KONGRESSBERICHT
46th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), San Antonio, 5.–9. Dezember 2023

San Antonio Breast Cancer Symposium
Fortschritte und Erkenntnisse zur Behandlung des Mammakarzinoms

Beim letzten San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2023) waren die (neo-)adjuvante Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und CDK4/6-­ Inhibitoren sowie Strategien mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten in der ­fortgeschrittenen Situation Schwerpunkte der oralen Sitzungen. Hier ein ­Überblick über relevante Studienergebnisse.

Perioperative Immuntherapie bei diversen Subgruppen
Die neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Pembrolizumab plus endokriner Therapie bei Hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem (HR+/HER2-) Brustkrebs und hohem Rezidivrisiko wurde in der randomisierten, plazebokontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE-756 geprüft (1). Es konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) unabhängig von der PD-L1-Expression signifikant erhöht. Beim SABCS wurden nun die pCR-Raten mit Bezug auf ausgewählte Subgruppen präsentiert. Dabei profitierten alle Subgruppen von Pembrolizumab. Die pCR-Rate war mit 57,6 versus 33,3% am höchsten bei Patientinnen mit positivem PD-L1-Status (CPS ≥1) und niedriger Östrogenrezeptorexpression (< 10%). Mit einer PD-L1-Expression CPS ≥ 1 und Östrogenrezeptorexpression ≥ 10% lag die pCR-Rate bei 27,6 versus 18,4%. Patientinnen mit niedriger PD-L1-Expression (CPS < 1) profitierten nur in 4,6% besser von der zusätzlichen Pembrolizumab-Gabe (7,2 vs. 2,7%). Insgesamt zeigte sich mit steigender PD-L1Expression ein höherer Nutzen der Pembrolizumab-Gabe. Patientinnen mit positivem Lymphknotenstatus profitierten stärker von Pembrolizumab (25,2 vs. 15,8%) als Patientinnen ohne Lymphknotenbefall (16,9 vs. 13,1%). Wurde die Chemotherapie wie geplant gegeben (10–12 Dosen Paclitaxel, 4 Dosen Doxorubicin/ Cyclophosphamid oder Epirubicin/Cyclophosphamid), erreichten 26,2% der Patientinnen im Pembrolizumab-Arm versus 16,9% im Plazebo-Arm eine pCR, bei un- vollständiger Chemotherapie waren es 13,2 versus 6,4%. Mehr Patientinnen im Pembrolizumab-Arm wiesen nach der Operation eine RCB 0-1 auf (35,0 vs. 23,6%). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Adjuvante Immuntherapie mit Atezolizumab ohne Zusatznutzen Kein Nutzen wurde für die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zu einer adjuvanten Chemotherapie (12 Wochen Paclitaxel + 4 Dosen Doxorubicin/Cyclophosphamid oder Epirubicin/ Cyclophosphamid) bei tripelnegativem Brustkrebs beobachtet (2). Die Ergebnisse der Phase-III-Studie ALEXANDRA/ IMpassion030 bestätigen insbesondere, dass der adjuvante Einsatz einer Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren wahrscheinlich nicht den richtigen Zeitpunkt innerhalb der Therapiesequenz trifft. In die Studie wurden 2199 Patientinnen mit tripelnegativem Brustkrebs im Stadium II-III eingeschlossen, von denen mehr als die Hälfte positive Lymphknoten aufwiesen. Bei nahezu der Hälfe der Patientinnen (48%) war eine brusterhaltende Operation durchgeführt worden und 52% der Patientinnen wurden einer Mastektomie unterzogen. 29% der Patientinnen hatten einen negativen PD-L1-Status. Es traten bei 11,5 versus 10,2% der Patientinnen Ereignisse bezüglich des primären Endpunkts (invasiv krankheitsfreies Überleben; iDFS) auf (Hazard Ratio [HR]: 1,12; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,87–1,45; p = 0,37). Innerhalb der PD-L1-positiven Population wurde bei 9,8 versus 9,3% der Patientinnen ein iDFS-Ereignis beobachtet (HR: 1,03; 95%-KI: 0,75–1,42). Das Ge- samtüberleben (OS) war mit Ereignissen bei 5,5 versus 4,5% der Patientinnen im Atezolizumab- versus dem Plazebo-Arm vergleichbar (HR: 1,20; 95%-KI: 0,82– 1,75). Die Ergebnisse zur Sicherheit entsprachen den bekannten Daten und Atezolizumab hat die Chemotherapie nicht beeinträchtigt. Adjuvante Therapie mit CDK4/6-Inhibitor bei HR+/ HER2- Erkrankung Die Erstlinientherapie mit einem CDK4/6Inhibitor plus Aromataseinhibitor (AI) ist ein Therapiestandard für die HR+/HER2Erkrankung. In der Phase-III-Studie NATALEE wurde die Kombination von Ribociclib plus Letrozol oder Anastrozol auch für die adjuvante Therapie untersucht (3). Eingeschlossen wurden Patientinnen mit frühem Brustkrebs im Stadium IIA, IIB oder III. Eine vorangegangene endokrine Therapie bis zu 12 Monaten war, ebenso wie eine (neo-)adjuvante Chemotherapie, erlaubt. Der primäre Endpunkt war das iDFS laut STEEP-Kriterien. Es wurden 5101 Patientinnen in die Studie eingeschlossen, von denen 2549 randomisiert 3 Jahre Ribociclib plus ≥ 5 Jahre AI erhielten und 2552 Patientinnen für ≥ 5 Jahre mit AI behandelt wurden. Zum Zeitpunkt der Auswertung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,3 Monaten wurden 75,1 versus 68,5% der Patientinnen weiterhin mit AI behandelt. Ribociclib setzten 78,3% der Patientinnen ab, 42,8% aufgrund der vollendeten 3 Therapiejahre, und 19,5% aufgrund von Nebenwirkungen. Die NATALEE-Studie bestätigte in der präsentierten finalen iDFS-Analyse mit einer 3-Jahres-Rate von 90,7 versus 87,6% einen signifikanten Unterschied mit Vorteil für die RibociclibGabe (HR: 0,749; 95%-KI: 0,625–0,892; p = 0,0006). Für alle relevanten Subgruppen wurde ein vergleichbarer Nutzen der Ribociclib-Gabe gesehen. Die OS-Daten liessen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35,9 Monaten und < 4% Ereignissen in beiden Studienarmen bis- 6 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2024 KONGRESSBERICHT 46th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), San Antonio, 5.–9. Dezember 2023 her keinen Unterschied zwischen den Studienmedikationen erkennen (HR: 0,892; 95%-KI: 0,661–1,203). Das Sicherheitsprofil entsprach dem früherer Auswertungen; hepatische Nebenwirkungen waren der häufigste Grund für den Abbruch einer Therapie mit Ribociclib. Fortgeschrittener Brustkrebs – Therapie mit AntikörperWirkstoff-Konjugaten Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Mammakarzinom, die eine endokrine Resistenz aufweisen, erhalten in der Regel Chemotherapien mit wenig zufriedenstellender Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Option, ein ADC einzusetzen, könnte den dringenden medizinischen Bedarf verringern, so die Hypothese für die Studien TROPION-Breast01 und TROPiCS-02. Die randomisierte Phase-III-Studie TROPION-Breast01 untersuchte den TROP-2-gerichteten ADC Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) im Vergleich zu einer Standardchemotherapie nach Wahl des Behandlers (4). Eingeschlossen waren Patientinnen mit nicht operablem oder metastasiertem Brustkrebs, die bereits mit 1 bis 2 Chemotherapielinien behandelt wurden, einen Progress unter endokriner Therapie aufwiesen oder für eine endokrine Therapie nicht geeignet waren. Die Studienmedikation wurde bis zum Krankheitsrückfall oder nicht akzeptierbarer Toxizität gegeben. Primäre duale Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS. Das PFS lag bei median 6,9 Monaten unter Dato-DXd versus 4,9 Monaten unter einer Chemotherapie. Das Risiko für einen Progress war im experimentellen Arm gegenüber der Kontrolle signifikant um 37% reduziert (HR: 0,63; 95%-KI: 0,52–0,76; p < 0,0001). Alle untersuchten Subgruppen profitierten besser von Dato-DXd verglichen mit der Chemotherapie. Untersucht wurden auch Subgruppen mit ≤ oder > 12 Monaten vorangegangener CDK4/6-Inhibitortherapie. In beiden Subgruppen war das Risiko für einen Progress oder Tod um 39% reduziert. Der Median lag bei 6,9 versus 4,2 bzw. 7,1 versus 5,0 Monaten. Ebenso profitierten Patientinnen mit sowie ohne Hirnmetastasen mehr von der ADC-Therapie. Patientinnen mit Hirnmetastasie-

rung lebten im Median 5,6 versus 4,4 Monate ohne Progress (HR: 0,73; 95%-KI: 0,39–1,42), ohne Hirnmetastasen 7,0 versus 4,9 Monate (HR: 0,62; 95%-KI: 0,510,75). Die mediane Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie war unter Dato-DXd mit 8,2 versus 5,0 Monaten länger als im Kontrollarm (HR: 0,53; 95%KI: 0,45–0,64). Auch das Sicherheitsprofil sei im experimentellen Arm vorteilhafter und stütze gemeinsam mit der Effektivität das Potenzial von Dato-DXd als neue Therapieoption für Patientinnen mit nicht operablem oder metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs nach 1 bis 2 vorangegangenen Chemotherapielinien, resümierten die Autoren.
Sacituzumab govitecan wirkt unabhängig vom Alter
In der Phase-III-Studie TROPiCS-02 wurden ebenfalls Patientinnen mit HR+/ HER2- Brustkrebs mit einem TROP-2gerichteten ADC, in diesem Fall Sacituzumab govitecan (SG), oder einer vom Behandler gewählten Chemotherapie behandelt. Zu den Einschlusskriterien gehörte eine vorangegangene endokrine Therapie und mindestens 2 weitere systemische Therapien für die metastasierte Erkrankung. Die Studie erreichte ihre ko-primär Endpunkte, eine Verlängerung von PFS und OS. Beim SABCS wurden Post hoc-Analysen bezüglich des Alters vorgestellt (5). 403 der eingeschlossenen Patientinnen waren jünger als 65 Jahre, 140 Patientinnen ≥ 65 Jahre alt. Das mediane PFS betrug für die Jüngeren 5,5 Monte im experimentellen versus 4,1 Monate im Kontrollarm (HR: 0,69; 95%-KI: 0,53–0,89). Ältere Patientinnen lebten median 6,7 versus 3,5 Monate ohne Progress (HR: 0,59; 95%-KI: 0,38–0,93). Das mediane OS lag bei 14,1 versus 11,5 Monaten für Patientinnen < 65 Jahre (HR: 0,81; 95%KI: 0,64–1,02) und bei 14,9 versus 10,1 Monaten für Patientinnen ≥ 65 Jahre (HR: 0,80; 95%-KI: 0,54–1,19). Ein Ansprechen wurde bei 21 versus 14% bzw. 21 versus 15% der Patientinnen beobachtet. Die Dauer des Ansprechens betrug 8,3 versus 5,6 Monate für jüngere und 6,9 versus 4,3 Monate für ältere Patientinnen. Bei vergleichbaren Nebenwirkungen Grad ≥ 3 für jüngere (73 vs. 60%) und ältere Patientinnen (75 vs. 61%) kam es im ADC-Arm bei älteren Patientinnen häufiger zum Therapieabbruch (17%) als bei jüngeren Patientinnen (3%) und in beiden Kontrollarmen (4 bzw. 5%). T-DM1 in Kombination mit Tucatinib bei HER2-positivem Status Auch vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem HER2-positiven (HER2+) Brustkrebs können von einer ADC-Therapie profitieren. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie HER2CLIMB-02 erhielten Patientinnen den selektiven HER2-gerichteten Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Tucatinib oder Plazebo, jeweils in Kombination mit dem HER2-gerichteten ADC T-DM1 (6). Die Studie erreichte eine Verlängerung des PFS (primärer Studienendpunkt), und zwar im Median von 7,4 Monaten im Plazebo-Arm auf 9,5 Monate im Tucatinib-Arm (HR: 0,76; 95%-KI: 0,61–0,95; p = 0,0163). Ein längeres PFS bei Kombination des ADC mit dem TKI wurde in allen untersuchten Subgruppen bestätigt, beispielsweise für Patientinnen mit Hirnmetastasen (medianes PFS: 7,8 vs. 5,7 Monate; HR: 0,64; 95%KI: 0,46–0,89). Ein Ansprechen wurde bei 42,0 versus 36,1% der Patientinnen beobachtet, mit einem kompletten Ansprechen bei 4,3 versus 4,2%. Die OS-Daten waren mit 71 versus 63 Ereignissen unreif. Bezüglich der Sicherheit wurden häufigere hepatische Nebenwirkungen unter der Kombination mit Tucatinib gesehen. In den meisten Fällen waren diese kontrollierbar. Trastuzumab deruxtecan bei leptomeningealer Beteiligung Hirnmetastasen und insbesondere leptomeningeale Metastasen sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) wurde in der Phase-II-Studie DEBBRAH in unterschiedlich vorbehandelten Kohorten bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (HER2+/HER2-low) und Hirnmetastasen untersucht. Beim SABCS wurden Ergebnisse für Kohorte 5 vorgestellt, in die 7 Patientinnen mit leptomeningealer Karzinomatose eingeschlossen wurden (7). Im Median waren die Patientinnen 57 Jahre alt und hatten median bereits 4 Therapielinien erhalten. Der HER2-Status war positiv bei 3 und niedrig SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2024 7 KONGRESSBERICHT 46th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), San Antonio, 5.–9. Dezember 2023 bei 4 Patientinnen. Bei keiner der Patientinnen wurde eine Radiatio oder Operation der ZNS-Läsionen vorgenommen. Die Patientinnen erhielten T-DXd in einer Dosierung von 5,4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis Tumorprogress. Im Median konnten die Patientinnen über eine Dauer von 9,0 Monate behandelt werden. Primärer Studienendpunkte für Kohorte 5 war das OS, das mediane OS lag bei 13,3 Monaten. Nach 16 Wochen lebten 86% der Patientinnen, nach 24 Wochen 71%. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten (Spanne: 2,5– 18,6 Monate) waren 5 OS-Ereignisse aufgetreten. Das PFS lag im Median bei 8,9 Monaten, mit einer 16-Wochen-PFS-Rate von 86% und einer 24-Wochen-PFS-Rate von 71%. Auch bezüglich des PFS waren bis zum Datenschnitt 5 Ereignisse eingetreten. 2 Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Auswertung weiterhin unter Studienmedikation. Der Krankheitsprogress trat weder intrakraniell noch leptomeningeal auf. Es wurden keine Fälle von fatalen Nebenwirkungen oder interstiti- Auf einen Blick ■ Von einer perioperativen Therapie mit Pembrolizumab zeigen Patientinnen mit lymphknoten­ positiver Erkrankung, höherer PD-L1-Expression und geringer Hormonrezeptorexpression den ­grössten Nutzen. ■ Eine zusätzliche Immuntherapie im adjuvanten Setting ist möglicherweise keine erfolgverspre­ chende Strategie, wie die Ergebnisse der IMpassion030-Studie mit Atezolizumab vermuten lassen. ■ Die zusätzliche Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib im adjuvanten Setting verringert das Risiko für die invasive Erkrankung. Dies wurde mit der NATALEE-Studie bei nahezu 3 Jahren ­Nachbeobachtungszeit bestätigt. ■ Datopotamab deruxtecan ist einer Standardchemotherapie in der Behandlung von Patientinnen mit  vorbehandeltem, fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs mit einem verlängerten ­progressionsfreien Überleben, auch bezüglich aller untersuchter Subgruppen, überlegen. ■ Die Therapie mit Sacituzumab govitecan ist auch für ältere Patientinnen mit vorbehandeltem, ­fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs eine wirksame und handhabbare Therapieoption. ■ Für Patientinnen mit HER2+ metastasiertem Brustkrebs kann die Kombination von T-DM1 mit ­Tucatinib eine wirksame Therapieoption sein, auch für Patientinnen mit Hirnmetastasen. ■ Trastuzumab deruxtecan zeigt eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patientinnen mit ­fort­geschrittenem HER2+ und HER2-low Brustkrebs und Hirn- und leptomeningealen ­Metastasen. Das Potenzial des ADC sollte bei dieser Patientengruppe weiter untersucht werden. eller Lungenerkrankung (ILD) beobachtet. Die Autoren schlossen, dass die ermutigenden Ergebnisse mit T-DXd zu Untersuchungen in grösseren Kohorten sowie bei nicht vorbehandelten Patientin- nen mit leptomeningealer Beteiligung führen sollten. n Ine Schmale Die Referenzen finden Sie in der Onlineversion des Beitrags unter www.rosenfluh.ch 8 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2024