Im Fokus: Bronchialkarzinome – NSCLC und SCLC

Immuntherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom
Aktuelle Entwicklungen, klinische Studien, Ausblick
Die Behandlung des fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC) hat sich dank zwei positiven randomisierten Studien erstmals seit zwei Jahrzehnten wieder weiterentwickelt. Checkpoint-Inhibitoren werden beim SCLC heute routinemässig in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt, und neue, laufende Studien werden diese Entwicklung hoffentlich noch weitertragen.

KATJA LOOSE, OLIVER GAUTSCHI

SZO 2020; 2: 10–12.

Katja Loose

Das Bronchialkarzinom ist bei Männern und Frauen in der Schweiz der zweit- respektive der dritthäufigste Krebs und weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Etwa 15% aller Bronchialkarzinome können histologisch einem kleinzelligen Typ (small cell lung cancer, SCLC) zugeordnet werden, dieser geht mit einem besonders aggressiven biologischen und klinischen Verlauf einher. Etwa 75% der SCLC befinden sich bei Erstdiagnose bereits in einem Stadium IV, also im Stadium einer «extensive disease» (ED), in dem die Erkrankung durch Chirurgie oder Radiotherapie nicht kontrolliert werden kann und ohne Therapie innerhalb weniger Monate zum Tod führt. Als bisherige Standardtherapie eines ED-SCLC gilt eine duale Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid oder mit Cisplatin und Etoposid über jeweils 4 bis 6 Zyklen im Intervall von 3 Wochen. ED-SCLC sind sehr chemotherapiesensibel und zeigen eine Remissionsrate von über 60% nach RECIST. Die meisten ED-SCLC sind jedoch nach 3 bis 5 Monaten wieder progredient. Als Ursache vermutet man chemotherapieresistente «Stammzellen», welche die Tumoren sofort wieder repopulieren. In der zweiten Therapie-

ABSTRACT
Immunotherapy for Small Cell Lung Cancer
Small cell lung cancer (SCLC) is one of the most aggressive solid cancers, its treatment options are limited, and prognosis is poor. Platinum-based chemotherapy has been the previous standard-of-care for patients with extensive disease (ED-SCLC). However, long-term survival with chemotherapy is rare. Two randomized trials have now shown an improvement in the overall survival rate in ED-SCLC with combined chemo-/immunotherapy using PD-L1 checkpoint inhibitors, resulting in the approval of Atezolizumab in Switzerland, (and also Durvalumab in the US) as frontline therapy for ED-SCLC. Ongoing trials study the role of immunotherapy in LD-SCLC and further indications. In this article, we discuss the current data supporting the use of immunotherapy, and its future directions in the treatment of SCLC.
Keywords: ED-SCLC, PD-L1-checkpoint-inhibitors, chemo-immuntherapy, LD-SCLC.

linie wird meist Topotecan versucht, die Erfolge sind jedoch bescheiden. Die Lebenserwartung von Patienten mit ED-SCLC reicht selten über 18 bis 24 Monate hinaus. Ein ED-SCLC gilt deshalb als eine besonders gravierende Erkrankung mit infauster Prognose.
Einsatz von Immuntherapie beim SCLC
Checkpoint-Inhibitoren der Klasse der PD-L1-Hemmer werden seit 2015 routinemässig zur Behandlung von nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in fortgeschrittenen Stadien eingesetzt. Im Jahr 2019 wurde mit Atezolizumab (Tecentriq®) ein erster Checkpoint-Inhibitor auch für die Behandlung von ED-SCLC zugelassen, zuerst in den USA, dann in der Schweiz und in anderen Ländern. Die randomisierte Zulassungsstudie IMpower-133 konnte einen Überlebensvorteil zugunsten der kombinierten Chemo-/Immuntherapie mit 4 Zyklen Carboplatin/Etoposid und Atezolizumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Atezolizumab, verglichen zur alleinigen Chemotherapie zeigen; das mittlere Gesamtüberleben (OS) betrug 12 versus 10,3 Monate. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter Chemo-/Immuntherapie etwa 5 Monate (1). Neueste Ergebnisse zum OS bestätigen einen Benefit zugunsten der kombinierten Chemo-/Immuntherapie nach 18 Monaten; unter Chemotherapie/Atezolizumab leben etwa noch ein Drittel der Patienten 18 Monate nach Diagnosestellung, unter Chemotherapie/Plazebo sind es nur ein Fünftel (2). Bei einzelnen Patienten sehen wir hervorragende Krankheitskontrollen unter Atezolizumab weit über 5 Monate hinaus, so beispielsweise bei einem nun seit beinahe 2 Jahren bei uns behandelten Patienten (Abbildung). Nach Erstdiagnose eines ED-SCLC mit einer Primärtumorgrösse von über 7 cm Durchmesser, ipsilateralem Pleuraerguss und kontralateralen

10 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2020

Im Fokus: Bronchialkarzinome – NSCLC und SCLC

Abbildung: ED-SCLC unter Therapie analog zur IMpower-133-Studie. A: Erkrankung bei Diagnosestellung: grosser Primärtumor im linken Oberlappen mit ipsilateralem Pleuraerguss,
mediastinalem Lymphknotenbefall und kontralateralen Lungenmetastasen (letztere nicht abgebildet). B: Sehr gutes Ansprechen aller Tumormanifestationen nach 4 Zyklen kombinierte Chemo-/Immuntherapie, 3 Monate
nach Therapiebeginn. C: Weitere Tumorremission unter Erhaltungstherapie mit Atezolizumab, 18 Monate nach Therapiebeginn.

Lungenmetastasen wurde ab September 2018 analog zur IMpower-133-Studie eine kombinierte Chemo-/ Immuntherapie mit 4 Zyklen Carboplatin/Etoposid und Atezolizumab eingeleitet. Diese führte zu einem dramatischen Rückgang der Tumorlast. Unter einer Atezolizumab-Erhaltungstherapie, worunter die Tumorlast weiter deutlich abnahm, befindet sich die Erkrankung seit über 18 Monaten in einer fast kompletten Remission. Abgesehen von leichten Gelenkschmerzen, die auf niedrig dosiertes orales Prednisolon gut ansprechen, wird die Therapie sehr gut toleriert. Leider zeigten randomisierte Studien bei ED-SCLC in der zweiten und dritten Therapielinie keinen Überlebensvorteil zugunsten der Immuntherapie im Vergleich zur Standardchemotherapie (4, 5). Die US-FDA hält trotzdem an den Zulassungen für Nivolumab (Opdivo®) und Pembrolizumab (Keytruda®) für diese

Therapielinien fest, aufgrund einer Ansprechrate von 10 bis 30% und mangels Therapiealternativen (3, 6–8).
Prädiktive Marker
Welche Eigenschaften bei SCLC theoretisch zu gutem oder weniger gutem Therapieansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren führen, wird zwar in der Literatur ausführlich diskutiert, ist momentan aber für den Kliniker noch unklar. In keiner Studie, die Checkpoint-Inhibitoren beim SCLC untersuchte, konnte bisher ein prädiktiver Biomarker identifiziert werden. Die Ausprägung der PD-L1-Expression der Tumorzellen scheint beim SCLC im Gegensatz zum NSCLC keinen prädiktiven Wert für das Therapieansprechen zu haben (3). Auch bei unserem Patienten mit anhaltendem Therapieansprechen auf Atezolizumab betrug die PD-L1-Expression der Tumorzellen nur 1 bis 2%. Als weitere prädiktive Marker werden die Tumor-

Tabelle:
Auswahl laufender Studien zum Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim SCLC

Studie Erstlinie NCT02402920 NCT03811002 NCT03382561 NCT02580994 (REACTION) NCT03066778 (KEYNOTE-604) NCT03043872 (CASPIAN)
Erhaltung NCT02046733 (STIMULI)
NCT03703297 (ADRIATIC)

Design
Radiochemotherapie + Pembrolizumab Radiochemotherapie ± Atezolizumab Chemotherapie ± Nivolumab Chemotherapie ± Pembrolizumab Chemotherapie ± Pembrolizumab Chemotherapie ± Durvalumab oder Durvalumab/Tremelimumab
Radiochemotherapie, gefolgt von Nivolumab/Ipilimumab Radiochemotherapie, gefolgt von Durvalumab oder Durvalumab/Tremelimumab

1 voraussichtliches bzw. abgeschlossenes Datum der Datensammlung zum primären Outcome LD: limited disease; ED: extensive disease; RCT: randomisierte klinische Studie

Erkrankung
LD-/ED-SCLC LD-SCLC ED-SCLC ED-SCLC ED-SCLC ED-SCLC
LD-SCLC
LD-SCLD

Phase

Studienende1

I II/III RCT II RCT II RCT III RCT III RCT

07/2023 12/2026 06/2020 08/2020 12/2019 12/2019

II RCT III RCT

12/2020 02/2024

SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2020

11

Im Fokus: Bronchialkarzinome – NSCLC und SCLC

mutationslast und das Vorhandensein von tumorinfiltrierenden Lymphozyten diskutiert.
Weitere klinische Studien
Analog zur IMpower-133-Studie wurde bei ED-SCLC der Erfolg einer kombinierten Chemo-/Immuntherapie mit weiteren Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Positive Ergebnisse für Durvalumab (Imfinzi®) liegen aus der CASPIAN-Studie vor. Durch eine Kombination mit Durvalumab zur Chemotherapie wird ein Überlebensvorteil in ähnlicher Grössenordnung wie mit Atezolizumab erzielt (9). Für Durvalumab liegt in dieser Indikation seit Kurzem zwar eine US-FDA-Zulassung, allerdings noch keine Swissmedic-Zulassung vor. Negative randomisierte Studien bezüglich OS wurden für Ipilimumab (Yervoy®) (10) und nun auch für Pembrolizumab (Keytruda®) berichtet. Die KEYNOTE604-Studie war aber positiv für das PFS, weshalb die Hoffnung besteht, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie trotzdem eine gewisse Wirkung haben könnte (11). Weitere Studien untersuchten Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Radiochemotherapie bei SCLC in limitierten Stadien. Ein «limited disease»SCLC (LD-SCLC) ist eine auf einen Hemithorax beschränkte Erkrankung, die potenziell in kurativer Absicht in Kombination mit Radiochemotherapie behandelt werden kann, aber meist innerhalb von 12 Monaten wieder progredient ist. Die Hoffnung ist gross, dass Erhaltungstherapien mit Checkpoint-Inhibitoren bei LD-SCLC mit durchgeführter Radiochemotherapie wirksam sind. An der norwegischen Studie ACHILES mit Atezolizumab nehmen auch SAKK-Zentren teil. Weitere laufende Studien zum Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren als Erstlinien- oder Erhaltungstherapie sind in der Tabelle aufgelistet. Zur Zweit- und Drittlinientherapie bei SCLC laufen ebenfalls weitere Immuntherapiestudien. Erwähnenswert sind unter anderem die Phase-I/II-Studie mit Durvalumab und dem Tyrosinkinaseinhibitor Olaparib (NCT02734004) sowie Studien mit chimärischen Antigen-Rezeptor-T-Zellen (CAR-T) oder bispezifischen Antikörpern (BiTEs).
Merkpunkte
I Erstlinientherapie: Basierend auf 2 positiven randomisierten Studien werden Checkpoint-Inhibitoren heute in Kombination mit Chemotherapie routinemässig zur Erstlinientherapie von Patienten mit ED-SCLC eingesetzt.
I Prädiktive Biomarker zum Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren bei SCLC haben sich – im Gegensatz zu NSCLC – bislang noch nicht in der Klinik etabliert.
I Checkpoint-Inhibitoren bei LD-SCLC: Laufende Studien untersuchen ihren Wert in Kombination mit Radiochemotherapie.

Ausblick

Zusammenfassend ist die Immuntherapie zu einem

wichtigen Bestandteil der Behandlung des ED-SCLC

geworden. Die Indikation LD-SCLC steht am Hori-

zont. Leider bleibt die Frage, welche Patienten be-

sonders von einer Checkpoint-Blockade profitieren

und welche nicht, unbeantwortet. Die in naher Zu-

kunft zur Verfügung stehenden Resultate aus laufen-

den Studien werden unser Wissen Stück für Stück ver-

vollständigen. Die Hoffnung auf weitere Fortschritte

in der Behandlung von SCLC ist berechtigt.

I

Katja Loose (Erstautorin; Korrespondenzadresse) E-Mail: katja.loose@luks.ch

Prof. Dr. med. Oliver Gautschi

Medizinische Onkologie Departement Medizin Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16

Potenzielle Interessenkonflikte: Oliver Gautschi hat eine Beraterfunktion bei AMGEN Europe.

Danksagung: Wir danken PD Dr. med. J. Roos (Chefarzt Radiologie, Luzerner Kantonsspital) für die Abbildungen.

Quellen: 1. Horn L et al.: First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 379(23): 2220–2229. 2. Reck M et al.: IMpower133: Updated overall survival (OS) analysis of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ESSCLC). Annals Oncol. 2019; 30: v710–v711. 3. Iams WT et al.: Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nature Reviews Clin Oncol. Febr. 2020; https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z 4. Reck M et al.: Efficacy and safety of nivolumab (nivo) monotherapy versus chemotherapy (chemo) in recurrent small cell lung cancer (sclc): Results from checkmate 331. Annals Oncol. 2018; 29: 43. 5. Pujol JL et al.: A randomized non-comparative phase ii study of anti-programmed cell deathligand 1 atezolizumab or chemotherapy as second-line therapy in patients with small cell lung cancer: Results from the ifct-1603 trial. J Thor Oncol. 2019; 14(5): 903–913. 6. Antonia SJ et al.: Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (checkmate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 883–895. 7. Ott PA et al.: Pembrolizumab in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: results from the phase Ib KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol. 2017; 35(34): 3823–3829. 8. Chung HC et al.: Phase 2 study of pembrolizumab in advanced small-cell lung cancer (sclc): Keynote-158. J Clin Oncol. 2018; 36(15_suppl): 8506. 9. Paz-Ares L et al.: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, openlabel, phase 3 trial. Lancet 2019; 394(10212): 1929– 1939. 10. Reck M et al.: Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016; 34(31): 3740–3748. 11. Tucker N.: Pembrolizumab plus chemotherapy phase III study shows mixed results in SCLC. Targeted Oncology 2020 (Jan). https://www.targetedonc.com/news/ pembrolizumab-plus-chemotherapy-phaseiii-study-shows-mixed-results-in-sclc

12 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2020