Im Fokus: Das fortgeschrittene Bronchialkarzinom

Mutationsbasierte Therapien beim fortgeschrittenen Bronchialkarzinom
Eine Übersicht über derzeitige und künftige Optionen
In sehr kurzer Zeit haben neue Biomarker und molekular-gezielte Therapien für das Bronchialkarzinom den Weg in die Klinik geschafft. Am Anfang jeder molekularen Therapie steht dabei die molekulare Diagnostik, welche im Artikel von Kirsten Mertz und Kollegen für das Bronchialkarzinom auf den Seiten 6–10 beschrieben wird. Daneben steht die Immuntherapie als neue Option. Der Artikel fasst die relevanten Daten der zielgerichteten Therapie zusammen.

OLIVER GAUTSCHI, JOACHIM DIEBOLD

SZO 2018; 1: 19–22.

Oliver Gautschi Joachim Diebold

Die medikamentöse Behandlung des Bronchialkarzinoms revolutioniert sich derzeit mit beachtlicher Geschwindigkeit (1). Die mutationsbasierte Therapie nahm 2004 ihren Anfang, als drei Forschungsgruppen gleichzeitig die prädiktive Bedeutung von aktivierenden Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) für die Wirksamkeit von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) entdeckten (2–4). Fünf Jahre später wurden die Resultate der randomisierten IPASS-Studie publiziert (5). Die Studie war ein Meilenstein, denn sie zeigte beim Bronchialkarzinom erstmals die Überlegenheit einer molekular-gezielten Therapie (mit Gefitinib) im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie und etablierte die Mutationsanalyse in der Routinediagnostik. Es folgten Publikationen über weitere prädiktive Mutationen von ALK, ROS1, BRAF, MET, RET und NTRK (6). Heute gibt es zugelassene Therapien bei den im Folgenden beschriebenen molekularen Entitäten.
Aktivierende EGFR-Mutation
Bei aktivierender EGFR-Mutation (Exon-19-Deletionen oder Exon-21-Punktmutation L858R) sind für die Erstlinientherapie Gefitinib, Erlotinib und Afatinib zu-

ABSTRACT
Mutation based therapies in advanced lung cancer
Targeted therapies are a standard-of-care for patients with metastatic lung cancer harboring activating EGFR mutations, ALK/ROS1 rearrangement, or BRAF V600E. This article summarizes the most relevant clinical data and the current treatment recommendations.
Keywords: lung cancer, targeted therapy, biomarker.

gelassen. Sie sind in der Wirksamkeit vergleichbar (7). Bei den selteneren Exon-21-Mutationen L861Q, G719X, und S768I gibt es Daten für Afatinib (8). Bei Tumoren ohne EGFR-Mutation existiert zwar eine historische Zulassung für Erlotinib, Experten und auch die amerikanische FDA raten aber vom «ungezielten Einsatz gezielter Therapien» ab (9, 10). Bei Tumoren mit aktivierender EGFR-Mutation, Progression unter einem TKI und Nachweis der EGFRExon-20-Mutation T790M ist Osimertinib zugelassen (11). In vielen Fällen gelingt der Nachweis von T790M aus dem Blut, womit sich die «liquid biopsy» in der Klinik inzwischen etabliert hat. Osimertinib wird besser toleriert und hat eine bessere Wirkung im Hirn als die anderen EGFR-TKI. So war es nicht erstaunlich, dass die FLAURA-Studie (mit Beteiligung des Luzerner Kantonsspitals) kürzlich zeigen konnte, dass Osimertinib in der ersten Therapielinie länger wirkt als Gefitinib und Erlotinib (12). Folgerichtig gilt Osimertinib bereits heute als neuer Standard in der ersten Therapelinie; die Zulassungserweiterung in der Schweiz wird 2018 erwartet. Bei Tumorprogress unter Osimertinib gibt es zwei unterschiedliche Szenarien: Bei lokalisiertem Progress sollte eine Bestrahlung erfolgen und Osimertinib fortgesetzt werden. Bei diffuser Progression ist der Wechsel auf eine platinbasierte Chemotherapie indiziert. Bei weiterem Progress kann Docetaxel oder eine Immuntherapie gegeben werden; letztere wirkt bei EGFR-mutierten Tumoren jedoch nicht besser als Docetaxel (13). Neue Studien untersuchen Osimertinib in Kombination mit Inhibitoren von MET, PD1, HER2, VEGF und anderen für die Resistenzentwicklung verantwortlichen Zielstrukturen (Abbildung 1).

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Abbildung 1: Ansprechen eines Bronchialkarzinoms auf Osimertinib Patientin mit metastasiertem Bronchialkarzinom mit EGFR-L858R- sowie T790M-Mutation im Verlauf. Thorax-CT zum Zeitpunkt der Progression des Primärtumors unter Erlotinib (links) sowie 3 Monate nach Wechsel auf Osimertinib (rechts).

Abbildung 2: Wirkung von Alectinib auf Hirnmetastasen Patientin mit ALK-positivem, metastasiertem Bronchialkarzinom und Entwicklung von Hirnmetastasen unter Crizotinib. MRI des Hirns bei Entdeckung der asymptomatischen Metastasen (links), partielle Remission 3 Monate nach Wechsel auf Alectinib (Mitte), Komplettremission nach 6 Monaten Therapie mit Alectinib (rechts).

ALK-Rearrangement
Basierend auf der Studie PROFILE-1014 ist Crizotinib für die Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen Tumoren mit ALK-Rearrangement seit 2017 kassenpflichtig (14). Leider ist die Wirkung der Substanz im Hirn ungenügend, weshalb bei den Patienten regelmässig eine Bildgebung erfolgen muss. Ceritinib und Alectinib haben eine bessere Wirkung im Hirn, sind aber momentan erst ab der zweiten Linie und bei Crizotinib-Unverträglichkeit zugelassen (15, 16). Die optimale Tagesdosis für Ceritinib beträgt 450 mg (17). Kürzlich zeigte die ALEX-Studie, dass Alectinib in der ersten Linie besser wirkt als Crizotinib (18). Alectinib gilt deshalb als der neue Standard für die Erstlinientherapie, und die Zulassungserweiterung wird für 2018 erwartet (Abbildung 2). Bei vorbehandelten Patienten stehen Brigatinib und Lorlatinib im Rahmen von «Named-patient-Programmen» (NPP) zur Verfügung (19, 20). Anzumerken ist, dass bei ALK-Positivität auch eine konventionelle Chemotherapie wirksam ist. Weniger klar ist hingegen die Rolle der Immuntherapie, weshalb wir gemeinsam mit anderen Zentren die Registerstudie IM-

MUNOTARGET durchführen. Erste Resultate werden wir Mitte 2018 kommunizieren.
ROS1-Rearrangement
Crizotinib ist momentan die einzige bei ROS1-Positivität zugelassene gezielte Therapie, vor Behandlungsbeginn ist wegen der Limitatio «ALK-Positivität» jedoch eine Rücksprache mit der Krankenkasse nötig. Die Ansprechrate in unserem EUROS1-Register (80%) war vergleichbar mit jener in der Zulassungsstudie PROFILE-1001 (72%), was die gute Wirksamkeit des Medikaments bei dieser seltenen Indikation unterstreicht (21, 22). Ebenfalls wirksam sind Ceritinib, Lorlatinib, Cabozantinib, Entrectinib und Chemotherapie, nicht jedoch Alectinib (20, 23–25)
BRAF V600E
Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wurde 2017 für die Behandlung fortgeschrittener Bronchialkarzinome mit BRAF-V600E-Mutation nach Chemotherapie zugelassen (26, 27). Inzwischen gibt es sogar Studienresultate für die erste Linie, sodass viele Experten primär die gezielte Therapie und nicht

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die Chemotherapie empfehlen, vorausgesetzt, die Krankenkasse unterstützt dies (28). Vemurafenib wäre ebenfalls wirksam, ist jedoch beim Bronchialkarzinom nicht zugelassen (29, 30). Bei den atypischen BRAFMutationen wirken BRAF-Inhibitoren meistens nicht (und sind auch nicht zugelassen), hier kommen Chemotherapie und Immuntherapie zum Einsatz (31, 32).
Weitere Mutationen (noch ohne Therapiezulassung)
Bronchialkarzinome mit HER2-Exon-20-Insertion weisen gemäss unserer EUHER2-Studie eine gewisse Sensitivität für Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie auf (33). Am Luzerner Kantonsspital wurde bereits 2015 eine Patientin erfolgreich mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) behandelt (34). Unterdessen zeigte eine amerikanische Studie bei 44% der Patienten mit HER2-Mutation und bei 50% der Patienten mit HER2-Amplifikation ein Ansprechen auf T-DM1 (35). Studien mit TKI in dieser Tumorkonstellation fielen enttäuschend aus, Hoffnung besteht aber für neue TKI wie Poziotinib (36). Bei MET-Exon-14-Deletion zeigte die PROFILE-1001Studie eine Ansprechrate von über 30% unter Crizotinib (37). Die italienische METROS-Studie bestätigte aber, dass die Wirksamkeit von Crizotinib bei METMutation geringer ist als bei ROS1-Positivität (38). Bei RET-Rearrangement zeigte unser globales Register eine gewisse Wirksamkeit von verfügbaren TKI, die Wirkung war allerdings meist nur von kurzer Dauer (39). Neue RET-Inhibitoren wie LOXO-292 werden derzeit in Studien untersucht, und erste Resultate sind ermutigend (40). Deshalb nimmt das Luzerner Kantonsspital an einer LOXO-Studie für Patienten mit soliden Tumoren (inkl. Lunge und Schilddrüse) mit RET-Alteration teil. Neue Therapien existieren auch für solide Tumoren mit NTRK-Rearrangement (41).
Fazit
Heute ist die gezielte Therapie für einen Teil der Patienten mit pulmonalem Adenokarzinom Wirklichkeit. Anhand der Daten des Zentralschweizer Krebsregisters konnten wir zeigen, dass die moderne
Merkpunkte
Beim fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom gibt es Swissmedic-Zulassungen für die folgenden gezielten Therapien: I Erlotinib, Gefitinib, Afatinib und Osimertinib bei EGFR-Muta-
tion I Crizotinib, Ceritinib und Alectinib bei ALK-Rearrangement I Crizotinib bei ROS1-Rearrangement I Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei BRAF V600E.

molekulare Diagnostik und Therapie des Lungenkar-

zinoms die Prognose der Patienten in unserem Ein-

zugsgebiet signifikant verbessert haben (42). Vielver-

sprechende neue Medikamente mit noch besserer

Verträglichkeit, besserer Wirksamkeit im Hirn oder

bei Resistenzentwicklung sowie für neue molekulare

Zielstrukturen sind in Entwicklung. Wir setzen uns

dafür ein, Patienten auch zukünftig diese Medika-

mente via Studien und in «named patient programs»

so früh wie möglich zugänglich zu machen.

I

Prof. Dr. med. Oliver Gautschi (E-Mail: oliver.gautschi@luks.ch) Medizinische Onkologie Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16

Prof. Dr. med. Joachim Diebold (E-Mail: joachim.diebold@luks.ch) Pathologie Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16

Interessenkonflikte: O.G. ist Prüfarzt für oben erwähnte Industriestudien (FLAURA, ASCEND-5, PROFILE-1014, LOXO-292) und nahm 2017 an einem «advisory board» von AstraZeneca Schweiz teil. J.D. nahm 2017 an «advisory boards» von Roche, Novartis und MSD teil. Alle Honorare beider Autoren gingen an das Luzerner Kantonsspital.

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