Gepante im klinischen Alltag

Die Blockade von CGRP oder dessen Rezeptor hat die Migränetherapie revolutioniert. Zuletzt wurden in der Schweiz zwei Gepante zugelassen, Antagonisten des CGRP-Rezeptors, die als Tabletten als Akuttherapie oder zur Prophylaxe von Migräneattacken eingenommen werden. Mit der Zulassung von zwei weiteren Gepanten in der Zukunft ist zu rechnen. Dieser Artikel fasst deren Eigenschaften und Entwicklung zusammen und diskutiert Anwendungsmöglichkeiten.

Transkript

FORTBILDUNG NEUROLOGIE

Gepante im klinischen Alltag

Einleitung

Als das Calcitonin gene-related peptide (CGRP) 1982 ent-

deckt wurde, war dessen Bedeutung für die Migränetherapie

noch nicht abzusehen (1,2). Immerhin ergaben sich

aber bereits 1985 erste Hinweise auf dessen

Rolle bei der Vasodilatation (3), von der

man damals glaubte, sie sei zentral für die

Pathophysiologie der Migräne. Schliess-

lich entdeckten Goadsby et al. 1990 den

Anstieg der CGRP-Konzentration im Blut

der Vena jugularis während eines Migrä-

neanfalls (4). Sie gaben so den Start-

schuss für zahlreiche Forschungspro-

Heiko Pohl
(Foto: zVg)

jekte, die letztlich zur Zulassung mehrerer Medikamente zur Migränetherapie führten.

Bedeutung von CGRP Inzwischen ist CGRP ausserordentlich gut untersucht (5). Es kommt in zwei Formen mit sehr ähnlicher Sequenz vor – αCGRP und β-CGRP –, die aus unterschiedlichen Genen synthetisiert werden (5–7).
α-CGRP besteht aus 37 Aminosäuren und ist hauptsächlich im zentralen und im peripheren Nervensystem zu finden (5). Es wird insbesondere als Reaktion auf nozizeptive Reize ausgeschüttet (8). Dabei wird es von C-Nozizeptoren in grösseren Mengen freigesetzt als von A-Delta-Nozizeptoren, während A-Delta-Nozizeptoren mehr CGRP-Rezeptoren exprimieren (9).
β-CGRP besteht ebenfalls aus 37 Aminosäuren und kommt vor allem in enterischen Nervenzellen vor (5,10). Seine Bedeutung für den Magen-Darm-Trakt ist nicht bekannt. Überlegt wird aber, dass es wichtig für Reparatur und Homöostase der Mukosa sein könnte (11).
CGRP bindet an den G-Protein-gekoppelten CGRP-Rezeptor, der aus zwei Untereinheiten besteht: dem CalcitoninReceptor-like-Rezeptor» (CLR) und das Receptor-Activitymodifying-Protein-1 (RAMP1) (5). Daneben bindet es auch an den Adrenomedullin-Rezeptor, der sich aus den Untereinheiten CLR und RAMP2 zusammensetzt und an den Amylin-Rezeptor, mit den Untereinheiten CLR und RAMP3 (5).

Die Aktivierung des CGRP-Rezeptors führt zu einer Vasodilatation, die zum Entstehen der neurogenen Entzündung beiträgt (12), und begünstigt das Auftreten einer peripheren und zentralen Sensibilisierung (13).
CGRP überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht (14), sodass dessen verstärkte Produktion im peripheren Nervensystem während einer Migräneattacke (4) seine Wirkung auch nur im peripheren Nervensystem entfaltet. Dass ein so wichtiger Aspekt der Pathophysiologie der Migräne im peripheren Nervensystem liegt, überrascht durchaus, zumal die Ursache des Anstiegs noch ungeklärt ist.
Entwicklung der Gepante Bereits 1989 wurde über den ersten Rezeptorantagonisten berichtet, der aus den letzten 30 Aminosäuren von CGRP bestand. Er war aber zu Forschungszwecken und nicht zur Migränebehandlung entwickelt worden – zumal seine Affinität für den CGRP-Rezeptor geringer war als die von CGRP selbst (15).
Bald folgten Untersuchungen mit weiteren Rezeptorantagonisten. Für diese hatte man sich den Namen «Gepant» ausgedacht. Das «G» steht dabei für «gene» von «calcitonin gene» und «pant» für «Peptid-Antagonist» (16).
Der erste Gepant, der zur Behandlung von Migräne getestet wurde, war Olcegepant (auch als BIBN4096BS bezeichnet), der intravenös verabreicht wurde (17). Einige Jahre später folgten Telcagepant (auch als MK-0974 bezeichnet), MK3207 und BI 44370 TA – alle zur oralen Einnahme (18–20). Zwar zeigten diese eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen (21,22), sie erwiesen sich jedoch auch als hepatotoxisch.
Diese Hepatotoxizität war bei Telcagepant in der Phase-IIIStudie aufgefallen, die deshalb vorzeitig abgebrochen werden musste, und bei MK-3207 bereits in der Phase-I-Studie (22,23). Bei BI 44370 TA wurde bei einem Patienten ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme beobachtet, von dem allerdings nicht klar war, ob dieser tatsächlich Folge der Behandlung war (20). Letztlich erreichte keines der Gepante der ersten Generation die Marktreife.
Zu diesem Zeitpunkt lag der Fokus auf der Akuttherapie – die Prophylaxe wurde erst später mit dem Aufkommen von monoklonalen Antikörpern ein Thema. Dabei hatten die Medi-

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Tabelle 1: Affinitäten unterschiedlicher Gepante für den CGRP-Rezeptor und die AMY-Rezeptoren

Diese wird als Inhibitionskonstante angegeben, also die Menge, die notwendig ist, die Aktivität des Rezeptors zu halbieren.

Niedrigere Werte implizieren eine höhere Affinität.

Affinität für den CGRP-Rezeptor Affinität für den AMY1-Rezeptor Affinität für den AMY3-Rezeptor

(Ki in nM)

Atogepant (29)

0,026

2,4

1418

Rimegepant (31) 0,28

8,51

keine Daten

Ubrogepant (30) 0,067

8,2

keine Daten

Zavegepant

keine Daten

Abkürzungen: Ki: Inhibitionskonstante Quelle: H. Pohl

Tabelle 2: Übersicht über die Wirksamkeit der Gepante

Substanz Einsatzmöglichkeit und Dosis Schmerzfreiheit nach 2 Stunden

(Akuttherapie)

Atogepant Prophylaxe (60 mg/d p.o.)

–

Rimegepant Akuttherapie (75 mg, p.o.)

21,2% (39)

Prophylaxe (1 × 75 mg/2 d, p.o.) 19,6–20% bei Patienten mit

2–8 MMT, max. 15 MKT (40,41)

Ubrogepant Akuttherapie (50 mg, p.o.)

19,2–21,8% bei Patienten

mit EM und CM mit mindestens

48 h Schmerzfreiheit zwischen

den Attacken (44, 45)

Zavegepant Akuttherapie (10 mg nasal)

22,5–24% bei Patienten mit

max. 8 MMT und 14 MKT (46,47)

50%-Responderrate (Prophylaxe) 52,0–60,8% bei Patienten mit 4–14 MMT (34–36) 41,0–41,8% bei Patienten mit CM (37,38) 49% bei Patienten mit max. 18 MKT (42) 63,6% nach 4 Wochen, 80,9% nach 52 Wochen bei Patienten mit EM (43) –
–

Abkürzungen: EM: episodische Migräne; CM: chronische Migräne; MMT: monatliche Migränetage; MKT: monatliche Kopfschmerztage Quelle: H. Pohl

kamente eine durchaus gute Wirksamkeit gezeigt: Schmerzfreiheit nach zwei Stunden hatten bis zu 44% der Patienten erreicht, die intravenös mit Olcegepant behandelt worden waren (21); von denen, die Telcagepant oral eingenommen hatten, hatten nach zwei Stunden bis zu 45% keine Schmerzen mehr (22). Die Wirksamkeit der aktuellen Gepante ist in Tabelle 2 zum Vergleich aufgelistet.
Nach dem Aus der beiden Medikamente sollte es Jahre dauern, ehe weitere Gepante die Marktreife erreichen würden. Die Zulassungen der monoklonalen Antikörper gegen CGRP selbst (Eptinezumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder dessen Rezeptor (Erenumab) erfolgten vorher.
Inzwischen haben vier Gepante die Marktreife erreicht – Atogepant, Rimegepant, Ubrogepant und Zavegepant. Die ersten drei werden als Gepante der «zweiten Generation» bezeichnet; Zavegepant wird aufgrund seiner nasalen Applikation zur «dritten Generation» gerechnet (24). In der Schweiz zur Migränebehandlung zugelassen wurden Rimegepant im Oktober 2023 mit der Indikation Akuttherapie von Migräneanfällen mit oder ohne Aura und prophylaktische Behandlung der epi-

sodischen Migräne bei Erwachsenen, und Atogepant im März 2024 mit der Indikation prophylaktische Behandlung der Migräne bei Erwachsenen (25,26). Sie sind nicht lebertoxisch (27).
Die Bindungsstellen der Gepante im CGRP-Rezeptor liegen an der Kontaktstelle zwischen RAMP1 und CRLR (28). Sie blockieren neben dem CGRP-Rezeptor aber auch die Amylin-Rezeptoren AMY1 und AMY3 (s. Tabelle 1) (29–31).
Wirkung und Verträglichkeit der Gepante Alle vier Gepante der zweiten und dritten Generation haben sich in klinischen Studien bei der Behandlung akuter Migräneanfälle oder deren Prävention als wirksam erwiesen (Tabelle 2). In puncto prophylaktischer Wirkung dürften sie den monoklonalen Antikörpern ähnlich sein: Im direkten Vergleich unterschied sich die prophylaktische Wirkung von Galcanezumab von der von Rimegepant nicht (32). Allerdings könnte das Ansprechen vom Geschlecht abhängen: Eine Metaanalyse konnte bei Männern keine Wirksamkeit der Gepante in der Akuttherapie nachweisen (33). Bei der Prophylaxe gab es hingegen keine Geschlechterunterschiede.

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Tabelle 3: Sicherheitsdaten der Gepante: unerwünschte Ereignisse, die bei je mindestens 5% der Teilnehmenden aufgetreten sind

Substanz Atogepant (36) Rimegepant (48) Ubrogepant (49) Zavegepant (46)
Quelle: H. Pohl

Adverse Events Übelkeit (12%), Infekte der oberen Atemwege (5%), Nasopharyngitis (8%), Obstipation (5%) Infekte der oberen Atemwege (8,8%), Nasopharyngitis (6,8%), Sinusitis (5,1%) COVID-19 (11,1%), Müdigkeit (7,6), Übelkeit (6,9%), verringerter Appetit (6%), Obstipation (6,1%), Infekte der oberen Atemwege (5,3%) Dysgeusie (21%)

Tabelle 4: Pharmakokinetik der Gepante

Erreichen der maximalen Plasmakonzentration Atogepant (59) 1– 2 Stunden Rimegepant (60) ca. 1,5 Stunden Ubrogepant (61) ca. 1,5 Stunden Zavegepant (52) ca. 0,5 Stunden

Eliminationshalbwertszeit
ca. 11 Stunden ca. 11 Stunden 5–7 Stunden 6,55 Stunden

Quelle: H. Pohl

Gepante werden in der Regel gut vertragen, können aber dennoch unerwünschte Wirkungen haben (Tabelle 3).
Besondere Beachtung fand die Gewichtsabnahme im Zusammenhang mit der Behandlung mit Atogepant (50). Von denen, die mit 60 mg pro Tag einnahmen, fiel bei 4,9% das Körpergewicht um mindestens 7%. Die Ursache ist nicht geklärt. Einerseits könnte CGRP selbst einen Einfluss auf den Appetit haben (51). Andererseits könnte die Affinität des Moleküls zum Amylin-Rezeptor bedeutsam sein (Tabelle 1). Allerdings wird bereits das Amylin-Analogon Pramlintid mit Gewichtsabnahme in Verbindung gebracht (52), sodass bei einem Rezeptorantagonisten nicht unbedingt dieselbe Wirkung zu erwarten wäre.
Eine relevante Hepatoxizität wurde bislang von keinem der Gepante der zweiten und dritten Generation berichtet (34,39,40,42,46,49). Als Grund für die Lebertoxizität von Telcagepant wird vermutet, dass dieser sowohl Atmungskette als auch Gallensäurentransporter hemmte; neuere Medikamente sollen höchstens einen dieser Mechanismen aufweisen. Zudem hemmt Rimegepant – anders als Telcagepant – die Gallensäuretransporter lediglich kompetitiv, sodass es bei einem Anstieg der Gallensäure aus der Bindungsstelle verdrängt würde (27).

Eigenschaften und Besonderheiten der Gepante 1. Eine Besonderheit der Gepante ist ihre kurze Halbwerts-
zeit, die zwischen fünf und elf Stunden (Tabelle 4) und somit deutlich unter der der monoklonalen Antikörper (27– 30 Tage) liegt (53–56). Folge ist, dass die Medikamente häufiger angewendet werden müssen. Ob sich daraus Nachteile hinsichtlich der Adhärenz ergeben, ist noch zu untersuchen. Andererseits ist der rasche Abbau von Vorteil, wenn ein Gepant wegen eines Kinderwunschs oder infolge Nebenwirkungen abgesetzt werden muss.

2. Denkbar ist, dass die tägliche Einnahme zu einer insgesamt stabileren Serumkonzentration führt als bei den monoklonalen Antikörpern. Bei diesen wird zuweilen eine Zunahme der Migränehäufigkeit kurz vor der nächsten Applikation berichtet («Wearing off») (57).
3. Eine weitere Besonderheit der Pharmakokinetik ist, das schnelle Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tabelle 4), was grundsätzlich den Einsatz als Akuttherapie ermöglicht; die Wirkung der Substanzgruppe ist also nicht nur auf die Prophylaxe beschränkt: Rimegepant hat sich zusätzlich auch bei der Akuttherapie als wirksam erwiesen. Ob auch Atogepant, das seine maximale Serumkonzentration ebenso schnell erreicht wie Rimegepant, zur Akuttherapie eingesetzt werden kann, wird derzeit untersucht (58).
4. Das Verwischen der Grenzen zwischen Akuttherapie und Prophylaxe ist ein Novum in der Kopfschmerztherapie, das neue Anwendungsmöglichkeiten eröffnet. Die Post-hocAnalyse der Studiendaten von Rimegepant hat ergeben, dass dessen Einsatz als Akuttherapie auch eine gewisse prophylaktische Wirkung hat (63). Allein dadurch, dass akute Attacken behandelt werden, lässt sich also in einem gewissen Masse weiteren Attacken vorbeugen.
5. Die PRODROME-Studie untersuchte einen weiteren Ansatz. Sie zeigte, dass Ubrogepant auch dann schon hilfreich ist, wenn die betroffenen Patienten aufgrund von Vorboten lediglich vermuten können, dass sie eine Migräneattacke bekommen (64). Die Einnahme des Medikaments während der Prodromalphase verhinderte das Auftreten von Kopfschmerzen deutlich häufiger als Plazebo.
6. Auch die tägliche Einnahme von Gepanten scheint kein Problem zu sein: Bisher gibt es keinen Hinweis darauf, dass die Behandlung mit Gepanten zu einem Medikamentenübergebrauchskopfschmerz (MÜKS) führt (63).
7. Zu beachten sind aber mögliche Interaktionen der Substanzen. Nachdem die monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder dessen Rezeptor keine relevanten Interaktionen aufweisen, ist bei den Gepanten etwas mehr Vorsicht nötig. Da sie hepatisch über CYP3A4 verstoffwechselt werden, könnten stärkere Inhibitoren der Enzyme den Abbau hemmen. Diese sind u.a. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, aber auch Grapefruitsaft. Ebenfalls den Abbau hemmen können starke OATP-Inhibitoren wie Rifampicin, Ciclosporin, Ritonavir (59,61,62,65).

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Damit bei Atogepant in diesem Fall die Einnahmedosis angepasst werden kann, stehen Tabletten mit 10 mg zur Verfügung. Bei den anderen Gepanten muss ein Pausieren der Behandlung erwogen werden (65).
8. Zu beachten ist aber, dass fettreiche Mahlzeiten die intestinale Resorption von Gepanten verlangsamen, sodass die Spitzenkonzentrationen verzögert erreicht werden (66). Obwohl diesbezüglich keine Studienergebnisse vorliegen, kann es sinnvoll sein, die Medikamente unabhängig von fettreichen Mahlzeiten einzunehmen.
9. Wie die monoklonalen Antikörper auch, sind Gepante mangels Erfahrung nicht für den Einsatz während Schwangerschaft und Stillzeit zugelassen. Während der Stillzeit wäre ein Einsatz aber sehr wahrscheinlich kein Problem, da zumindest Rigemepant nur in so geringen Mengen in die Muttermilch übergeht, dass nicht von einer biologischen Wirkung auszugehen ist (67).
10. Anders als bei den monoklonalen Antikörpern, deren Wirksamkeit über Jahre hinaus bereits gut dokumentiert wurde (Langzeitdaten), sind die Beobachtungszeiträume für die Gepante kürzer – in der Regel maximal ein Jahr (35). Zudem wurden Patienten, die täglich Kopfschmerzen haben von vielen Studien ausgeschlossen (Tabelle 2).
Auswahl des CGRP-Antagonisten In der Schweiz sind derzeit sechs Medikamente zur Migräneprophylaxe zugelassen, die an CGRP oder dessen Rezeptor binden (68). Die Auswahl ist also gross. Da alle Substanzen wirksam sind und in der Regel gut vertragen werden, darf zunächst die individuelle Präferenz entscheiden – gemäss einer Umfrage bevorzugen viele Menschen mit Migräne die Behandlung mit Tabletten gegenüber Injektionen (69). Die folgenden Punkte mögen als weitere Hilfestellung bei der Auswahl des Medikaments dienen. 1. Gepante dürften gut geeignet sein für jene, die Sorge vor
unerwünschten Wirkungen der Medikamente haben, da sie im Zweifel kurzfristig abgesetzt werden können. 2. Es gibt Hinweise darauf, dass CGRP-Antagonisten (monoklonale Antikörper und Gepante) das Auftreten eines Rayanud-Syndroms begünstigen (70–72). Daher ist bei entsprechender Prädisposition Vorsicht geboten. Sollen dennoch CGRP-Antagonisten eingesetzt werden, kann es sinnvoll sein, kurzwirksame Substanzen einzusetzen, zumal im Zusammenhang mit den länger wirksamen monoklonalen Antikörpern gegen CGRP in einem Fall eine Amputation des Fingerendglieds notwendig wurde (71). 3. Wenn das Vergessen der Medikamenteneinnahmen ein Problem ist, sind monoklonale Antikörper die beste Option. Da diese eine lange Halbwertszeit von 27 bis 30 Tagen haben (53–56), wird sich das Verschieben der Applikation um wenige Tage in der Serumkonzentration nur geringfügig bemerkbar machen. 4. Wer sehr lange Reisen unternimmt und sich keine Gedanken über die Kühlung der monoklonalen Antikörper oder Zollvorschriften machen möchte, wird je nach Dauer der Reise mit monoklonalen Antikörper zur dreimonatigen

subkutanen (Fremanezumab) oder intravenösen (Eptinezumab) Applikation möglicherweise am besten beraten sein. 5. Da die Einnahme von Gepanten nicht mit einem MÜKS assoziiert ist (63), könnten sie sich besonders für Menschen eignen, die sehr viele Akutmedikamente wegen Kopfschmerzen einnehmen. 6. Besonders viele Frauen mit Migräne sind im gebärfähigen Alter, viele von ihnen haben einen Kinderwunsch und einige werden ungeplant schwanger werden (73). Solange noch keine ausreichenden Daten zur Sicherheit während der Schwangerschaft vorliegen, sollten die Medikamente vor Schwangerschaftseintritt abgesetzt werden. Bei Frauen mit sich konkretisierendem oder noch vagem Kinderwunsch könnte der Einsatz von Gepanten sinnvoll sein, da deren Halbwertszeit deutlich unter jener der monoklonalen Antikörper liegt. 7. Bei untergewichtigen Patientinnen und Patienten ist der Einsatz eines Medikaments zu erwägen, das nicht bekannt dafür ist, eine weitere Gewichtsabnahme zu provozieren (50).
Ausblick Es ist denkbar, dass bislang noch nicht alle möglichen Einsatzgebiete der Gepante erforscht sind. Hier seien Szenarien skizziert, bei denen sich Gepante noch bewähren könnten. Zu bedenken ist, dass sich diese im Rahmen der aktuellen Limitatio nicht realisieren lassen (74). 1. Nicht alle Patientinnen und Patienten sprechen auf die
Monotherapie mit monoklonalen Antikörpern oder Gepanten in ausreichendem Ausmass an (75). Bei ihnen wäre die Kombinationstherapie von monoklonalen Antikörpern gegen CGRP mit Gepanten eine denkbare Option. Hintergrund ist, dass die monoklonalen Antikörper sehr wahrscheinlich nicht jedes CGRP-Molekül blockieren können (76). Bislang gibt es zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie zwar noch keine Daten. Immerhin ergaben sich aber bisher aus Safety-Studien keine Sicherheitsbedenken (77–79). 2. Es gibt immer wieder Patienten, die infolge einer vorübergehenden Belastungssituation – z.B. Nachtschichten (80) – eine transiente Zunahme ihrer Migränehäufigkeit erleben. Da bei ihnen der wahrscheinlichste Auslöser und dessen Dauer bekannt sind, ist eine Kurzzeitprophylaxe zu erwägen. Da die Wirkung der Medikamente sehr schnell einsetzt, könnte rasch reagiert werden. 3. Zahlreiche Patienten mit Migräne leiden an weiteren chronischen Schmerzen (z.B. Endometriose, Fibromyalgie, Rückenschmerzen) (81). Einige von ihnen nehmen deshalb so häufig Schmerzmedikamente ein, dass sie nahe an der Schwelle zum Übergebrauch sind. Werden bei ihnen Gepante zur Akuttherapie der Migräne eingesetzt, könnten möglicherweise NSAR und andere Schmerzmedikamente eingespart werden und so das Überschreiten der «MÜKSSchwelle» verhindert werden.

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MERKPUNKTE
• Gepante sind Antagonisten des CGRP-Rezeptors. Sie werden als Tabletten jeden oder jeden zweiten Tag zur Attackenbehandlung oder Migräneprophylaxe eingenommen.
• Auch wenn Gepante als Akuttherapie eingesetzt werden, können sie prophylaktische Wirkung haben; werden sie als Prophylaxe eingesetzt, können sie auch eine Attacke beenden. Die Grenzen zwischen den Kategorien lösen sich auf.
• Auch wenn Gepante als Akuttherapie eingenommen werden, führen sie nicht zu einem Medikamentenübergebrauchskopfschmerz.
• Zu beachten ist, dass Gepante mit anderen Medikamenten interagieren können. Bei stärkeren Inhibitoren von CYP3A4 und OATP ist Vorsicht geboten.
Fazit In der Schweiz stehen derzeit sechs Medikamente zur Migräneprophylaxe zur Verfügung, die an CGRP oder dessen Rezeptor binden. Zusätzlich könnten zwei weitere Substanzen – Zavegepant und Ubrogepant – in den nächsten Jahren zugelassen werden. Alle sind wirksam und sicher in der Anwendung. Dass Gepante – mindestens Rimegepant – nicht nur als Prophylaxe wirksam sind, sondern sich auch zur Akutbehandlung eignen, eröffnet neue Möglichkeiten. Die Grenzen zwischen den Therapiesäulen Akutbehandlung und Prophylaxe beginnen zu verschwimmen. Die Zukunft wird zeigen, wie sich die einzelnen Substanzen am Markt positionieren und welche Nischen sie besetzen werden.
Korrespondenzadresse PD Dr. med. HeikoPohl, MHD Oberarzt, Klinik für Neurologie Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich E-Mail: heiko.pohl@usz.ch
Interessenkonflikte: Der Autor deklariert eine finanzielle Förderung der Werner Dessauer Stiftung erhalten, Reisekostenunterstützung von TEVA, Bezahlung für Vorträge für Lundbeck, Abbvie, Eli Lilly, TEVA und Novartis und für die Teilnahme an Advisory Boards von Novartis, Eli Lilly und Abbvie.
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