KONGRESSBERICHT
Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO)

Gynäkologische Malignome
Praxisverändernde Erfolge mit immun- und zielgerichteten Therapien

Für Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren wurden beim diesjährigen ASCOJahreskongress mehrere positive Studien mit immuntherapeutischen und ziel­ gerichteten Therapien präsentiert, die eine Verbesserung der Prognose bewirken können.

Zervixkarzinom
Überlebensverlängerung mit ­Pembrolizumab plus Chemotherapie Die platinbasierte Chemotherapie ist die Standardbehandlung für das persistierende, rezidivierte oder metastasierte Zervixkarzinom. Mit der Hinzunahme des Immuntherapeutikums (PD-L1-Hemmers) Pembrolizumab (Keytruda®) zu Chemotherapie wurde in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie KEYNOTE-826 eine klinisch relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) und progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt. Beim ASCO wurden nun die Protokoll-spezifischen finalen OS-Ergebnisse präsentiert (1): 617 Patientinnen im medianen Alter von 50 bis 51 Jahren erhielten Pembrolizumab (bis zu 35 Zyklen) plus Chemotherapie (Paclitaxel plus Cis- oder Carboplatin in bis zu 6 Zyklen) oder Plazebo plus Chemotherapie. Die Gabe von Bevacizumab war erlaubt und ein Stratifizierungsfaktor. Laut Einschlusskriterien war eine vorangegangene Chemotherapie nicht erlaubt; Patientinnen konnten aber eine Radiatio oder eine Chemoradiotherapie erhalten haben. Resultate: Patientinnen mit einer PD-L1Expression CPS ≥1 (n  =  273 vs. 275) erreichten im Median ein OS von 28,6 versus 16,5 Monaten (HR: 0,60; 95 %-KI: 0,49–0,74; p  <  0,0001). Nach 12 Monaten lebten 75,5 % versus 63,2 % und nach 24 Monaten 53,5 % versus 39,4 % der Patientinnen mit bzw. ohne Pembrolizumab. Bei Patientinnen mit PD-L1 CPS ≥  10 betrug das mediane OS 29,6 versus 17,4 Monate (HR: 0,58; 95 %-KI: 0,44–0,78; p  <  0,0001) und für die «All-Comer-Population» 26,4 versus 16,8 Monate (HR: 0,63; 95 %-KI: 0,52–0,77; p  <  0,0001). Die Subgruppenanalyse zeigte einen signifikanten Effekt durch Pembrolizumab sowohl für die Therapie mit (HR: 0,61; 95 %-KI: 0,47–0,80) als auch ohne Bevacizumab (HR: 0,67; 95 %-KI: 0,49–0,91). Die protokollspezifische finale PFS-Analyse bestätigte einen PFS-Vorteil mit Pembrolizumab für die PD-L1 CPS ≥  1-Population (HR: 0,58; 95 %-KI: 0,47– 0,71; p  <  0,0001), die PD-L1 CPS ≥ 10-Population HR: 0,52; 95 %-KI: 0,40–0,68; p  <  0,0001) und die «All-Comer-Population» (HR: 0,61; 95 %-KI: 0,50–0,74; p  <  0,0001). Das mediane PFS lag innerhalb der drei Populationen im Pembrolizumab-Arm zwischen 10,4 und 10,5 Monaten versus 8,1 und 8,2 Monaten im Plazebo-Arm. Es sprachen 66 bis 70 % der Patientinnen auf die Pembrolizumab-haltige Therapie an mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 18,0 bis 28,3 Monaten; im Plazebo-Arm dagegen nur 50 bis 52 % mit einer medianen Dauer von nur 10,1 bis 10,4 Monaten. Neoadjuvante Immunkombination induziert hohe Ansprechraten Auch die COLIBRI-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Immun-Checkpoint-Therapie beim Zervixkarzinom (2). In diesem Fall wurde die Kombination Nivolumab (Opdivo®) plus Ipilimumab (Yervoy®) im neoadjuvanten Setting, gefolgt von der Standard-Chemoradiotherapie, optionaler Resektion und Nivolumab-Erhaltungstherapie untersucht. Eingeschlossen wurden 40 Patientinnen im Stadium FIGO IB3-IVA. Primärer Endpunkt war die relative Änderung des CD8-positiven/FOX3-positiven Treg-Zellen-Verhältnisses in prä- versus post-Immuncheckpoint-Biopsien. Resultate: Therapieassoziierte Nebenwirkungen von Grad 3 bis 4 wurden bei 2,5 % der Patientinnen unter der Immuncheckpoint-Kombination, 27,5 % der Patientinnen unter Radiochemotherapie und 20 % unter der Nivolumab-Erhaltungstherapie berichtet. Durch die neoadjuvante Immuncheckpoint-Therapie wurde die Zahl der tumorassoziierten CD8-positiven T-Zellen und des CD8+/ FOXP3+ Verhältnisses signifikant erhöht. Bezüglich der lokalen Kontrolle wurde bei 15 % der Patientinnen vor Start der Radiochemotherapie eine partielle Remission erreicht, bei 80 % der Patientinnen eine stabile Erkrankung; 5 % der Patientinnen zeigten zu diesem Zeitpunkt einen Tumorprogress. Am Ende der Erhaltungstherapie zeigten 85 % der Patientinnen eine komplette Remission, 8 % eine partielle Remission und 2 % eine stabile Erkrankung. Das globale Körperansprechen lag bei 13 % partiellem Ansprechen sowie 82 % stabiler Erkrankungen und 5 % Tumorprogress. Über die komplette Therapiezeit hatten insgesamt 78 % der Patientinnen ein komplettes Ansprechen, 12 % ein partielles Ansprechen und 10 % einen Tumorprogress. Bezüglich des FIGO-Stadiums betrug die Komplettremissionsrate am Ende der Therapie für die Stadien I/II 81 % und für die Stadien III/IV 74 %. Endometriumkarzinom Dostarlimab bei primär ­fortgeschrittener oder rezidivierter Erkrankung Mit der RUBY-Studie wurde der Hypothese nachgegangen, dass der monoklonale Antkörper (PD-1-Hemmer) Dostarlimab (Jemperli®) in Kombination mit Carboplatin plus Paclitaxel ein verbessertes Ergebnis gegenüber der alleinigen Chemotherapie in der Behandlung von Patientinnen mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sowie bei «AllComer»-Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierten Endometriumkarzinom erzielt. Es wur- SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2023 39 KONGRESSBERICHT Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) den 494 Patientinnen im Stadium III/IV einge-schlossen. Primärer Endpunkt waren das PFS und das OS. In der dMMR/MSI-H-Population wurde mit der zusätzlichen Dostarlimab-Gabe zur Chemotherapie im Vergleich zum Plazebo-Arm eine Risikoreduktion für einen Progress oder Tod um 72 % erreicht (HR: 0,28; 95 %-KI: 0,162–0,495; p  <  0,0001). Die 12- und 24-Monats-PFS-Raten betrugen 63,5 % versus 24,4 % sowie 61,4 % versus 15,7 %. Auch für die gesamte Studienpopulation wurde ein signifikanter PFS-Vorteil durch Dostarlimab beobachtet (HR: 0,64; 95 %-KI: 0,507–0,800; p <   0  ,0001). Im Median lag das PFS im Dostarlimab-Arm bei 11,8 und im Plazebo-Arm bei 7,9 Monaten. Ein Ansprechen wurde bei 77,6 % versus 69,0 % der Patientinnen der dMMR/MSI-H-Population sowie bei 70,3 % versus 64,8 % der gesamten Studienpopulation beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war im Dostarlimab-Arm noch nicht erreicht und betrug 5,4 Monate im PlazeboArm (dMMR/MSI-H) bzw. 10,6 versus 6,2 Monate in der gesamten Studienpopulation. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 traten bei 70,5 % versus 59,8 % der Patientinnen auf, 17,4 % versus 9,3 % der Patientinnen brachen die Therapie mit Dostarlimab bzw. Plazebo ab. Ovarialkarzinom Mirvetuximab Soravtansine ist neuer Standard bei FRα-positiver Erkrankung Die Zulassungsstudie MIRASOL zeigte für eine zielgerichtete Therapie praxisverändernde Ergebnisse (4). Etwa 90 % der Ovarialkarzinome exprimieren Folatrezeptor-alpha (FRα), 35 bis 40 % der platinresistenten Ovarialkarzinome sind sogenannte Hochexprimierer (≥  75 % positive Tumorzellen). Mirvetuximab Soravtansine (MIRV) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, dass an FRα bindet. In der offenen Phase-III-Studie MIRASOL erhielten 453 Patientinnen randomisiert entweder im experimentellen Studienarm MIRV oder im Kontrollarm eine Che- Auf einen Blick ■ Neuer Erstlinienstandard bei persistierendem, rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom: Die finalen Ergebnisse der KEYNOTE-826-Studie bestätigen die Resultate der Zwischenanalysen und damit Pembrolizumab plus Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab. ■ Lokal fortgeschrittenes Zervixkarzinom: Ergebnisse der COLIBRI-Studie stützen den Einsatz einer ­Immuncheckpointtherapie im neoadjuvanten Setting. In der Studie wurden mit Nivolumab plus ­Ipilimumab, gefolgt von Radiochemotherapie und Nivolumab-Erhaltungstherapie, hohe Raten an Komplettremissionen induziert. ■ Primär fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom: Die Wirksamkeitsanalyse und ­Sicherheit von Dostarlimab plus Chemotherapie ergibt ein vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil im ­Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. ■ FRα-positives, platinresistentes Ovarialkarzinom: Ein neuer Therapiestandard ist laut Ergebnissen der Phase-III-Studie MIRASOL das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Mirvetuximab Soravtansine. motherapie (Paclitaxel, pegyliertes liposomales Doxorubicin oder Topotecan). Die Patientinnen waren median 63 bzw. 62 Jahre alt. Das Stadium bei Erstdiagnose war bei 9 % der Patientinnen Stadium I–II, bei 60 % bzw. 65 % Stadium III und bei 33 % bzw. 29 % Stadium IV. Bei 13 % bzw. 16 % der Patientinnen wurde eine BRCA-Mutation nachgewiesen. Das erste platinfreie Intervall war bei 63 bis 64 % der Patientinnen ≤  12 Monate und bei 36 bis 37 % >  12 Monate. 14 % der Patientinnen hatten vor Studieneinschluss eine Therapielinie, 40 % zwei Therapielinien und 46 % drei Therapielinien erhalten. Resultate: Der primäre Endpunkt, eine signifikante PFS-Verlängerung, wurde erreicht. Im Median betrug das PFS 5,62 Monate im experimentellen und 3,98 Monate im Kontrollarm (HR: 0,65; 95 %-KI: 0,52–0,81; p  <  0,0001). Es sprachen 42 % versus 16 % der Patientinnen auf die jeweilige Studienmedikation an; eine komplette Remission erreichten 5 % versus 0 % der Patientinnen. Eine Tumorreduktion wurde bei 80 % der Patientinnen unter MIRV und 55 % unter Chemotherapie festgestellt. Das Risiko zu versterben war im MIRV-Arm um 33 % gegenüber der Chemotherapie reduziert (HR: 0,67; 95 %-KI: 0,50–0,89, p  =  0,0046). Im Median betrug das OS 16,5 versus 12,8 Monate. Es profitierten Patientinnen mit und ohne vorherige Be- vacizumab-Therapie besser von MIRV als von der Chemo­therapie. Das Sicherheitsprofil von MIRV war verträglicher als unter den Chemotherapieregimen. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥  3- traten bei 42 % versus 54 % auf, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 24 % versus 33 %. 9 % respektive 16 % der Patientinnen brachen die Studienmedikation aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab. n Ine Schmale Quelle: 2023 ASCO (American Society of Clinical ­Oncology) Annual Meeting, 2. bis 6. Juni 2023, Chicago & ­online Referenzen 1. Monk BJ et al.: Pembrolizumab + chemotherapy ver- sus placebo + chemotherapy for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: Final overall survival results of KEYNOTE-826. ASCO 2023, Abstr. #5500. 2. Ray-Coquard I et al.: In situ immune impact of neoadjuvant nivolumab + ipilimumab combination (ICB) before standard chemoradiation therapy for FIGO IB3-IVA cervical squamous carcinoma patients. ASCO 2023, Abstr. #5501. 3. Powell MA et al.: Dostarlimab for primary advanced or recurrent endometrial cancer: Outcomes by blinded independent central review of the RUBY trial. ASCO 2023, Abstr. #5503. 4. Moore KN et al.: Phase III MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) study: Initial report of mirvetuximab soravtansine vs. investigator›s choice of chemotherapy in platinum-resistant, advanced high-grade epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression. ASCO 2023, Abstr. #LBA5507. 40 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2023