Im Fokus: Mammakarzinom
Postoperative Teilbrustbestrahlung für Mamma-Karzinom-Frühstadien
... bei etwa 20 Prozent der brusterhaltend operierten Patientinnen
GABRIELA STUDER, ANNA STENGER-WEISSER, OLGA UNTERKIRHERE, TIMOTHY COLLEN, CHRISTOPH GLANZMANN
SZO 2022; 4: 20–23

Prof. Dr. med. Gabriela Studer Dr. med. Anna Stenger-Weisser Dr. med. Olga Unterkirhere Dr. med. Timothy Collen Prof. Dr. med. Christoph Glanzmann

Fotos: zVg

Einleitung

Die folgenden Ausführungen beschränken sich auf

Die postoperative Ganzbrustbestrahlung (pGBRT) – die akzelerierte Teilbrustbestrahlung (APBI: Acce-

früher über 5 bis 7 Wochen, nach heutigem Standard lerated Partial Breast Irradiation).

mit kürzeren Schemata (3–5 Wochen) – entspricht
einem langjährigen Standardvorgehen. Der Benefit Akzelerierte Teilbrustbestrahlung

der postoperativen Radiatio (pRT) beinhaltet die Die APBI kann als intraoperative oder brachythera-

Reduktion der lokoregionären Rezidivrate auf ca. peutische Behandlung (BTx) oder aber – wie mehr-

1/3, bzw. je nach Risikosituation auch eine nachweis- heitlich eingesetzt – als perkutane pRT erfolgen.

bare Verbesserung des Gesamtüberlebens (1).

Derzeit gibt es keine einheitlichen Richtlinien zur

Volumenwahl bzw. Fraktionierung. Verschiedene

Zusätzlich sind heute für frühe Tumorstadien bzw. Fraktionierungskonzepte scheinen zielführend, das

definierte Risikogruppen zunehmend weitere optimale Vorgehen ist aktuell noch nicht ermittelt

Bestrahlungsmethoden im Einsatz bzw. in Erpro- (siehe Tabelle 1).

bung. Dazu zählen die intraoperative Einmal-

bestrahlung oder Brachytherapie, zunehmend Volumenfrage auch die perkutane postoperative 1–2-wöchige Die Erwägung, nur die Region des Tumorbetts zu

Teilbrustbestrahlung, die Option einer präoperati- bestrahlen, ist schon alt, basierend auf der frü-

ven Bestrahlung, bis hin zur stereotaktischen prä- hen Beobachtung, dass etwa 75 % der Rezidive

operativen Einmalbestrahlung. Bei Gruppen mit nach brusterhaltender Therapie in der Region

sehr niedrigem Lokalrezidivrisiko wird gelegentlich des Primärtumors lokalisiert sind. Die früheste

auch der Verzicht auf eine Bestrahlung in Erwä- randomisierte Studie kam aus dem Christie-Hos-

gung gezogen (2).

pital in Manchester (3). Die Rezidivrate war in der

Tabelle 1

Richtlinien (aktuellste Version)
NCCN (04/2022)
(akzeptierte die ASTRO–Consensus statements 2016)
S3 Version 4.4 (11/2021)

Empfohlenes Fraktionierungsregime
30 Gy in 5 F in 1 Wo, (bevorzugtes Schema)
40 Gy in 15 F in 3 Wo
34 Gy in 10 F BID in 1 Woche
38,5 Gy in 10 F BID in 1 Woche
keine spezifische Empfehlung

Methode Referenz
pRT (7)
pRT (9) BTx (11) pRT (10)
– (13–18)

Anmerkungen der Autoren
Referenzierung auf ältere Literatur beschränkt

ESMO 2019

‘… APBI is an acceptable treatment option in patients with a
low risk for local recurrence (III, C)…’

–

–

ESTRO 2015 CH

keine spezifische Empfehlung keine spezifischen Empfehlungen
keine nationalen Richtlinien

––
– (7, 1, 22) Unter Berücksichtigung der FlorenzDaten bzw. der FAST- und FASTForward-Trials-Resultate scheinen deren 5-F-Regimes für die APBI naheliegennadheliegend

Tabelle 1: Dosierungskonzepte (: offen – (noch) keine verbindlichen generellen Guidelines)

20 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2022

Im Fokus: Mammakarzinom

Gruppe mit Teilbrustbestrahlung 10 % höher als in der Ganzbrustbestrahlung (GBR), etwa 5 % waren ausserhalb der Region des Indexquadranten, die übrigen waren in der unmittelbaren Nähe des bestrahlten Herdes und wurden auf etwas zu kleine Bestrahlungsvolumina zurückgeführt. Die Unterschiede waren in der Untergruppenanalyse ohne lobulär-invasive Histologien/EIC (erheblicher Anteil an DCIS ausserhalb des invasiven Tumors) nicht mehr signifikant. Dies zeigte, dass Rezidive ausserhalb des Tumorquadranten eher selten sind (war schon ca. 2. Hälfte der 80er-Jahre bekannt). Bereits im Jahre 1936 erschien in der Zeitschrift Strahlentherapie ein entsprechender Artikel zum Thema partielle Brustbestrahlung (4). Abbildung 1 zeigt 2-dimensional in der Aufsicht die Dimensionen einer typischen Zielvolumenkontur für eine APBI-RT im Vergleich zur entsprechenden Kontur für GBR; die Abbildungen 2a und 2b zeigen ein Beispiel einer APBI-Dosisverteilung.
Patientinnenselektion Wichtig ist die sorgfältige Selektion der Patientinnen für die Indikationsstellung zur APBI – Tabelle 2 zeigt kursorisch die Einschlusskriterien diverser grosser Fachgesellschaften. Von der Amerikanischen Radio-Onkologie-Gesellschaft ASTRO (12) wurden 2017 folgende APBI-Einschlusskriterien für Patientinnen mit Frühstadien unterschieden – basierend auf Risikoparametern wie vorbekannt von Studien bei Ganzbrustbestrahlung (29, 30):
suitable: 1) 50 years or older with invasive ductal carcinoma (IDCA) measuring ≤ 2 cm (T1 disease) with negative margin widths of ≥ 2 mm, no lymphvascular invasion, estrogen receptor (ER) positive, and BRCA 1/2 negative or 2) screeningdetected ductal carcinoma in situ (DCIS) with low/intermediate nuclear grade, and tumor size measuring ≤ 2,5 cm with negative margin widths of ≥ 3 mm (19) cautionary: age 40–49, size of 2,1–3 cm, estrogen receptor negative, and invasive lobular histology (according to ASTRO) unsuitable

Abb. 1: Die rote Kontur markiert die vorgesehene RT-Region einer APBI der rechten Brust (volumetrisch meist ca. einem Quadranten der Ganzbrust ­entsprechend). Die grüne Kontur zeigt in der Aufsicht das RT-Volumen wie erforderlich für eine Ganzbrust-RT.
Abb. 1
Abb. 2a: APBI links: axiale Darstellung: 10Gy-Isodose der Verschreibungs­ dosis 26Gy in 5 Fraktionen

Fraktionierungsfrage Derzeit sind 6 prospektiv randomisierte APBI-Studien mit jeweils mindestens 6 Jahren Nachbeobachtungszeit (6 bis 20 Jahres-Verlaufsdaten) verfügbar, in denen die Ganzbrustbestrahlung mit 50 Gy in 25 Sitzungen mit APBI verglichen wurde, Tabelle 3 (5–11). Detailliertere Beschreibungen dieser Studien finden sich u. a. in Referenz (2).

Zur NSABP-B-39-Studie (11) ist anzumerken, dass hier deutlich fortgeschrittenere Stadien (multifokale Tumoren, alle Histologien, bis zu 3 positive

Abb. 2b: APBI links: axiale Darstellung: 95%-Isodose (24.7Gy) der ­Verschreibungs-Dosis 26Gy in 5 Fraktionen

SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2022

21

Im FokuTsa: bM2ammakarzinom

22

CONSENSUS STATEMENTS
Fachgesellschaft
ASTRO 2017 (suitable)* ABS

EINSCHLUSSKRITERIEN

Alter Tumor N-Status

Histologie

≥ 50 ≤ 2 cm pN0

IDC/DCIS/ILC

(i–/+)

≥ 50 ≤ 3 cm pN0

IDC/DCIS/ILC

RR
negativ negativ

Histologischer Diffenzierungs-
grad
alle

EGR +

offen

alle

LVSI

Chemotherapie

negativ nicht neoadjuvant

negativ

offen

GEC–ESTRO

≥ 50 ≤ 3 cm pN0

IDC/no EIC

negativ

alle

alle negativ nicht neoadjuvant

ASBS

≥ 45 ≤ 3 cm pN0

invasiv/DCIS

negativ

offen

offen

offen

offen

UK Faculty of Clinical Oncology

≥ 50 ≤ 3 cm pN0

invasiv/DCIS

negativ

1–2 + , offen HER2–

offen

Tabelle 2: Consensus Statements grosser Fachgesellschaften zu den Einschlusskriterien, bei deren Erfüllung die APBI ausserhalb prospektiver Studien akzeptiert ist (weitere Kriteriendefinitionen für ‘cautionary’ bzw. intermediate-risk’-Situationen [29,30]) ASTRO: American Society for Radiation Oncology; GEC-ESTRO: Groupe Européen de Curiethérapie; ABS: American Brachytherapy Society; ASBS: American Society of Breast Surgeons * für Einzelfallentscheide auch 40–45y und 2–3cm

Lymphknoten oder sehr junges Alter > 18 J.) zugelassen waren als in den internationalen ConsensusGuidelines (12) empfohlen, was die Unterlegenheit des APBI-Testarms erklären dürfte. Die schlechtere Toleranz/Kosmetik nach APBI in der RAPID-Studie (10) wird zurückgeführt auf die 2-malige Bestrahlung/Tag (bid: 2 Bestrahlungen täglich [= höhere biologische Effektivität]). In Konkordanz mit den Florenz-10-Jahres-Daten (7) beziehungsweise in Kenntnis der 2018 bzw. 2020 publizierten Resultate zweier prospektiv randomisierter Studien zur stark hypofraktionierten Bestrahlung der Ganzbrust (21, 22) scheint die Adaption deren effektiver und gut verträglicher Konzepte für die Teilbrustbestrahlung naheliegend:
FAST-Trial (21) – Kontrollarm: 50 Gy in 25 F/5 Wochen

– Testarm 1: 30 Gy in 5 F/5 Wochen (nicht überlegen, Toleranz schlechter)
– Testarm 2: 28,5 Gy in 5 F/5 Wochen (vergleichbar mit Kontrollarm)
FAST-FORWARD (22):
– Kontrollarm: 40 Gy in 15 F/3 Wochen – Testarm 1: 27 Gy in 5 F/1 Woche – Testarm 2: 26 Gy in 5 F/1 Woche
(non-inferiority ➝ aktueller UK-Standard) Am eigenen Zentrum wurden seit 2017 > 300 Patientinnen mit APBI (5 Fraktionen/1 Woche, gemäss den Florenz- bzw. den FAST-/FAST-FORWARDDaten) behandelt: 99 % Brustkontrolle, keine nennenswerten (G2,3) Spätnebenwirkungen, sehr hohe Akuttoleranz (G0–1), sehr hohe Patientenzufriedenheit (PROMs), sehr gute Kosmetik – keine unbefriedigende Beurteilung bei 100% der Patientinnen.

Parameter
Patientinnen (n) Zeitintervall Brust–RT Volumen

Budapest (6)

2013/2021 20 Jahre Follow-up
258

1998–2004

APBI

WBRT

Florence (7)

2015/2020 10 Jahre Follow-up
520

2005–2013

APBI

WBRT

GEC–ESTRO (8)

2016 6,6 Jahre Follow-up
1184

2004–2009

APBI

WBRT

IMPORT LOW (9)

2017 6 Jahre Follow-up
2018

2007–2010

APBI

WBRT

RAPID (10)

2019 8,6 Jahre Follow-up
2135

2006–2011

APBI

WBRT

NSABP B–39/ RTOG 0413 (11)
2019 10 Jahre Follow-up
4125

2005–2016

APBI

WBRT

RT–Technik

intBTx oder pRT

pRT

pRT pRT

intBTx

pRT

pRT pRT

pRT

pRT BTx oder pRT

pRT

RT–Regime
Therapiedauer
Ipsilaterales Brustrezidiv Kontralateraler Tumor Fernmetastasen
Überleben ohne Rückfall (DFS) verstorben am Tumor verstorben ohne Tumor Gesamtüberleben
Toleranz
kosmetisches Resultat

34 Gy/7 F bid oder 50 Gy/25 F
3 Tage oder 5 Wochen
9,6%

50 Gy/25 F
5 Wochen 7,9%

30 Gy/5 F 50 Gy/25 F + boost

2 Wochen 5 Wochen

1,5%

1,4%

32 Gy/8 F oder
30,3 Gy/7 F 4 Tage
1,44%

7,8%

14,3%

1,6%

3,2%

0,81%

11,4%

14,6%

1,5%

1,8%

0,80%

79,7%

78,3% na na 95,0%

5,6%

8,3%

0,6%

1,6%

2,7%

20,3%

19,2%

0% 1,8%

1,3%

59,5%
besser
gut–exzellent: 79,2%

59,7%
–
gut–exzellent 59,5%

99,4% besser besser

96,6% – –

96% besser besser

50 Gy/ 25–28 F + boost 5 Wochen
0,92%

40 Gy/15 F 40 Gy/15 F 38,5 Gy/ SIB 10 F bid (*)

3 Wochen 3 Wochen 21 Tage

0,5%

1,1%

3%

50 Gy/ 25 F
35 Tage
2,8%

0,96%

–

–

2,7%

3,6%

0,93%

1,6%

1,4%

1,9%

1,7%

94,4% 4,5% 1,5%

–

–

94,9%

95,4%

4%

3,7%

24% oaD 25% oaD

– – 42% oaD 27% oaD

94%

96,3%

95%

93,6%

94,3%

–

besser

– schlechter (*) –

–

besser

– schlechter (*) –

38,5Gy/ 10F bid (*) 5–8 Tage
4,6%
–
3,3%

50 Gy/25 F +/–boost
3,9% –
2,9%

90,6% 2% –
90,6% 10 % G3 (*)
–

91,3% 2% –
91,3% 7 % G3
–

Tabelle 3: Resultate der 6 prospektiv randomisierten Studien mit mindestens 6 Jahren Verlaufsbeobachtung, die APBI vs. GBRT 50 Gy +/- Boost verglichen (5).

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Im Fokus: Mammakarzinom

Fazit
Bei tiefen absoluten Rezidivraten der analysierten Frühstadien (Tabelle 3, < 5 % nach 10 Jahren) zeigte sich zusammenfassend eine ca. 1 % geringere Tumorkontrolle in der betroffenen Brust, bei jedoch teils etwas höherem Gesamtüberleben für die APBI-Testarme; die Therapietoleranz sowie die kosmetischen Resultate sind nach APBI überlegen. Dennoch ist die Akzeptanz im deutschsprachigen Raum – trotz Konsensusstatements grosser Fachgesellschaften im Jahre 2016 (10, 18) – unverändert äusserst limitiert. In einer 2021 publizierten Analyse wird der klinische Verlauf nach APBI-Behandlung von 269 Patientinnen mit High-Risk-Charakteristika (‘cautionary group’ gemäss ASTRO) im Vergleich zu 478 Low-Risk-Studien-Patientinnen verglichen (20). Die retrospektive Analyse der High-Risk-Patientinnen aus zwei separaten, ähnlich durchgeführten prospektiven APBI-Studien der Phase 2 (NCT01185145) und Phase 3 (NCT01185132) zeigt in univariaten wie in multivariaten Analysen nur für die Subgruppe mit Triple-Negativität nach 5 Jahren eine erhöhte axilläre Rezidivrate. Für keinen der anderen HighRisk-Parameter (Alter < 50 Jahre, Tumorgrösse > 2 cm, Her2/neu Positivität, …) wurden erhöhte Rezidivraten in der ipsilateralen Brust gefunden, wobei einige Parameter nicht statistisch valabel eruiert werden konnten aufgrund fehlender Ereignisse. Bei noch relativ kurzer Verlaufsbeobachtung und sehr tiefen Ereigniszahlen sind diese retrospektiven Auswertungen sicherlich mit Vorsicht zu werten bzw. die ASTRO-Consensus-Vorgaben konsequent einzuhalten (12).
Niedrigere Gesamtdosis ausreichend Die strahlenbiologisch hohe/höhere Effektivität der Hypofraktionierung gegenüber der Normofraktionierung im Tumorgewebe macht eine niedrigere Gesamtdosis ausreichend – die so reduzierte Dosisexposition der Normalgewebe (23) manifestiert sich in einer deutlich höheren Akuttoleranz, partiell besserer Spättoleranz (z. B. START B, APBIs) sowie kaum mehr beobachtbarer aktinischer Pneumonitiden (subakute Nebenwirkung) nach Brustbestrahlung – ‘when less is more’ (24). Für Patientinnen bedeutet die APBI substanziell weniger Behandlungssitzungen/kürzere Gesamtbehandlungszeiten. Dies erhöht auch die betriebswirtschaftliche Effizienz: Pro Zeitintervall mit gegebener Linearbeschleuniger-Zeit bzw. gegebenen personellen Ressourcen können mehr Patientinnen behandelt werden. Eine kürzere Therapiegesamtdauer (weniger Fraktionen ➝ weniger Blutexposition) geht einher mit einem geringeren Schweregrad aktinischer Lymphopenien (25, 26) – die schon lange be-

Merkpunkte
■ Die beschleunigte partielle Brustbestrahlung (APBI) ist nach den Konsenserklärungen der grossen nationalen Onkologiegesellschaften für Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium und mit geringem Risiko indiziert.
■ Zu den Anwendungsmöglichkeiten der APBI gehören die intraoperative, brachytherapeutische oder (hauptsächlich) postoperative perkutane Bestrahlung.
■ Etwa 1/5 aller operierten Brustkrebspatientinnen kann von diesem sehr gut verträglichen Kurzzeittherapieansatz profitieren.
■ Basierend auf Ergebnisdaten aus grossen prospektiven, randomisierten Studien mit mehr als 10 000 Patientinnen zeigt sich eine vergleichbare Wirksamkeit mit mindestens ebenso zufriedenstellender Behandlungsverträglichkeit, Kosmese und Gesamtüberleben wie nach normofraktionierter Ganzbrustbestrahlung.
kannte Assoziation zwischen schwerer aktinischer Lymphopenie und reduziertem Gesamtüberleben nach Bestrahlung solider Tumoren wird durch die kurzen APBI-Schemata günstig beeinflusst (27). Für die Teilbrust-RT ist zudem von einem reduzierten Induktionsrisiko für Zweittumore auszugehen (28).
Prof. Dr. med. Gabriela Studer Chefärztin Radio-Onkologie LUKS E-Mail: gabriela.studer@luks.ch
Prof. Dr. med. Christoph Glanzmann Konsiliararzt, Radio-Onkologie LUKS
Dr. med. Timothy Collen Co-Chefarzt und Leiter Satellit Radio-Onkologie LUKS am ZGKS
Dr. med. Anna Stenger-Weisser OAe Radio-Onkologie LUKS
Dr. med. Olga Unterkirhere OAe mbF Radio-Onkologie LUKS
Es bestehen keine Interessenkonflikte.
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ABSTRACT
Accelerated partial breast irradiation (APBI) is indicated for patients with early breast cancer with low risk features according to the Consensus Statements of major National Oncology Societies. APBI application options include intraoperative, brachytherapeutic or (mainly used) postoperative percutaneous irradiation. About 1/5 of all operated breast cancer patients may benefit from this very well tolerated short time treatment approach. Based on outcome data from large prospective randomized trials on >10’000 patients, there is comparable efficacy with at least as satisfying treatment tolerance, cosmesis and overall survival as following normofractionated whole breast radiation.

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23

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