FORTBILDUNG
Dem Vorhofflimmern auf der Spur
Ursachenabklärung nach einem ischämischen Schlaganfall mithilfe von Biomarkern
Die aktuellen Vorgehensweisen hinsichtlich Art und Dauer der Suche nach einem Vorhofflimmern infolge eines Embolic Stroke of Unkonwn Source (ESUS) sind unterschiedlich. (Atriale) natriuretische Peptide können als Biomarker die Entscheidung zur Dauer des prolongierten Monitorings nach Hirnschlag erleichtern und gegebenenfalls auch therapeutische Implikationen haben. Der folgende Artikel bietet eine Übersicht über den aktuellen Stellenwert und Perspektiven von Biomarkern bei der Suche nach Vorhofflimmern.

Foto: zVg

Johannes Frenger

von Johannes Frenger
D ie Identifizierung der Ätiologie eines ischämischen Schlaganfalls stellt in der klinischen Praxis zum Teil eine Herausforderung dar. Zirka ein Viertel aller Hirnschläge gelten als kryptogen (1), bei etwa 20% davon kann nach Ausschluss einer kardialen Emboliequelle oder Stenose der hirnzuführenden Gefässe formell die Diagnose eines embolischen Hirnschlags unklarer Herkunft (embolic stroke of unknown source, kurz ESUS), gestellt werden (2). Vorhofflimmern ist häufig, 1 bis 2% der Bevölkerung sind betroffen. Wegen des demografischen Wandels ist die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten stetig angestiegen (3–5). Patienten mit kardioembolischem Hirnschlag haben in der Regel schwerwiegendere Hirnschläge, ein höheres Risiko für hämorrhagische Transformationen, sowie eine hohe Rezidivrate unter den Subgruppen, weshalb ein Vorhofflimmern möglichst zeitnah diagnostiziert und behandelt werden sollte (6, 7). Die European Stroke Organisation (ESO) empfiehlt beim ESUS zumindest ein prolongiertes Monitoring von über 48 Stunden für Patienten mit Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) unbestimmter Ursache; zudem wird eine schwache Empfehlung für implantierbare Geräte ausgesprochen, da diese am ehesten aufgrund der längeren Aufnahmezeit die Möglichkeit der Detektion eines Vorhofflimmerns erhöhen. Je länger das Monitoring dauert, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, ein Vorhofflimmern zu diagnostizieren. Doch bedeutet längeres Monitoring eine höhere Belastung für den Patienten wie auch für das Gesundheitssystem, insbesondere im Hinblick auf Kosten durch Implantation, Explantation sowie Auswertung der erhobenen Daten von implantierbaren Loop

Recordern. Daher sind weitere Entscheidungshilfen zur Festlegung der Art des prolongierten Monitorings nötig.
Biomarker zur Detektion von Vorhofflimmern Bereits in vielen Bereichen der Patientenversorgung sind Blutbiomarker im Einsatz: Dazu gehören beispielsweise Troponin für die Diagnose eines Herzinfarkts, Procalcitonin zur Entscheidung über den Beginn einer antimikrobiellen Therapie bei der Pneumonie oder natriuretische Peptide bei der Herzinsuffizienz. Ein Biomarker ist oft dann besonders wichtig, wenn die klinischen Parameter zur Entscheidung allein nicht genügen. So auch für die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Vorhofflimmerns. Von besonderer Relevanz sind hier die natriuretischen Peptide, die im erst kürzlich publizierten Review mit Metaanalyse von Cameron et al. bei weitem die stärkste Assoziation von allen identifizierten Biomarkern für die Detektion von Vorhofflimmern aufwiesen (8).
BNP und NT-proBNP Brain natriuretic peptide (BNP) ist ein Peptid aus 32 Aminosäuren, das 1988 zum ersten Mal aus dem porzinen Hirn isoliert werden konnte. Es wird vor allem vom ventrikulären Myokard sezerniert und führt in erster Linie zu Vasodilatation und Diurese (9). Zahlreiche Studien konnten demonstrieren, dass BNP ein hilfreicher Marker zur Vorhersage einer NDAF (newly detected atrial fibrillation) ist (10–13). Yoshioka et al. erstellten zudem den mit Derivations- und Validationskohorte validierten iPABScore (iPAB = identified by past history of arrhythmia or antiarrhythmic agent use, atrial dilation, and BNP elevation) mit 3 Variablen: a) Rhythmusstörung in Vorgeschichte/eingenommenes Antiarrhythmikum, b) links-

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Tabelle:
Übersicht über die diagnostische Aussagekraft natriuretischer Peptide zur Vorhersage eines Vorhofflimmerns

Parameter I) BNP BNP-iPAB-score II) NT-proBNP NT-proBNP – Graz AF Risk score III) MR-proANP

Bemerkung prospektive Studie mit Derivations- (n = 294) und Validationskohorte (n = 155) (21) Metaanalyse aus 6 prospektiven Studien, n = 1930 für BNP (17) prospektive Studie mit Derivations- (n = 294) und Validationskohorte (n = 155) (14) Metaanalyse aus 3 prospektiven Studien, n = 623 für NT-proBNP (17) prospektive Studie, n = 150, Beobachtungszeitraum 1 Jahr, keine externe Validation (18) prospektive Studie, n = 1759, primärer Endpunkt NDAF nach prolongiertem Monitoring nach 1 Jahr (zunächst > 48-h-Holter-EKG, danach 7-Tage-EKG oder Eventrecorder). Beobachtungszeitraum 1 Jahr (19)

AUC (95%-KI)

Sensitivität Spezifität

0,88 (0,84–0,92) 0,84

0,78

0,82 (0,79–0,85) 0,83 0,93 (0,88–0,98) 0,86

0,74 0,82

0,91 (0,88–0,93) 0,91 0,85 (0,78–0,92) 0,92

0,77 0,67

0,81 (0,76–0,86) 0,64

0,81

atriale Dilatation und c) Plasmaspiegel des BNP – ein Score von 4 Punkten ergab eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Neudiagnose eines Vorhofflimmerns (14). Alle Patienten wurden einem kontinuierlichen Monitoring während des stationären Aufenthalts und einem zusätzlichen 24h-Holter-EKG unterzogen. Von 449 Patienten konnte bei 45 Patienten ein Vorhofflimmern detektiert werden (19 durch Holter-EKG, 35 durch EKG-Monitoring). Die mediane Dauer des EKG-Monitorings lag bei 3 Tagen (1–8 Tage). Somit ist der Score nur ein Prädiktor für die frühe Phase nach einem Hirnschlag, da kein prolongiertes Monitoring durchgeführt wurde. Auch für NT-proBNP, das ein Fragment des Prohormons vom BNP ist, zeigen Studien, dass es ein potenziell erfolgversprechender Marker für die Diagnose Vorhofflimmern sein könnte. Kneihsl et. al. konnten zeigten, dass ein NT-proBNP-Wert < 505 pg/ml bei Bestimmung von innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme mit einem negativ prädiktiven Wert von 98% für das Vorliegen eines Vorhofflimmerns nach einem Jahr verbunden ist und somit eine potenzielle Selektionsmöglichkeit von Patienten für ein prolongiertes Monitoring darstellt. Patienten mit der Diagnose eines kryptogenen Hirnschlags nach 24 Stunden erhielten ein prolongiertes Monitoring, zunächst über 48 Stunden an der Telemetrie und anschliessend mittels 24h-Holter-EKG sowie regulärer Pulskontrollen während des stationären Aufenthalts. Der Beobachtungszeitraum betrug ein Jahr, ein Vorhofflimmern wurde erst ab einer Dauer von 30 Sekunden als solches gewertet. Von 429 Patienten hatten 103 ein assoziiertes Vorhofflimmern bei lediglich 14 Patienten wurde dies im prolongierten Monitoring detektiert. Die Ergebnisse sind daher mit Vorsicht zu interpretieren, da der Endpunkt NDAF nur sehr selten auftrat, die Fallzahl eher gering war und der Score nicht extern validiert wurde. Eine grössere Studie mit Derivationsund Validationskohorte sowie gegebenebfalls intensiviertem Monitoring zur Erhöhung der Detektion von Vorhofflimmern ist nötig, um die diagnostische Sicherheit zu verifizieren (15). Aus der gleichen Arbeitsgruppe folgte im Jahr 2022 der Graz AF-Risk-Score, der die Variablen Alter, elektro- und echokardiografische Merkmale, NT-pro-BNP-Wert sowie auch zerebrale bildgebende Marker berücksichtigt (23). Auch dieser Score wurde bisher nicht extern validiert, ist jedoch im Hinblick auf die Parameter der umfangreichste, der viele Merkmale berücksichtigt, die auch in der Metaanalyse von Cameron et al. mit einem Vorhofflimmern assoziiert waren (8). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse zur diagnostischen Sicherheit natriuretischer Peptide zur Neudiagnose von NDAF zeigte, dass NT-proBNP eine leicht bessere diagnostische Sicherheit als BNP aufweist, vermutlich wegen der höheren Halbwertszeit von NTproBNP (120 vs. 20 Minuten) und der dadurch höheren Wahrscheinlichkeit einer Elevation auch nur bei paroxysmalem Vorhofflimmern (16). Doch war die diagnostische Sicherheit beider Marker in der Metaanalyse nicht ausreichend, um das Vorliegen eines bisher nicht diagnostizierten Vorhofflimmerns nur anhand des Biomarkers eindeutig vorherzusagen oder auszuschliessen (17). Zudem hat die Metaanalyse Limitationen, da die Art des kardialen Monitorings in den Studien zu heterogen war, die Zeit bis zur Diagnose des Vorhofflimmerns unterschiedlich lang war und spezielle Faktoren, wie z. B. das Vorliegen einer Niereninsuffizienz, ebenfalls nicht näher berücksichtigt wurde. MR-proANP Das atriale natriuretische Peptid (ANP) ist ein aus 28 Aminosäuren bestehendes natriuretisches Peptid, das vor allem durch die Vorhöfe als Reaktion auf eine Dehnung freigesetzt wird. Aus pathophysiologischer Sicht ist es daher ein noch interessanterer Marker, da das Hormon insbesondere bei atrialer Kardiopathie freigesetzt wird, die für das Vorhofflimmern von Relevanz ist. Die Hauptwirkungen des Hormons bestehen aus Natriurese, Relaxation der glatten Muskulatur und Inhibition der Aldosteronsekretion sowie einer Reduktion des Salzappetits (20). ANP zu detektieren ist jedoch sehr schwierig, da die Halbwertszeit lediglich 2 bis 5 Minuten beträgt. Das Vorhormon von ANP (MR-proANP) hat eine längere Halbwertszeit und ist daher zur Messung besser geeignet (21). Auch für die Abschätzung der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Vorhofflimmerns ist MR-proANP ein guter Parameter. In einer prospektiven 4/2023 PSYCHIATRIE + NEUROLOGIE 27 FORTBILDUNG Klinische Anwendung von mid-regional pro-atrial natriuretic peptid (MR-proANP) Messung von MR-proANP zur Selektion von Patienten, die von einem verlängerten Monitoring hinsichtlich Vorhofflimmern nach ischämischem Hirnschlag profitieren akuter ischämischer Hirnschlag MR-proANP-Spiegel (bis 5 Tage nach Hirnschlag) tiefes Risiko: < 92 pmol/l mittleres Risiko: 92–200 pmol/l hohes Risiko: > 200 pmol/l

verlängertes kardiales Monitoring

Risikovoraussage für die Detektion von
zugrundeliegendem Vorhofflimmern
Online-Risikoscore: htpps://mrproanp-risk-score.shinyapps.io/MPproANP
Abbildung: MR-proANP als Risikoprädiktor für das Vorliegen eines Vorhofflimmerns (modifiziert nach [19]).

Studie mit 788 Patienten von De Marchis und Katan et al. waren die Werte vom MR-proANP bei Patienten mit Vorhofflimmern zum Zeitpunkt der Entlassung nach Hirnschlag fast 2-mal so hoch wie bei Patienten ohne Diagnose Vorhofflimmern (22). Eine 2022 publizierte Studie von Schweizer et al. konnte diese Ergebnisse zudem in einer neuen und deutlich grösseren prospektiven Beobachtungsstudie mit externer Validierung bestätigen (19). Die Studie umfasste 175 Patienten mit akutem Hirnschlag mit Bestimmung vom MR-proANP innerhalb 24 Stunden nach Symptombeginn. Patienten ohne Vorhofflimmern erhielten erst ein 24-Stunden-Monitoring, danach (falls kein VHF entdeckt) zumindest ein 48h-Holter-EKG und falls noch immer kein Vorhofflimmern detektiert wurde, ein 7-Tage-Holter-EKG oder einen Eventrecorder. Der Beobachtungszeitraum betrug 12 Monate. Insgesamt wurde bei 84 Patienten (16%) ein NDAF diagnostiziert. Im Vergleich zum AS5F-Score erwies sich das Modell als präziser. Zudem konnte bestätigt werden, dass MR-proANP auch in der Lage ist, NDAF präzise vorherzusagen und somit die klinische Entscheidung zu einem prolongierten Monitoring zu verbes-

Merkpunkte:
● Natriuretische Peptide als Biomarker sind ein hilfreicher Bestandteil bei der Risikostratifikation für das Vorliegen eines Vorhofflimmerns.
● Vorteil: individualisiertere Diagnostik bei Schlaganfallpatienten, insbesondere im Hinblick auf die Dauer der Monitorings.
● Weitere Studien zum direkten Vergleich der diagnostischen Sicherheit zwischen BNP, NT-proBNP und MR-proANP sind notwendig.
● Es gilt zudem zu beweisen, ab welcher Dauer ein Vorhofflimmern als klinisch relevant einzustufen ist, um Übertherapie und unnötige Antikoagulation zu vermeiden.

sern. Die diagnostische Sicherheit ist nicht so hoch wie

die von BNP und NT-proBNP – eine direkte Vergleichbar-

keit der AUC ist jedoch aufgrund unterschiedlicher Po-

pulationen, unterschiedlicher Methodologie und

Einschlusskriterien, Dauer eines atrialen Runs zur Diag-

nose eines Vorhofflimmerns und Zeitraum des Fol-

low-Up und Art des prolongierten Monitorings nicht

möglich.

Die aktuellen Guidelines der European Stroke Associa-

tion weisen ebenfalls darauf hin, dass Blutbiomarker die

Wahrscheinlichkeit für die Detektion eines bisher nicht

detektierten Vorhofflimmerns erhöhen können, lehnen

es jedoch ab, Patienten mit ESUS ein prolongiertes

Monitoring bei bestimmten gemessenen Werten vorzu-

enthalten (23). Weitere Studien zur Implikation der Bio-

marker in den klinischen Alltag sind notwendig. Es gilt

herauszufinden, ab welcher Dauer ein Vorhofflimmern

als klinisch relevant einzustufen ist, um Übertherapie

und unnötige Antikoagulation zu vermeiden (24).

Zudem ist ungewiss, ob die Indikation zur Antikoagula-

tion unter alleinigem Einbezug von Biomarkern erwei-

tert werden könnte. Ausstehend sind dazu Ergebnisse

aus Studien, die untersuchen, ob eine Antikoagulation

nach stattgehabtem Hirnschlag aufgrund erhöhter nat-

riuretischer Peptide wie MR-proANP (MOSES-Studie)

oder NT-proBNP (ARCADIA-Studie) als Marker für eine

Kardiopathie die Rate an erneuten Hirnschlagen senken

könnte, um schon vor eventuell detektiertem Vorhof-

flimmern eine Indikation zur Antikoagulation zu haben

und die Zeit bis zur Diagnose und damit auch Therapie

zu minimieren (25, 26). Interessant sind zudem die Er-

gebnisse der STROKE-AF-Studie, die auch bei Patienten

mit Hirnschlag mit vermuteter makroangiopathischer

oder mikroangiopathischer Ätiologie bei 12% und Pati-

enten innerhalb eines Jahres mittels invasivem Event-

recorder ein Vorhofflimmern nachweisen konnten (27).

Ob diese Detektion jedoch von klinischer Bedeutung ist,

bleibt ungewiss. 

l

Korrespondenzadresse: Dr. Johannes Frenger Klinik für Neurologie
Universitätsspital Basel  Petersgraben 4 4031 Basel
E-Mail: johannes.frenger@usb.ch

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