Im Fokus: Mammakarzinom

Cancer en cuirasse: Hyperthermie beim rezidivierenden Mammakarzinom
«Nothing to do» – oder besteht noch eine lokale Therapieoption mit low-dose Re-Bestrahlung und Oberflächenhyperthermie?
Inoperable Lokalrezidive eines Mammakarzinoms stellen eine grosse therapeutische Herausforderung dar: Betroffene leiden unter dem sichtbar wachsenden Tumor und lokale Therapieoptionen sind häufig bereits ausgeschöpft. Zusammen mit einer low-dose Re-Bestrahlung kann die Oberflächenhyperthermie in vielen Fällen noch eine Option darstellen, mit einer niedrigeren Bestrahlungsdosis und dadurch günstigerem Nebenwirkungsprofil.

MARKUS NOTTER

SZO 2022; 4: 24–29

Markus Notter

Fotos: zVg

Inoperable Lokalrezidive eines Mammakarzinoms stellen unverändert eine grosse therapeutische Herausforderung dar, sowohl in onkologischer als auch in pflegerischer Hinsicht. Betroffene leiden unter dem sichtbaren Tumorprogress – offenen ulzerierenden Stellen, die eine besondere Wundpflege verlangen. Zugleich sind lokale Therapien wie Re-Operation oder Re-Bestrahlung bereits ausgeschöpft und die Rezidive wachsen zudem häufig unter der laufenden Systemtherapie weiter. Zuletzt wird die Patientin immer stärker von einem panzerartigen Tumor, der sich rund um den Oberkörper ausbereitet, eingeengt (sog. Cancer en cuirasse), nicht selten droht das Ersticken. Die Oberflächenhyperthermie kombiniert mit einer low-dose Re-Bestrahlung ermöglicht in vielen Situationen noch einmal eine effektive lokale Tumorkontrolle

ABSTRACT
Inoperable local recurrences of breast cancer continue to represent a major therapeutic challenge, both from an oncological and nursing perspective. Those affected suffer from the visible tumor progression, open ulcerating areas that require special wound care. At the same time, local therapies such as re-operation or re-radiation have already been exhausted and the recurrences often continue to grow under the ongoing systemic therapy. Finally, the patient becomes more and more constricted by a shell-like tumor progression around the upper body (so-called cancer en cuirasse), often there is a risk of suffocation. In many situations, superficial hyperthermia combined with low-dose re-irradiation enables effective local tumor control or at least significant relief. It is particularly important for those affected patients that the re-irradiation dose can be significantly reduced without losing effectiveness, but with a significantly more favorable side effect profile.
Keywords: Cancer en cuirasse, low dose Re-Bestrahlung, Hyperthermie, wIRA

oder zumindest erhebliche Linderung. Für Betroffene besonders wichtig ist dabei, dass die ReBestrahlungsdosis erheblich gesenkt werden kann, ohne an Wirksamkeit zu verlieren, mit wesentlich günstigerem Nebenwirkungsprofil.
Risiko für lokoregionäre Rezidive
75% aller primären Mammakarzinome können brusterhaltend (BET) operiert werden. Standard ist eine darauffolgende adjuvante Strahlentherapie (RT) mit einer Gesamtdosis von 50 – 60 Gy, um verbliebene Krebszellen zu beseitigen und das Risiko eines lokoregionären Rezidivs (LRBC) zu verringern. Durch die Früherkennung von Brustkrebs und verbesserte Operations- und RT-Techniken konnten die Inzidenzraten für lokoregionäre Rezidive vor allem in Ländern mit hohem Einkommen auf 0,6% pro Jahr gesenkt werden. Gleichzeitig erhöht die zunehmende Anzahl von Langzeitüberlebenden die Anzahl der Patientinnen mit einem Risiko, später ein LBRC zu entwickeln – was zu einer medianen kumulativen Lokalrezidivrate von 6,2% führt (1). In Untergruppen, wie beispielsweise dem triple negativen Mammakarzinom, tritt ein Lokalrezidiv deutlich häufiger und rascher auf. Die erste Manifestation eines LRBC nach BET wird in der Regel durch Mastektomie behandelt, ausnahmsweise durch eine erneute Tumorexzision. In diesen Einzelfällen kann eine sekundär adjuvante RT erwogen werden, z. B. eine intraoperative RT (IORT), eine Brachytherapie oder eine perkutane Teilbrustbe-

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strahlung (PBI). Allerdings muss dabei das Risiko schwerer Langzeitfolgen der Re-RT in Betracht gezogen werden.
Eingeschränkte therapeutische Optionen
Konnte das Lokalrezidiv durch eine Mastektomie nicht vollständig mit ausreichendem Sicherheitsabstand entfernt werden oder fand der Pathologe sogar Krebszellen im Rand des entfernten Gewebes, birgt diese mikroskopische Erkrankung ein hohes Risiko für ein erneutes makroskopisches Rezidiv. Weitere lokoregionäre Rezidive an der Brustwand im vorbestrahlten Bereich sind dann oft nicht mehr resezierbar oder die Resektion würde eine komplizierte Operation erfordern, die unter Umständen mit grösseren Verstümmelungen einhergeht. Eine grossvolumige Re-Bestrahlung mit Standarddosierung zur effektiven Tumorkontrolle muss wegen zu erwartender inakzeptabler Toxizität unter anderem für Herz, Lunge sowie für die Rippenknochen verworfen werden. Eine entzündliche Untergruppe lokoregionärer Rezidive, die Lymphangiosis carcinomatosa, neigt sogar dazu, nach kurzen Zeitabständen wiederholt zu rezidivieren. Palliative Systemtherapien werden versucht, wirken aber in voroperierten und vorbestrahlten Arealen oft leider nicht mehr genügend. In diesen Endstadien einer inoperablen Lokalrezidiverkrankung an vorbestrahlten Stellen wird das Ziel der Tumorkontrolle oft aufgegeben und die Patientinnen leiden

unter einem enormen Verlust an Lebensqualität durch unkontrolliertes lokales Tumorwachstum mit Symptomen wie Schmerzen, Einengungen, Blutungen, Ulzerationen, Infektionen und Erstickungsangst. Zudem führen diese Symptome oft zu sozialer Isolation. Das Maximalbild wird dann als cancer en cuirasse bezeichnet.
Kombination Hyperthermie und ­Radiotherapie
Die Kombination von RT mit Oberflächenhyperthermie (sHT) bietet eine evidenzbasierte, effektive Therapieoption für Patientinnen mit LRBC. Eine milde Hyperthermie (HT) mit Gewebetemperaturen zwischen 39–43 °C ist ein effizienter Radiosensibilisator und kann die Antitumor-Immunantwort verstärken. Diese Kombination bietet die Möglichkeit, die Strahlendosen und damit die Strahlentoxizität deutlich zu reduzieren. Dieser Effekt wird hauptsächlich durch (a) gesteigerte Tumorperfusion, (b) verbesserte Gewebeoxygenierung, (c) Hemmung der DNA-Reparatur und (d) die Förderung immunologischer Wirkungen erreicht. Daher ist die HT speziell in zuvor bestrahlten Zielvolumina indiziert, in denen häufig ungünstige, hypoxische Bedingungen vorliegen. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 zeigte die Effizienz des kombinierten sHT/Re-RT-Protokolls in Bezug auf LRBC (2). Die Anwendung dieser Behandlungskombination gilt nicht mehr als «Aussenseitermethode»; es sollte bei eingeschränkten therapeuti-

Tabelle
Ergebnisse der kombinierten oberflächlichen Hyperthermie und erneuten Bestrahlung bei lokal rezidivierendem Brustkrebs

Autor (Jahr)
Randomisierte Studien Vernon et al. (1996) (3)

n HT-Technik 56 100 – 1000 MHz

Jones et al. (2005) (4)

39 434 MHz

Nicht randomisierte Studien/retrospektive Analysen

Oldenborg et al. (2015) (5)

414 434 MHz

Linthorst et al. (2015) (6)

248 434 MHz

Bakker et al. (2017) (7)

262 434 MHz

Oldenburg et al. (2018) (8)

156 434 MHz

Notter et al. (2020) (9)

201 wIRA

Total RT-Dosis (Gy) CR

32
30 – 66
32 (20 – 40) 32 32 32* 36* 20

38% (RT) 78% (HT-RT) 24% (RT) 68% (HT-RT)
58% 70% 59% 65%
43% (2–76%)**

RT-HT bezogene Toxizität ≥ G2
23%
21%
13% 23% 26% 40% 18% 0%

*Vergleich zweier Kliniken mit unterschiedlicher Dosierung bei postoperativen mikroskopischen Erkrankungen **Remission nach Tumorausdehnung der makroskopischen Erkrankung

n: Anzahl der behandelten Patientinnen; HT-Technik: Hyperthermietechnik mit Mikrowellen (MHz) oder Infrarot (wIRA); RT: Strahlentherapie; HT: Hyperthermie; CR: komplette Remission

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ABC Abb. 1 A-C: Therapeutisches Setting der oberflächlichen Hyperthermie mit wIRA (wassergefiltertes Infrarot-A, TWH 1500, Hydrosun®, Müllheim, Deutschland) bei Patientinnen mit ausgedehnten Brustwandrezidiven (cancer en cuirasse). Sogar Positionen im Sitzen bei Rückenhautbefall sind möglich.

schen Möglichkeiten eingesetzt werden. Vor diesem Hintergrund ist es wichtig, dass Ärzte und Patientinnen wissen, dass diese Behandlung eine praktikable Option für LRBC ist. Die Tabelle fasst die bisherigen Ergebnisse von Studien zur Re-RT und HT zusammen.
In den meisten veröffentlichten Studien zur HT wurden Mikrowellengeräte (MW) eingesetzt; dazu gehören eine Mikrowellenantenne und ein Wasserbolus, der direkt auf die Zielregion aufgebracht wird, um Impedanzprobleme zu vermeiden und eine einwandfreie Energieübertragung zu gewährleisten. Die MW-HT kann effektive Temperatur­ erhöhungen > 39°C bis zu einer Tiefe von ca. 30 – 40mm erreichen. Die MW-Technik ist jedoch limitiert bei der Behandlung von grossflächigen, diffusen Tumorausbreitungen, die nicht mit einem Applikator abgedeckt werden können, oder bei unregelmässigen Körperkonturen. Bei ulzerierenden Läsionen kann der Kontakt mit dem Applikator unangenehm und schmerzhaft sein. Darüber hinaus ist die Inzidenz thermischer Hautschäden relativ hoch (10).

verstärkter Toxizität eher verlassen worden sind. Als ebenso wirksames Therapieprotokoll erweist sich die hypofraktionierte Re-Bestrahlung mit 5 × 4 Gy 1x/w, immer mit vorgängiger wIRA-Oberflächenhyperthermie während 45 bis 60 Minuten (12). Dieses Schema erleichtert zudem die ambulante Durchführung.
Ergebnisse
Eine retrospektive Analyse von 201 Patientinnen mit inoperablem, zuvor bestrahltem LRBC, die mit dem oben genannten Protokoll behandelt wurden, wurde 2020 veröffentlicht (9). Die Ausdehnung der Lokalrezidive wurde als einer der wichtigsten prognostischen Faktoren erfasst. Daher wurde eine neue Grössenklassifizierung vorgeschlagen (siehe Abbildung 2), und die Behandlungsergebnisse wurden in Beziehung zu den Tumorausdehnungen gesetzt. Die Ansprechraten waren wie folgt:

Neue Hyperthermietechnik
Ein neuartiges technisches Verfahren, die thermografisch gesteuerte wassergefilterte Infrarot-AOberflächenhyperthermie (wIRA-sHT), ermöglicht eine berührungslose Energieapplikation auf grosse Flächen mit heterogenen Körperkonturen (11). Die Erwärmung der Oberfläche wird automatisch auf 43°C begrenzt, wodurch die Gefahr von Verbrennungen und Blasenbildung bei Narben oder Hauttransplantaten praktisch eliminiert wird. Die wIRAsHT kann sehr flexibel und patientenorientiert eingesetzt werden.

Therapiedosierungen
Mehrere Fraktionierungs- und Dosierungsschemata sind für die Re-RT mit sHT publiziert. In den Niederlanden werden als sogenannter nationaler Standard mit sHT 10 – 12 x 3 Gy 2x/w empfohlen, während die früher gängigen 8 x 4 Gy 2x/w wegen

Abb. 2: Vorschlag zur Klassifizierung von Thoraxwandrezidiven modifiziert nach Notter et al. (9): rClass 0: mögliche mikroskopische Reste nach Mastektomie oder Rezidivresektion; rClass I: Rezidivausdehnung maximaler Durchmesser < 10 cm; rClass II: Rezidivausdehnung auf die homolaterale Thoraxwand beschränkt; rClass III: Rezidivausdehnung über die homolaterale Thoraxwand hinaus; rClass IV: Ausbreitung über die Schultern (Supraclaviculärregion) oder über beide ventralen ­Thoraxwände hinaus bis auf den Rücken (sog. cancer en cuirasse). SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2022 27 Im Fokus: Mammakarzinom AB Abb. 3: Cancer en cuirasse, progredient trotz palliativer Systemtherapien. A: vor Re-RT und Hyperthermie (9.9.2014), B: 6 Wochen nach 5 x 4 Gy 1x/ und wIRA-Hyperthermie: guter Palliativeffekt und erhebliche Pflegeerleichterung (9.1.2015) AB Abb. 4: Lokal fortgeschrittenes Lokalrezidiv progredient trotz zahlreicher palliativer Systemtherapien. A: Situation vor kombinierter Re-RT und Hyperthermie (1.3.2017), B: 6 Wochen nach Re-RT mit 5 x 4 Gy 1x/w und wIRA-Hyperthermie: erhebliche Tumorrückbildung, komplette Schmerzfreiheit (5.7.2017) 28 AB Abb. 5: Haut- respektive Implantantionsmetastasen eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms mit Befall der gesamten Abdominalwand sowie der rechten Brust. Kein Ansprechen mehr auf die palliative Chemotherapie. A: vor Beginn der low-dose RT und Hyperthermie (22.10.2019). B: 4 Wochen nach 5 x 4 Gy 1x/Woche und wIRA-Hyperthermie: deutliche Rückbildung der zahlreichen Metastasen, grösste exulzerierte Stelle abgetrocknet, erhebliche Schmerzreduktion und Komfortsteigerung (7.1.2020) SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2022 Im Fokus: Mammakarzinom Klasse I (grösster Durchmesser ≤ 10 cm): CR (vollständige Remission): 76%, PR (partielle Remission): 24% Klasse II (> 100 cm2, aber beschränkt auf die ipsilaterale Brustwand): CR: 61%, PR: 36%, NC (keine Veränderung): 3% Klasse III (Ausdehnung über die ipsilaterale Brustwand hinaus): CR: 36%, PR : 61%, PD (progressive Erkrankung): 2% Klasse IV (Ausdehnung von beiden Brustwänden nach hinten, klassischer cancer en cuirasse): CR: 2%; PR: 83%; NC: 10%; PD: 5%.
Die Gesamtansprechrate in dieser Analyse lag bei 95%, was bedeutet, dass nur für einen kleinen Prozentsatz der Patientinnen kein klinischer Nutzen berichtet wurde. Bei 2/3 der Patientinnen mit CR konnte die lokale Kontrolle aufrechterhalten werden und bei mehr als der Hälfte der Patientinnen mit PR konnte lebenslang eine lokal progressionsfreie Situation erreicht werden – trotz überdurchschnittlicher vorheriger Strahlendosen und Tumorausdehnungen im Vergleich zu anderen Studien. Darüber hinaus war die verwendete Re-RT-Dosis die niedrigste, die jemals in der Literatur berichtet wurde (siehe Tabelle).
Nebenwirkungen
Für dieses Behandlungsprotokoll wurden sehr wenig Nebenwirkungen berichtet: 114 (57%) der 201 Patientinnen wiesen überhaupt keine akuten Nebenwirkungen auf, bei 65 (33%) kam es zu akuten Hautreaktionen Grad I und bei 4 Patientinnen (2%) zu Hautreaktionen Grad II. Chronische Reaktionen wie eine Hyperpigmentierung Grad I (26%) und neue Teleangiektasien Grad II (3%) wurden bei insgesamt 56 Patientinnen beobachtet. Diese geringe Toxizität ermöglicht es, das Behandlungsschema mehrmals anzuwenden, sogar mehrmals in der gleichen zuvor behandelten Region. Das könnte für die Behandlung einer Lymphangiosis carcinomatosa (Befall des Lymphabflusssystems der Haut durch Krebszellen) mit der Neigung zu immer wiederkehrenden Rezidiven von Vorteil sein.
Fazit und Ausblick
Vergleichende Bestätigungs-Phase-III-Studien zum Vergleich von sHT/Re-RT versus best supportive care (ohne tumorgerichtete Therapie) sind für LRBC aufgrund patientenbezogener Faktoren und ethischer Erwägungen nicht durchführbar (13). Patientinnen mit stark vorbehandelten Rezidiven würden eine Randomisierung verweigern oder könnten auch auf dem Behandlungsbeginn bestehen mit dem Ziel, eine effektive lokale Tumorkontrolle oder zumindest eine deutliche Linderung der Symp-

tome zu erreichen. Vergleichsstudien mit sHT/ Re-RT mit reduzierten Dosen versus Re-RT allein mit konventionellen Dosen würden Patientinnen, bei denen das Risiko einer inakzeptablen kumulativen Toxizität besteht, entweder ausschliessen oder gefährden. Zudem erschweren die sehr individuellen Unterschiede in Läsionsgrösse, Art und Anzahl der Vorbehandlungen, Resistenzen gegen andere Therapien, Komorbiditäten etc. eine Randomisierung in vergleichbare Gruppen. Es kann aber festgehalten werden, dass eine sHT mit unmittelbar folgender low-dose Re-RT ein akzeptables Behandlungsprotokoll und eine therapeutische Erwägung wert ist (14). Auch Patientinnen mit mikroskopischer Erkrankung nach Resektion eines LRBC mit R1-Rändern (nicht radikale Operation) oder mit hohem Lokalrezidiv­ risiko aufgrund eingeschränkter Resektionsränder profitieren von der kombinierten sHT-Re-RT (6, 8). Das vorgestellte Behandlungsschema kann auch zur Behandlung anderer oberflächlicher Tumor­ entitäten verwendet werden, z. B. primärer Hautkrebs (Melanom- und Nicht-Melanom-Tumoren), Merkel-Zell-Karzinom, kutane Lymphome, Hautmetastasen (siehe Abbildung 5A-B), primäre oder strahlenassoziierte Angiosarkome usw. Letztere Tumorentität ist eine seltene Erkrankung, bei der der klinische Nutzen mit dem vorgestellten Therapieschema ebenfalls gezeigt werden konnte (15). Zusammenfassend ist die sehr hohe PR-Rate von 83% vor allem bei rClass-IV-Patientinnen mit cancer en cuirasse als bedeutend einzuschätzen und eröffnet eine Perspektive für aussichtslos erscheinende Situationen.
Dr. Markus Notter Radio-Onkologie Lindenhofspital 3012 Bern E-Mail: markus.notter@lindenhofgruppe.ch
Interessenkonflikte: Keine Alle Abbildungen: (C) Notter
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