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FORTBILDUNG
Neue Therapieansätze zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung
Foto: zVg
Tobias Piroth
Für die pharmakologische Behandlung der Parkinson-Erkrankung stehen aktuell ausschliesslich symptomatische Therapieansätze zur Verfügung. Obwohl inzwischen bekannt ist, dass die Erkrankung verschiedene Abschnitte des Nervensystems betrifft, steht weiterhin die Therapie des dopaminergen Defizits bedingt durch den Verlust striatonigraler Projektionen im Mittelpunkt. Die hierfür zugelassenen medikamentösen Therapien sind bislang limitiert durch ungünstige pharmakodynamische und pharmakoinetische Profile (im Fall von Levodopa) bzw. durch ein ungünstiges neuropsychiatrisches Nebenwirkungsprofil (z. B. Dopaminagonisten). Aktuell in der klinischen Erprobung befindliche Wirkstoffe zielen im Fall der Dopaminergika auf eine gleichmässigere Bioverfügbarkeit und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil ab. Zunehmend stehen auch spezifische Therapieoptionen für nichtmotorische Symptome (z. B. neurokognitive Störungen) im Vordergrund. Die Entdeckung genetischer Ursachen und Risikofaktoren der Parkinson-Erkrankung haben molekulare Ziele für verlaufsmodifizierende Therapieansätze offenbart. Erste Kandidaten zeigen in fortgeschrittenen Phasen der Erprobung ein therapeutisches Potenzial, das jedoch weiter untersucht werden muss. Auch die Verwendung von Inkretin-Analoga könnte zur Verlangsamung der Neurodegeneration beitragen. Diese Übersichtsarbeit verschafft einen Überblick über die aktuelle klinische Studienlandschaft anhand von ausgewählten pharmakologischen Kandidaten.
von Tobias Piroth
Einleitung Das neurodegenerative Parkinson-Syndrom weist ein breites Spektrum motorischer und nicht-motorischer Symptome auf. Eine verlaufsmodifizierende pharmakologische Behandlung des sporadischen ParkinsonSyndroms existiert aktuell nicht. Das auch heute dominierende Therapieprinzip ist die Substitution des unter anderem aus dem Untergang nigrostriataler dopaminerger Neurone resultierenden Defizits an dopaminerger Transmission. Dabei stellt Levodopa, als reines Enantiomer erstmals 1913 von Markus Guggenheim in Basel aus den Samen einer Bohnenart extrahiert (1, 2), weiterhin den wichtigsten Baustein der pharmakologischen Parkinson-Behandlung dar (3). Die in der Schweiz zugelassenen Präparate sind mit einem Decarboxylasehemmer kombiniert. Einige Jahre nach Beginn der dopaminergen Therapie mit Levodopa treten bei einem erheblichen Teil der Patienten motorische Wirkfluktuationen wie z. B. das vorzeitige Nachlassen der Medikamentenwirkung («wearing-off» oder die verzögert einsetzende Wirkung der Medikamente («delayed-on») auf. Schnell lösliche Levodopa-Formulierungen stehen
für das Durchbrechen der Off-Phasen bereit, retardierte Präparate sollen vor allem zur Prävention nächtlicher Off-Phasen eingesetzt werden. Von der Anwendung einer retardierten Form für die Einnahmen am Tag wird abgeraten (4). Alternativ zur Gabe von Levodopa oder in Kombination können Dopaminagonisten eingesetzt werden. Gebräuchlich sind nur noch non-ergoline Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, im Ausland auch Piribedil – Apomorphin als Pen, sublingualer Film sowie als Dauerinfusion in speziellen Situationen) (4, 5). Vor allem bei Auftreten von Wirkfluktuationen können COMT-Hemmer wie Entacapon und Opicapon oder Safinamid als MAO-Hemmer mit dualem Wirkmechanismus eingesetzt werden. Diese Medikamente sind nur in der Kombinationsbehandlung mit Levodopa zugelassen (4). Der NMDA-RezeptorAntagonist Amantadin wird vor allem beim Auftreten von Dyskinesien eingesetzt. Anticholinergika sollten wegen des Nebenwirkungspotenzials nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt werden (4). Im Ausland wurden verschiedene weitere Wirkstoffe oder neue Formulierungen bekannter Wirkstoffe zugelassen (inhalatives Levodopa – Inbrija®[6] oder sublinguales Apomorphin für Off-Phasen [7]; Adenosin-A2A-Rezep-
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Abbildung 1: Übersicht über die Medikamente in der Entwicklungspipeline aus aktuellen Datenbanken (Bildquelle: [23]. Reprinted from McFarthing K et al.: Parkinson’s Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2024 Update. J Park Dis. 2024;14(5):899-912. doi:10.3233/JPD-240272 with permission from IOS Press. The publication is available at IOS Press through http://dx.doi.org/.
torantagonist Istradefyllin zur selektiven Behandlung von Dyskinesien [8]). Auf welche Substanzgruppe Patienten in der Initialphase eingestellt werden sollten, wird weiterhin kontrovers diskutiert. Die aktuelle DGN-Leitlinie unter Beteiligung der SNG empfiehlt in der Frühphase eine Levodopa-sparende Therapiestrategie (4). In einem Leitlinien-Report der American Association of Neurology (AAN) hingegen wird bei früher Parkinson-Erkrankung eher zu Levodopa bereits in der Initialphase geraten (u. a. mit Stratifizierung nach Alter) (9). Hintergrund eines zurückhaltenden Levodopa-Einsatzes sind Hinweise früherer Studien auf eine Begünstigung früher Wirkfluktuationen bei hochdosiertem Levodopa-Einsatz (10). Aktuelle Studien hingegen legen das Auftreten von Fluktuationen insgesamt eher als eine Funktion der Erkrankungsdauer nahe (11, 12). In mehreren aktuellen prospektiven Untersuchungen wurde keine Überlegenheit einer levodopasparenden Therapiestrategie belegt (13, 14). Für den eher vorsichtigen Einsatz aktuell zugelasser Dopaminagonisten spricht das gegenüber Levodopa erhöhte Risiko für das Auftreten von Impulskontrollstörungen (15), weshalb ein aktueller Expertenkonsensus der Internationalen Movement Disorder Society unter massgeblicher Mitwirkung der Berner Kollegen bei entsprechenden Symptomen unter anderem ein vorsichtiges Reduzieren von Dopaminagonisten als primäre Massnahme empfehlen (16). Die Parkinson-Erkrankung ist Folge einer Neurodegeneration in verschiedenen Abschnitten des Nervensystems und nicht auf dopaminerge nigrostriatale Neurone begrenzt (17, 18). Ein rein dopaminerges pharmakologi-
sches Therapiekonzept kann daher viele Symptome nicht oder nur unvollständig adressieren. Dies gilt besonders für viele nicht-motorische Symptome. Neurokognitive Defizite sind zumindest teilweise auf eine Degeneration in cholinergen basalen Vorderhirn-Kernen zurückzuführen (19). So kann zur Behandlung der Parkinson-Demenz beispielsweise der Cholinesterasehemmer Rivastigmin eingesetzt werden. Eine pharmakologische Therapie der milden neurokognitiven Störung existiert jedoch nicht (4). Auch die Behandlung von Halluzinationen und paranoiden Symptomen bei der Parkinson-Erkrankung ist stark limitiert, da nur Quetiapin und Clozapin als verträglich gelten. Die beste Studienevidenz existiert für Clozapin, wobei anticholinerge Wirkungen und das Agranulozytoserisiko den Einsatz erschweren (20–22). Pimavanserin ist ein selektiver 5HT2A-Antagonist ohne muskarinerge Affinität und ohne schwerwiegende Agranulozytoseneigung. Bislang ist jedoch keine Zulassung auf einem europäischen Markt erfolgt. Diese Übersichtsarbeit soll wichtige Trends in der pharmakologischen Forschung im Bereich der Parkinson-Erkrankung aufzeigen. Schwerpunkt sind sowohl vielversprechende Ansätze für die Verbesserung der symptomatischen Therapie als auch von Ansätzen zur Krankheitsmodifikation. Zur weiteren Vertiefung und als Ausgangspunkt für weitere Recherchen wird die jährlich aktualisierte Auflistung klinischer Pharma-Studien zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung von McFarthing und Kollegen empfohlen (letzte Iteration in [23], siehe Abbildung 1).
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Pipeline: Symptomatische Therapien Levodopa spielt auch mehr als 50 Jahre nach seiner klinischen Einführung eine zentrale Rolle bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung. Die klinische Anwendung wird jedoch durch pharmakokinetische und -dynamische Aspekte erschwert: Die Resorption erfolgt in einem kurzen Abschnitt von Duodenum und Jejunum. Levodopa konkurriert hinsichtlich seiner Absorption mit der Aufnahme anderer Aminosäuren im Bereich des Darms aber auch der Blut-Hirnschranke (3). Eine Reihe gastrointestinaler Faktoren wie die Parkinson-assoziierte Gastroparese, aber auch Veränderungen des bakteriellen Milieus können die Resorption erheblich beeinträchtigten (3, 24, 25). Die Eleminationshalbwertzeit beträgt lediglich drei Stunden (26). Mit dem Krankheitsverlauf schreitet der Verlust der dopaminergen Neurone der Substantia nigra voran. Dadurch nimmt die zentrale Dopamin-Speicherfähigkeit ab; Levodopa wird zunehmend durch serotonerge Neurone unreguliert in Dopamin umgewandelt (26), was ebenfalls zu einer ungleichmässigen Medikamentenwirkung und dem Auftreten von Levodopa-induzierten Dyskinesien beiträgt. Ein Ansatz in der Verbesserung der symptomatischen Pharmakotherapie ist die Optimierung der Levodopa-Kinetik durch galenische Modifikationen. In der RISE-PDStudie (27) wurden 630 Patienten in eine 20-wöchentliche Testphase der randomisierten, doppelblinden, «double-dummy», aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie eingeschlossen. Die Probanden erhielten IPX203, eine Levodopa-Formulierung mit weiterentwickelter Galenik. Primärer Endpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen «guten» (d. h. frei von störenden Dyskinesien) On-Zeit. Diese verbesserte sich für die Studienteilnehmer um 1,55 Stunden mit IPX203 gegenüber einer herkömmlichen unretardierten Levodopa-Carbidopa-Formulierung. Seit 2022 läuft ein Zulassungsverfahren bei der amerikanischen FDA (verzögert, da weitere Sicherheitsdaten vorgelegt werden mussten [28]). Unklar ist, ob ein Vertrieb auf europäischen Märkten angestrebt wird – der Vorgänger IPX066 wird als Rytary® in den USA vermarktet, ist aber in Europa nicht vefügbar. Die dopaminerge Transmission wird im Gehirn durch unterschiedliche Dopaminrezeptoren vermittelt. D1 und D5-Rezeptoren befinden sich bevorzugt auf striatalen Projektionsneuronen der direkten Basalganglienschleife, D2/D3-Rezeptoren auf Neuronen der indirekten Basalganglienschleife. Das aus Levodopa generierte Dopamin stimuliert gleichzeitig D1/D5 und D2/D3-Rezeptoren. Dopaminagonisten sind im Vergleich zu Levodopa zuverlässiger in der Resorption und als retardierte Formulierungen mit konstanterer Wirkung verfügbar. Jedoch kommt es durch Dopaminagonisten zu einer viel stärkeren Aktivierung von D2- und D3-Rezeptoren. Diese werden auf dopaminerg innervierten Neuronen kortikostriataler Schleifen unter anderem des ventralen Striatums (Nucleus accumbens) exprimiert. Diese Signalwege spielen eine Rolle für das Belohnungssystem und die Regulierung von impulsivem Verhalten. Ihre exzessive und anhaltende Aktivierung spielt wahrscheinlich eine wesentliche Rolle bei der Entstehung impulsiver Verhaltensstörungen wie sie besonders unter der Behandlung mit Dopaminagonisten beschrieben wurde (29–31).
Das therapeutische Potenzial selektiver Dopamin D1/ D5-Rezeptoragonisten wurde präklinisch und klinisch untersucht. Bereits vor mehr als 20 Jahren wurde eine in etwa mit Levodopa vergleichbare motorische Wirkung des D1/D5-Agonisten ABT-431 berichtet. Die Entwicklung wurde jedoch aufgrund des Auftretens von mit Levodopa vergleichbaren Dyskinesien eingestellt. Aktuell wird ein oraler partialer D1/D5-Agonist (Tavapadon) in klinischen Studien untersucht (32). Es wurden bereits Resultate einer randomisierten doppelblind-randomisierten Phase-II-Studie veröffentlicht. 57 Parkinson-Patienten wurden 15 Wochen mit Tavapadon oder Plazebo behandelt. Die Studie erreichte den primären Endpunkt, eine signifikante Besserung des MDS-UPDRS gegenüber Baseline und einem akzeptablen Sicherheitsprofil (33). Aktuell werden weitere Studien mit dem Wirkstoff durchgeführt. Der Hersteller hat im Rahmen einer Presseinformation über einen signifikanten Effekt (Erhöhung On-Zeit ohne störende Dyskinesien) im Rahmen einer Plazebo-kontrollierten Studie von Tavapadon als Add-on zu unretardiertem Levodopa informiert (34). Studien mit anderen Populationen, unter anderem als Monotherapie bei früh erkrankten Patienten, werden aktuell ausgewertet (35). Andere Therapieansätze zielen darauf ab, Levodopa-induzierte Dyskinesien pharmakologisch zu unterbinden. Hierfür werden unter anderem serotonerge Substanzen untersucht. Mehrere Vertreter dieser Substanzklasse haben jedoch in präklinischen und klinischen Studien zu einer Verschlechterung der Parkinson-Symptome geführt (36). Weiterhin in klinischer Entwicklung befindet sich Biferadol (NLX-112), ein selektiver 5-HT1A-Agonist mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Ergebnisse einer doppelblind-randomisierten plazebokontrollierten Phase-II-Studie mit NLX-112 als Add-on wurden auf dem MDS-Kongress in Kopenhagen als Poster präsentiert (37). Gemäss Autoren wurde das Medikament gut vertragen und habe bei den 112 Patienten der Verumgruppe zu einer signifikanten Besserung der Dyskinesien (UDysRS) geführt. Eine Phase-IIb-Studie wird aktuell vorbereitet. Mesdopetam ist ein D3-Antagonist, der ebenfalls zur Reduktion Levodopa-induzierter Dyskinesien entwickelt wurde. In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Phase-I-Studie mit gesunden Probanden ergaben sich Hinweise auf eine gute Verträglichkeit, allerdings verfehlte eine Phase-IIb-Studie (38) mit 156 Parkinson-Patienten mit Dyskinesien den primären Endpunkt (Verlängerung der Zeit in einem medikamentösen «On» ohne Dyskinesien nach ca. 2 Monaten Behandlung). Dennoch ist eine Phase-III-Studie in Vorbereitung (36). In den letzten Jahrzehnten wurden nicht-motorische Symptome als erheblicher Bestandteil der krankheitsbedingten Belastung identifiziert. Einige Symptome (z.B. Schmerzen) können im Einzelfall auf eine dopaminerge Therapie ansprechen. Dennoch existieren für viele Symptome bislang nur unbefriedigende Therapieoptionen, und die Evidenz für die etablierten Therapien ist oft gering. Neurokognitive Störungen sind häufig bei der Parkinson-Erkrankung. Die Mehrzahl der Patienten mit Parkinson-Erkrankung entwickeln eine milde neurokognitive Störung (MCI), die im Verlauf in eine Parkinson-Demenz übergeht (19). Mit Rivastigmin existiert derzeit eine unselektive Therapieoption, die zudem nur zur Be-
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handlung der majoren kognitiven Störung zugelassen ist. Gegenwärtig wird ein zentral wirksamer muskarinerger M1-Rezeptor-Agonist (TAK-071) (39) in einer Phase-II-Studie bei Parkinson-Patienten mit kognitiver Störung (MOCA 11-26) untersucht. Zu den bei Parkinson besonders geschädigten Neurotransmittersystemen gehören auch noradrenerge Efferenzen unter anderem des Nucleus coeruleus, dessen Degeneration mit einer Reihe nicht-motorischer Symptome und Einschränkungen durch die Parkinson-Erkrankung assoziiert werden (40). Daher wird aktuell die Wirksamkeit von betaadrenergen Agonisten wie CST103 oder das Kombinationspräparat CST-20232/CST-107 untersucht. Ergebnisse einer Phase-II-Studie wurden zuletzt in diesem Jahr bei der AD/PD-Konferenz präsentiert. Gemäss Berichterstattung schloss die Studie 30 Patienten mit Alzheimer und 25 mit Parkinson-Erkrankung mit milder kognitiver Störung ein. Es ergaben sich Hinweise auf eine Wirksamkeit in mehreren kognitiven Outcomes bei guter Verträglichkeit. Derzeit werden weitere Studien mit den Kandidatenmolekülen vorbereitet (41).
Pipeline: Behandlungsansätze zur Modifikation des Erkrankungsverlaufs Alpha Synuclein Ende der 1990er Jahre wurde erstmals eine Punktmutation im alpha-Synuclein-Gen als Ursache familiärer Parkinson-Formen identifiziert (42). Kurz danach wurde gezeigt, dass alpha-Synuclein in Lewy-Körperchen vorkommen (43), einem wesentlichen histologischen Merkmal der Erkrankung. Weitere kausale Punktmutationen und Duplikationen des Gens wurden in der Folge ebenfalls als Ursache eines monogenetischen Parkinson-Syndroms beschrieben (44). Alpha-Synuclein kommt innerhalb von Nervenzellen besonders in der Präsynapse und häufig an Vesikel gebunden vor (45, 46). Mögliche Konformationen beinhalten eine zytosolische, unstrukturiere lösliche und eine membrangebundene Form. Wenn alpha-Synuclein an Lipidmembranen bindet, nimmt ein N-terminales Segment eine alphahelikale Struktur an (47, 48). Unter pathologischen Bedingungen kommt es zur exzessiven Bildung von alphaSynuclein-Oligo- und -polymeren. Zur Oligomerisierung kommt es offenbar bei Lipidinteraktionen, bei denen alpha-Synuclein eine Beta-Faltblatt-Konformation einnimmt (46, 49, 50). Die physiologischen Funktionen von alpha-Synuclein sind weiterhin weitgehend unklar. Überexpression oder Verimpfung aggregierter alpha-Synuclein-Spezies hat zytotoxischen Effekt und scheint zur Neurodegeneration beizutragen. Alpha-Synuclein und seine Aggregate können in den Extrazellularraum ausgeschieden und von anderen Neuronen aufgenommen werden, weshalb eine mögliche prionenartige Transmission der Pathologie diskutiert wird (51–53). In Post-mortemAnalysen von Gehirnen nach Transplantation fetaler Stammzellen konnte sogar eine Ausdehnung der Alpha-Synuclein-Pathologie auf das transplantierte Gewebe nachgewiesen werden (54, 55). In Tiermodellen wird die Parkinson-Erkrankung teilweise durch Überexpression von alpha-Synuclein oder Inokulation aggregierter Spezies nachgebildet. So konnten verschiedene Therapieansätze präklinisch überprüft und teilweise in Form klinischer Studien überprüft werden (56, 57).
Analog zu den für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung inzwischen zugelassenen Antikörpertherapien wurde die passive Immunisierung gegen alpha-Synuclein nach erfolgreichen Versuchen in Tiermodellen auch in klinischen Studien bei Parkinson-Patienten untersucht. In der doppelblind-randomisierten PASADENA-Studie erhielten 211 Parkinson-Patienten den Antikörper Prasinezumab in zwei Dosierungen, während 105 Patienten einen Plazebo erhielten. Der primäre Endpunkt (signifikante Unterschiede im MDSUPDRS Teil I-III) wurde nicht erreicht, dennoch zeigte sich eine Tendenz für eine Verlangsamung der Progression der motorischen Symptome. In den sekundären Endpunkten ergab sich kein Hinweis auf eine Wirksamkeit der Therapie. Als wesentliche Nebenwirkungen traten bei weniger als 10% der Patienten Infusionsreaktionen auf (58). In einer nachfolgend veröffentlichten Post-hoc-Analyse ergaben sich Hinweise auf eine signifikante Besserung bei Patienten, die MAO-Hemmer einnahmen, schwerer betroffen waren und bei denen die Parkinson-Symptome einem «diffus-malignen» Phänotyp entsprachen (59). Die SPARK-Studie war eine doppelblind-randomisierte Phase-II-Studie, bei der 257 Patienten über 52 Wochen den anti-alpha-Synuclein-Antikörper Cinpanemab in verschiedenen Dosierungen und 100 Patienten einen Plazebo erhielten. Es schloss sich eine Dosis-verblindete Verlängerungsphase von bis zu 112 Wochen an. Auch diese kürzlich veröffentlichte Studie verfehlte den primären Endpunkt, einen signifikanten Unterschied im MDS-UPDRS-Gesamtscore im Vergleich zur Plazebogruppe. Auch die sekundären Endpunkte ergaben keinen Hinweis auf eine therapeutische Wirksamkeit (60). Auch die aktive Immunisierung gegen alpha-Synuclein wird gegenwärtig in klinischen Studien untersucht (61–63). Impfstoffe wurden bereits bei Patienten mit früher Parkinson-Erkrankung und Multisystematrophie in Phase-I-Studien getestet. Weitere Studien haben gemäss Pressemitteilung des Sponsors begonnen (61, 63). Auch nicht-immunologische Ansätze zur Beeinflussung der alpha-Synuclein-assoziierten pathophysiologischen Vorgänge werden in klinischen Studien getestet. In einer palzebokontrollierten Studie wird Memantin 20 mg täglich über 50 Wochen zur Neuroprotektion bei Patienten mit Parkinson ohne schwere Demenz getestet, Ergebnisse wurden bislang nicht publiziert (64). Vielversprechend sind die Ergebnisse mit Buntanetap bei Patienten mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen. Buntanetap (auch bekannt als Posiphen oder ANVS401) ist ein oral resorbierbares «small molecule», das die Translation der mRNAs verschiedener zur Aggregation neigender Proteine (Aymloid-PräkursorProtein (APP), Tau, alpha-Synuclein, TDP-43) hemmt. In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-IIStudie erhielten 14 früh betroffene Alzheimer- und 54 Parkinson-Patienten den Wirkstoff. Bei Parkinson-Patienten wurde eine signifikante Besserung von Motorik und Kognition beobachtet (Alzheimer-Patienten profitieren kognitiv) (65). Annovis Bio, die das Patent für den Wirkstoff hält, hat kürzlich Ergebnisse einer Phase-III-Studie in einer Pressemitteilung mitgeteilt. In die Phase-III-Studie wurden 523 Parkinson-Patienten eingeschlossen, die während 6 Monaten 10 oder 20 mg Butanetap oder einen Plazebo erhielten. Klinische Endpunkte beinhalte-
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ten die Verbesserung des MDS UPDRS II, III und eines kombinierten Scores, aber auch des MMSE. Gemäss Medienmitteilung des Sponsors wurden primäre und sekundäre Endpunkte erreicht. Es profitierten insbesondere Patienten, die mehr als drei Jahre erkrankt waren und Patienten mit einem ungünstigen Phänotyp (Postural Instability and Gait Difficulty, PIGD) (66). Vorausgegangen war eine Medienmitteilung des Sponsors mit ebenfalls erreichten Endpunkten einer Phase II/III Studie zur Behandlung der frühen Alzheimer-Erkrankung mit dem gleichen Wirkstoff (67). Ein anderes «small molecule» mit Wirksamkeit auf die alpha-Synuclein-Pathologie ist Anle138, ein Proteinaggregationshemmer. Nach der Überprüfung des Sicherheitsprofils in einer Phase-I-Studie (68) wurden nun Folgestudien angekündigt (69).
Glucosylceramidase-beta 1 Heterozygote Varianten im GBA1-Gen stellen den häufigsten genetischen Risikofaktor eines degenerativen Parkinson-Syndroms dar (70). Das Gen kodiert für das membranständige lysosomale Protein Glucosylceramidase-beta 1, das eine Zwischenstufe des Glykolipid-Stoffwechsels katalysiert. Homozygote Variante des Gens sind kausal für das Auftreten des Morbus Gaucher, einer nur teilweise neuronopathischen lysosomalen Speichererkrankung (71, 72). Nachdem für Gaucher-Patienten ein erhöhtes Parkinson-Risiko nachgewiesen wurde (73), wurde der Zusammenhang heterozygoter GBA1-Varianten mit dem Parkinson-Risiko aufgedeckt. Die Penetranz ist gering ausgeprägt, sodass viele Träger keinen Parkinson-Phänotyp entwickeln (74–76). Einfluss auf die Ausprägung einer Parkinson-Symptomatik haben neben epigenetischen und Umgebungsfaktoren das Alter aber auch das Wechselspiel mit anderen genetischen Faktoren (77, 78). Der GBA1-assoziierte Parkinsonismus weist häufigere und schwerwiegendere neuropsychiatrische Symptome, Anosmie und autonome Funktionsstörungen bereits in der Früh-/Prodromalphase auf und ist mit häufigem Auftreten von REM-Schlaf-Verhaltensstörungen assoziiert (79–82, 74). Schwerwiegende genetische Varianten führen zu einer rascheren Progression der motorischen Symptome, einer rascheren kognitiveren Verschlechterung (83, 84) und wahrscheinlich zu einem früheren Tod (83). In-vivo- und in-vitro-Analysen deuten darauf hin, dass die lsyosomale GCase-Aktivität bei Merkmalsträgern reduziert ist, was zur Akkumulation von Glucosylceramiden und Glucosylsphingolipiden führt. Dadurch kommt es zu einem verminderten Abbau von toxischen alpha-Synuclein-Aggregaten, die Wiederum die Aktivität der GCase hemmen (85). Die GCase-Aktivität ist auch bei Parkinson-Patienten reduziert, die einen GBA1-Wildtyp aufweisen (86). Damit ist die Modulation der GCase-Aktivität ein vielversprechendes Therapieziel sowohl für Patienten mit neurodegenerativem Parkinson-Syndrom mit und ohne GBA1-Polymorphismus. LTI-291 ist ein Aktivator der Glucocerebrosidase. In einer Phase-Ib-Studie mit Patienten mit einem GBA1-assoziierten Parkinson-Syndrom erhielten die Patienten nach Randomisierung eine von 3 verschiedenen Dosierungen des Wirkstoffs per os oder einen Plazebo. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Eine relevante Veränderung motorischer oder kognitiver
Parameter war nach 28 Tagen Behandlung nicht erkennbar (87). Aktuell läuft die multizentrischen ACTIVATEStudie (Phase II). Geplant ist der Einschluss von etwa 237 Parkinson-Patienten mit GBA1-Mutation (88). Der Glucocerebrosidase-Aktivator Venglustat wurde bereits in der MOVES-PD-2-Studie untersucht. In der doppelblind-randomisierten plazebokontrollierten Studie wurden 221 Probanden mit GBA1-Parkinsonismus. Obwohl Venglustat gut vertragen wurde, wurde der primäre Endpunkt, ein signifikant besserer Punktwert der kombinierten MDS-UPDRS Teil II und III-Scores nach einer Behandlung über 52 Wochen, verfehlt (89). Die ASPRO-PD prüft die Wirkung des Medikamentes Ambroxol. Die Studie schliesst in mehreren Zentren im vereinigten Königreich Patienten mit und ohne pathologische GBA1-Variante ein (90). In den Niederlanden wird bereits die doppelblind-randomisierte DUPARG-AMBROXOL-Studie bei Patienten mit GBA1-Mutation durchgeführt (91). Ein Beispiel für einen gentherapeutischer Ansatz ist LY388496. Das Therapeutikum nutzt adenoassoziiertes Virus 9 (AAV9) als Vektor, um ein Wildtyp-Allel von GBA1 zu exprimieren. Aktuell wird die Therapie für die Behandlung mit GBA1-Parkinsonismus und neuronopathischer Gaucher-Erkrankung untersucht (92).
LRRK2 Pathologische Varianten im LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2)-Gen kommen bei 4% der familiären und 1% der sporadischen Parkinson-Fälle vor. Die Penetranz ist eher niedrig (93). Einige genetische Varianten erhöhen das Parkinson-Risiko im Sinne eines Risikofaktors (93, 94). Der LRRK2-Parkinson-Phänotyp unterscheidet sich nicht wesentlich von der sporadischen Form. Das Ansprechen auf die dopaminerge Medikation und die Tiefe Hirnstimulation sowie die Häufigkeit von Wirkfluktuationen sind vergleichbar (95–97). Auch das Profil an nicht-motorischen Symptomen entspricht dem der sporadischen Parkinson-Erkrankung (93, 96, 98). Die Neuropathologie des LRRK2-Polymorphismus ist nicht obligat mit einer Lewykörperchen-Pathologie verbunden und unterscheidet sich zum Teil zwischen Familienmitgliedern mit der gleichen Mutation (99, 100). Das LRRK2-Gen kodiert für eine Proteinkinase, die in die Regulation des intrazellulären vesikulären Transportes sowie der lysosomalen Funktionen involviert ist. Die Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) trägt zur Aktivierung der Kinase bei. Die Aktivierung von LRRK2 kann wiederum die lysosomale Fehlfunktion verstärken (93, 100, 101). In den letzten Jahren wurde zunehmende Evidenz gefunden, dass z. B. aus der Landwirtschaft stammende Umweltgifte das Parkinson-Risiko erhöhen (102, 103). Die experimentelle Hemmung der LRRK2-Aktivität schützte in vivo vor einer dopaminergen Neurodegeneration induziert durch das Pestizid Rotenon (100) und in vitro durch Rotenon, Paraquat, Trichlorethylen und Tetrachloroethylen (104). Somit könnten pathologische LRRK2-Varianten das Parkinson-Risiko durch Umwelteinflüsse modulieren. Im Mai 2022 startete die Rekrutierung für eine Phase-IIb-Studie zur Erprobung des oral eingenommenen LRRK2-Kinase-Inhibitors BIIB122 (LUMA [105]) bei Wildtyp-Parkinson-Patienten (106). Geplant ist der Einschluss von bis zu 640 Probanden, die über einen Zeitraum von
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48 bis 144 Wochen das Verum oder Plazebo erhalten sollen. Primärer Endpunkt ist die Veränderung der motorischen Funktion gemäss MDS-UPDRS II und III. Die Probanden der zwischenzeitlich initiierten Phase-III-LIGHTHOUSE-Studie, die ausschliesslich Träger pathologischer LRRK2-Varianten einschliessen sollten, wurden nach Studienabbruch der LUMA-Studie zugeordnet (107). Ein anderer LRRK2-Kinase-Inhibitor (NEU-723) wird seit 2023 in einer Phase-I-Studie untersucht (108). Auch mit gentherapeutischen Methoden kann die LRRK2-Expression moduliert werden. Eine Phase-I-Studie testet die Sicherheit einer oder mehrerer intrathekaler Applikation des Antisense-Oligonukleotids BIIB094 bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung (REASON-Studie [109]). Bislang wurden keine Ergebnisse der Untersuchung veröffentlicht.
GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) als erkrankungsmodifizierende Therapie des Parkinson-Syndroms Bei Patienten mit einem Diabetes mellitus ist das Risiko, an einem neurodegenerativen Parkinson-Syndrom zu erkranken erhöht. Eine Metaanalyse, die insgesamt 29,9 Millionen Teilnehmer einschloss, ergab ein adjustiertes relatives Parkinson-Risiko für Personen mit Diabetes von 1,27 (110). Register-Studien haben Hinweise für einen risikosenkenden Einfluss von GLP-1-RA und DPP4-Hemmer ergeben (111). Insbesondere das verlaufsmodifizierende Potenzial der GLP-1-RA bei Patienten auch ohne Diabetes wurde bereits in mehreren kleineren Studien untersucht (112). In einer doppelblind-randomisierten Phase-I-Studie erhielten 60 Patienten über 48 Wochen entweder den GLP-1-RA Exenatid oder Plazebo. Die letzte Untersuchung fand nach einer Auswaschphase statt. Patienten in der Verumgruppe verbesserten sich um durchschnittlich 3,5 Punkte im MDS-UPDRS Teil 3 im medikamentösen Off und schnitten signifikant besser ab als Patienten der Plazebogruppe (113). Als Nachfolgestudie wird die multizentrische Exenatide-PD3-Studie geplant. Es sollen 200 Teilnehmer mit milder bis moderater Parkison-Erkrankung eingeschlossen und der Verlauf über 96 Wochen beobachtet werden (114). Vielversprechend sind auch die Ergebnisse einer doppelblind-randomisierten Studie bei der je 78 Parkinson-Patienten den GLP-1-RA Lixisenatid oder Plazebo erhalten haben. Während sich der Punktwert im MDSUPDRS Teil III nach 12 Monaten bei den mit Verum behandelten Patienten praktisch nicht verändert hatte, verschlechterte er sich in der Plazebogruppe um 3,04 Punkte. Signifikante Gruppenunterschiede persistieren auch nach einer Auswaschphase von 2 Monaten (115). Allerdings sind auf dem Gebiet auch Rückschläge zu verzeichnen: So wurde in einer multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie das verlaufsmodifizierende Potenzial des GLP-1-Agonisten NLY01 untersucht (116). Primärer Endpunkt war die Änderung des Summenscores des MDS-UPDRS Teil II und III nach 36 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. 255 Patienten wurden eingeschlossen. Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich häufig, allerdings konnte auch keine signifikante Besserung des MDSUPDRS beobachtet werden, weshalb die Entwicklung
Merkpunkte:
● Aktuelle Entwicklungen im Bereich der symptomatischen Behandlung der Parkinson Erkrankung zielen auf länger wirksame und nebenwirkungsärmere Dopaminergika, Modulation nicht-dopaminerger Transmittersysteme und die Behandlung nicht-motorischer Symptome ab.
● Noch wurde keine krankheitsmodifizierende Therapie der Parkinson-Erkrankung zugelassen. Vielversprechende Ansätze basieren auf den Erkenntnissen zur Funktion von krankheitsverursachenden Genen, vor allem dem alpha-Synuclein-, GBA1- und LRRK2-Gen. Für einzelne Wirkstoffe konnten Wirksamkeitssignale in Phase-II-Studien errreicht werden.
● Vielversprechend sind auch Ansätze zur Verlaufsmodulation mit GLP-1Rezeptor-Agonisten einer Substanzklasse, die zur Behandlung des Typ-2Diabetes und der Adipositas eingeführt wurde.
der Substanz voraussichtlich eingestellt wird. Eine Phase-II-Studie mit Parkinson-Patienten mit PT320, Exenatid mit modifizierter Galenik, verfehlte den primären Endpunkt, wird jedoch weiter klinisch erforscht (117).
Diskussion und Ausblick
In den letzten 20 Jahren hat sich das Verständnis rund
um Symptome, therapeutische Komplikationen und
pathophysiologischen Zusammenhänge der Parkin-
son-Erkrankung dramatisch weiterentwickelt. Gleichzei-
tig haben Erkenntnisse aus epidemiologischen und
genetischen Studien zur Erforschung der Risikofaktoren
und genetischen Auslöser der Erkrankung zur Entde-
ckung einer Reihe von potenziellen therapeutischen
Zielen geführt. Zu einzelnen neuen innovativen Thera-
piestrategien liegen erfolgversprechende Ergebnisse
vor. Hierzu gehört die Hemmung der Transkription von
Genen wie alpha-Synuclein. Auch der lysosomale Stoff-
wechsel wurde als ein relevantes Therapieziel etabliert.
Antidiabetika aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptor-Ago-
nisten haben in Studien ein Potenzial zur Verlangsa-
mung der Krankheitsprogression gezeigt. Im Bereich der
symptomatischen Therapien profitieren Patienten von
einem besseren Verständnis der vielfältigen Parkin-
son-Syndrome. Es ist erfreulich zu sehen, dass Pharmaka
inzwischen primär zur Behandlung bestimmter
nicht-motorischer Symptome, wie der kognitiven Stö-
rung, entwickelt werden. Letztlich entwickelt immer
noch ein erheblicher Teil der Parkinson-Patienten moto-
rische und nicht-motorische Wirkfluktuationen. Der Be-
darf an geräteunterstützen Therapieformen könnte
relevant sinken, wenn dopaminerge Medikamente mit
längerer Wirkdauer und günstigem Nebenwirkungspro-
fil verfügbar werden.
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Korrespondenzadresse: Dr. med. Tobias Piroth Oberarzt mbF Neurologie Leiter Bewegungsstörungen und Kognition
Kantonsspital Aarau Tellstrasse 25 5001 Aarau
E-Mail: tobias.piroth@ksa.ch
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4+5/2024
PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE
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