keine RCT, die mit Patienten mit episodischen Clusterkopfschmerzen durchgeführt wurde. Die meisten Fallberichte zu Erenumab als Clusterkopfschmerzprophylaxe beziehen sich auf die chronische Verlaufsform (25, 26).
Chronische Clusterkopfschmerzen Trotz der positiven Resultate bei episodischen Clusterkopfschmerzen verfehlte Galcanezumab in einer randomisierten Studie zu chronischen Clusterkopfschmerzen den primären Endpunkt, der als Reduktion wöchentlicher Attacken in den Wochen 1 bis 12 im Vergleich zur Baseline definiert war (Tabelle) (17). In dieser Studie erhielt die Behandlungsgruppe während 12 Wochen Galcanezumab 300 mg s.c. pro Monat und die Kontrollgruppe in denselben Intervallen Plazebo s.c.. Interessanterweise zeigte Galcanezumab zu Beginn der Behandlungsphase (Wochen 1–2) einen signifikanten Unterschied vs. Plazebo in der Reduktion der wöchentlichen Attacken (–4,0 Verum vs. –1,8 Plazebo, p = 0,006) (17). Obwohl die Reduktion der Attackenfrequenz in der Galcanezumab-Gruppe über die gesamte Behandlungsphase anhielt, war der Unterschied zu Plazebo nicht während der gesamten Behandlungphase signifikant (12 Wochen), da sich auch bei den mit Plazebo behandelten Patienten ein deutlich positiver Verlauf entwickelte. Die sekundären Endpunkte der Studie wie z. B. der Anteil an Patienten mit > 50% oder > 30% Attackenreduktion vs. Plazebo wurden nicht erreicht (17). Bezüglich Fremanezumab wurde wie die Studie mit Patienten mit episodischen Clusterkopfschmerzen ebenso die Studie mit Patienten mit chronischen Clusterkopfschmerzen aufgrund negativer Futility-Analysen frühzeitig abgebrochen. Bei 259 Patienten zeigte sich in dieser Interimsanalyse in den Behandlungsgruppen keine signifikant unterschiedliche Reduktion der durchschnittlichen monatlichen Attackenfrequenz innerhalb von 12 Wochen im Vergleich zu Plazebo (Tabelle 1) (19). Für Eptinezumab läuft derzeit die Single-group-, Openlabel-Interventionsstudie CHRONICLE ohne Kontrollgruppe zur Überprüfung der Sicherheit und der Verträglichkeit dieses Antikörpers bei chronischen Clusterkopfschmerzen (Tabelle) (21). Die Studie sollte planmässig im Juni 2023 komplettiert werden. Zu Erenumab gibt es Fallserien, die über eine Wirksamkeit bei Clusterkopfschmerzen berichten, wenn es einerseits im Kontext einer komorbiden Migräne eingesetzt wurde (n = 5) (25) und wenn es andererseits als Offlabel-Clusterprophylaxe gegeben wurde, wenn andere Medikamente wegen Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit nicht mehr eingesetzt werden konnten (n = 22) (26). Ob sich die positiven Resultate aus den Fallberichten auch in einer RCT reproduzieren lassen, wird derzeit

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FORTBILDUNG

in der Phase-II-Studie CHERUB01 mit Patienten mit chronischen Clusterkopfschmerzen untersucht (22). In der 10-wöchigen Studie erhalten die Patienten der Verumgruppe nach initialem «loading» mit 280 mg Erenumab s.c. nach 4 Wochen eine weitere Injektion s.c. (140 mg). Als primärer Endpunkt gilt eine durchschnittliche Reduktion der Attackenfrequenz während der Wochen 5 bis 6 im Vergleich zu Baseline (Tabelle) (22). Der Studienabschluss ist für Juli 2023 terminiert.
Gepante bei Clusterkopfschmerzen? Gepante sind orale CGRP-Antagonisten, die sowohl als Akutmedikation als auch als Prophylaxe bei Migräne getestet worden sind. Die FDA hat mit Ubrogepant (27) und Rimegepant (28) bereits 2 Präparate für die akute Attackentherapie der Migräne zugelassen, wobei in RCT zu Rimegepant (29) und Atogepant (30, 31) eine prophylaktische Wirkung bei der Migräne gezeigt werden konnte. Bei Clusterkopfschmerzen wurden Gepante bisher weder als Akuttherapie noch als Prophylaxe getestet. Diesbezüglich ist seit März 2022 eine prospektive, Open-label-Pilotstudie der Mayo Clinic auf der Website Clinicaltrials.gov registriert (NCT05264714), mit der Rekrutierung wurde jedoch noch nicht begonnen (32). Die Studie will Rimegepant (150 mg p.o. jeden 2. Tag für 1 Woche) als prophylaktische Therapie für Patienten mit episodischem oder chronischem Clusterkopfschmerz während einer aktiven Clusterepisode untersuchen. Als primärer Endpunkt ist eine Reduktion der Attackenfrequenz während einer Woche Behandlung (Tage 1–7) im Vergleich zu einer initialen Baseline-Beobachtungsphase vor Therapiebeginn definiert.
Schlussfolgerung Es wird schon lang angenommen, dass das trigeminovaskuläre System mit der Ausschüttung von CGRP eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie nicht nur der Migräne, sondern auch von Clusterkopfschmerzen spielt. Der Stellenwert einer etwaigen CGRP-Blockade zur Therapie von Clusterkopfschmerzen ist anhand der Studienlage allerdings weiterhin unklar. Unterschiede zwischen den Präparaten, den jeweiligen Studienpopulationen oder im Design können teilweise die widersprüchlichen Resultate erklären. Die Tatsache, dass z. B. bei episodischen Clusterkopfschmerzen nur die Galcanezumab- und nicht die Fremanezumab-Studie positiv war, könnte teilweise durch das unterschiedliche Studiendesign erklärbar sein: Bei Letzterer wurde der primäre Endpunkt in Woche 4 (und nicht 3) erfasst, sodass eine spontane Remission der Plazebogruppe die Resultate negativ beeinflusst haben könnte (26). Auch in der Galcanezumab-Studie war ab einem Beobachtungszeitraum von 4 Wochen eine Annäherung hinsichtlich der Attackenreduktion zwischen der Interventions- und der Plazebogruppe (23) zu sehen. Die noch laufende RCT mit Eptinezumab mit ihrem, für den primären Endpunkt, kurz gewählten Beobachtungszeitraum wird eventuell dazu beitragen, den Stellenwert einer CGRP-Blockade bei Clusterkopfschmerzen besser zu verstehen. Bei unserem hier beschriebenen klinischen Fall steht eine langfristige Beobachtung aus, der kurzfristige Verlauf unter Galcanezumab ist jedenfalls vielversprechend. Die monatlichen Migränetage konnten um 100% reduziert werden, und es ist seit Beginn der Behandlung mit

Merkpunkte:
● CGRP-Antikörper sind hochwirksame Migräneprophylaktika, der Stellenwert bei Clusterkopfschmerzen ist jedoch unklar.
● Bei episodischen Clusterkopfschmerzen war Galcanezumab in einer Phase-IIIStudie wirksam.
● Bei chronischen Clusterkopfschmerzen waren die Studien sowohl mit Galcanezumab als auch mit Fremanezumab leider negativ.
● Weitere Studienresultate (Eptinezumab bei episodischen und chronischen Clusterkopfschmerzen, Erenumab bei chronischen) sind ausstehend.

Galcanezumab zu keiner neuen aktiven Clusterphase

gekommen (verglichen mit 2 Episoden im letzten Jahr).

Allerdings ist bei episodischem Clusterkopfschmerz

grundsätzlich nicht auszuschliessen, dass dies dem

Spontanverlauf der Erkrankung entspricht.

Bei chronischen Clusterkopfschmerzen ist die derzeitige

Studienlage schlechter als bei episodischen Cluster-

kopfschmerzen, da sowohl die abgeschlossene Galca-

nezumab- (17) als auch die abgebrochene Fremane-

zumab-Studie (19) negativ waren. Dies könnte auf un-

terschiedliche pathophysiologische Mechanismen bei

episodischen und chronischen Clusterkopfschmerzen

hindeuten, aber auch ein suboptimales Studiendesign

könnte eine relevante Rolle gespielt haben. Die Situa-

tion zeigt einmal mehr den noch erheblichen

Forschungsbedarf bei diesem invalidisierenden Krank-

heitsbild.

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Athina Papadopoulou Oberärztin Neurologische Klinik und Poliklinik
Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031, Basel
E-Mail: athina.papadopoulou@usb.ch

Referenzen: 1. Gobel H et al.: 3.1 Clusterkopfschmerz. ICHD-3. Accessed April 18,
2022. https://ichd-3.org/de/3-trigemino-autonomekopfschmerzerkrankungentak/3-1-clusterkopfschmerz/. Letzter Abruf: 9.6.22. 2. May A et al.: Cluster headache. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18006. doi:10.1038/nrdp.2018.6. 3. Carmine Belin A et al.: Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and cluster headache. Brain Sci. 2020;10(1):E30. doi:10.3390/ brainsci10010030. 4. Yuan H et al.: Targeting CGRP for the prevention of migraine and cluster headache: a narrative review. Headache. 2019;59 Suppl 2:2032. doi:10.1111/head.13583. 5. Kamm K et al.: Baseline tear fluid CGRP is elevated in active cluster headache patients as long as they have not taken attack abortive medication. Cephalalgia. 2021;41(1):69-77. doi:10.1177/0333102420949858. 6. Vollesen ALH et al.: Effect of infusion of calcitonin gene-related peptide on cluster headache attacks: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(10):1187-1197. doi:10.1001/ jamaneurol.2018.1675. 7. Detke HC et al.: Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. doi:10.1212/WNL.0000000000006640. 8. Stauffer VL et al.: Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. doi:10.1001/jamaneurol.2018.1212. 9. Dodick DW et al.: Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine: a randomized clinical trial. JAMA. 2018;319(19):1999-2008. doi:10.1001/jama.2018.4853. 10. Silberstein SD et al.: Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med. 2017;377(22):2113-2122. doi:10.1056/NEJMoa1709038. 11. Ashina M et al.: Eptinezumab in episodic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020;40(3):241-254. doi:10.1177/0333102420905132.

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FORTBILDUNG

PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE

4/2022