Diagnostik und Therapie myelodysplastischer Syndrome

Myelodysplastische Syndrome treten vorwiegend ab der 7. Lebensdekade auf. Das Patientenmanagement ist anspruchsvoll, da Präsentation und Verläufe sehr vielfältig sind; sie umfassen chronische Zytopenien und reichen bis zur Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie. Die folgende Übersicht fasst die aktuellen pathophysiologischen Erkenntnisse sowie die Richtlinien über Diagnostik und Therapie dieser zunehmenden Erkrankung für den Hämato-Onkologen in der Praxis zusammen.

Transkript

Im Fokus: Hämatologische Malignome

Diagnostik und Therapie myelodysplastischer Syndrome
Ein Überblick über die aktuellen Empfehlungen

NICOLAS BONADIES, AXEL RÜFER

SZO 2016; 4: 28–34.

Nicolas Bonadies Axel Rüfer

Myelodysplatische Syndrome (MDS) sind heterogene, klonale Erkrankungen der hämatopoietischen Stammzellen. MDS sind durch eine ineffektive, dysplastische Hämatopoiese charakterisiert, welche mit Zytopenien im peripheren Blut und einem erhöhten Risiko hinsichtlich Progression in eine akute myeloische Leukämie (AML) assoziiert sind (1–3).
Epidemiologie
MDS sind maligne Erkrankungen der Blutbildung, welche vorwiegend bei älteren Menschen im Alter > 70 Jahre diagnostiziert werden. Die Inzidenz liegt bei 2–4/100 000 Patientenjahre und steigt im höheren Alter weit über das Zehnfache an. Mit Ausnahme des MDS vom Subtyp del(5q) sind MDS beim Mann etwa doppelt so häufig wie bei der Frau. Die Prävalenz der MDS wird zurzeit auf 10–20/100 000 geschätzt (4). MDS sind somit, zusammen mit dem Plasmazellmyelom und der chronischen lymphatischen Leukämie,

die häufigsten hämatologischen Neoplasien. Aufgrund der chronischen Verläufe und des zunehmenden Alters unserer Bevölkerung stellt die Erkrankung eine Herausforderung für unser Gesundheitssystem dar. Richtlinien für Diagnostik und Therapie von Patienten mit MDS können helfen, die verfügbaren Ressourcen effizient gemäss dem aktuellen Stand des Wissens einzusetzen. Das Spektrum möglicher Verläufe ist sehr heterogen und umfasst chronische Zytopenien bis hin zu einem raschen Fortschreiten in eine AML. Die Prognose wird nicht nur von der Biologie der Erkrankung beeinflusst, sondern insbesondere auch von den Begleiterkrankungen der Patienten. Zwei Drittel versterben an den Folgen der Zytopenien, welche vorbestehende Begleiterkrankungen ungünstig beeinflussen (z.B. Stroke und Myokardinfarkte bei Atherosklerose, Infekte und Blutungen), und ein Drittel erliegt dem Progress in eine AML (5–10).

ABSTRACT
Diagnosis and treatment of myelodysplastic syndromes
The myelodysplastic syndromes (MDS) are heterogeneous clonal disorders of the hematopoietic stem cells and affect mainly elderly people from the 7th decade of life. Management of MDS patients is challenging due to the broad spectrum of presentations and courses of the disease, varying from chronic cytopenia to rapid progression towards acute myeloid leukaemia (AML). The incidence and prevalence of MDS is expected to increase due to ageing of the population. Therefore, MDS is assumed to become one of the most important haematologic malignancies with an emerging impact on future healthcare costs. The only curative treatment is an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for which only a minority of patients is eligible. This review shall provide an update for practicing hemato-oncologists on the current understanding of pathophysiology as well as the recommendations for diagnosis and treatment of this emerging disease.
Keywords: Myelodysplastic Syndromes, Treatment, Diagnosis.

Ursachen
MDS haben einen gemeinsamen Ursprung in Mutationen kritischer Gene von hämatopoietischen Stammzellen. Diese DNA-Schäden können im Zusammenhang mit alltäglichem «genotoxischem Stress» auftreten (chronische Entzündungen, Infekte, toxische Metabolite), welcher zu zufälligen Schäden in der DNA führt und nicht fehlerfrei repariert werden kann (11–13). Selten treten MDS auch bei jüngeren Personen im Alter < 50 Jahre auf. Bei diesen Patienten können kongenitale Prädispositionserkrankungen vorliegen, die unter anderem von einer erhöhten Vulnerabilität hinsichtlich Ansammlung von genetischen Läsionen ausgehen können (Fanconi-Anämie, Telomeropathie, RASopathie, Keimbahnmutationen in Transkriptionsfaktoren wie GATA2, RUNX1 u.a.). Die 28 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2016 Im Fokus: Hämatologische Malignome Tabelle 1: Zytogenetische Aberrationen bei MDS Suche nach solchen kongenitalen Prädispositionserkrankungen ist insbesondere dann wichtig, wenn ein geeigneter Familienspender für eine allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation (allogene HSZT) zur Verfügung steht (14–17). Genetische Schäden können aber auch durch Exposition gegenüber zytotoxischen Substanzen oder Strahlen im Rahmen von medizinischen Massnahmen oder seltener beim Ausüben des Berufs auftreten. Berufliche Expositionen gegenüber Noxen, wie Benzol, Pestizide und Insektizide, sowie auch das Rauchen stellen Risikofaktoren für die Entwicklung der Erkrankung dar, (mässiger!) Alkoholkonsum hingegen nicht. Der weitaus wichtigste Risikofaktor ist aber das zunehmende Alter, welches die Ansammlung von genetischen Fehlern begünstigt. Die Ergründung der Mechanismen, welche zu diesem «physiologischen» Alterungsprozess beitragen, ist zurzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Darin liegt auch der Schlüssel verborgen, um die erhöhte Krebsinzidenz im Alter besser zu verstehen (11–13). Bei 10 bis 20% der Patienten mit myeloischen Neoplasien finden sich zudem systemische inflammatorische und autoimmunologische Manifestationen (SIAM), die Ursachen dieser Assoziation bleiben aber weiterhin enigmatisch (18). Pathophysiologie Die Pathophysiologie der Lower-risk- unterscheidet sich grundlegend von derjenigen der Higher-riskMDS-Erkrankung. Bei Lower-risk-MDS-Patienten stehen die ineffektive Hämatopoiese mit einer erhöhten Proliferation und Apoptoserate bei erhaltener, immunologischer Tumorkontrolle im Vordergrund. Beim Progress in eine Higher-risk-Erkrankung oder in eine AML werden antiapoptotische Mechanismen aktiviert mit Entwicklung einer immunologischen Toleranz gegenüber den Tumorzellen. Die Interaktion der erkrankten Blutstammzelle mit der Knochenmarksnische spielt eine wesentliche Rolle sowohl bei der Entstehung als auch beim Progress der Erkrankung (19). Mutierte hämatopoietische Stammzellen werden durch zellintrinsische und zellextrinsische Effekte selektioniert und führen dadurch zur klonalen Evolution. Früher konnten genetische Läsionen nur auf chromosomaler Ebene mittels konventioneller Zytogenetik erfasst werden, aber nur 50 bis 60% der Patienten tragen solche numerischen oder strukturellen Chromosomenaberrationen. In den letzten Jahren konnten dank der Hochdurchfluss-Sequenzierung (Next Generation Sequencing, NGS) zahlreiche somatische DNA-Mutationen bei MDS-Patienten identifiziert werden (somatische Driver-Mutationen) (13, 19–21). Diese lassen sich in mindestens sechs Klassen einteilen, welche in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Bei den kongenitalen Formen finden sich zudem Mu- Zytogenetische Aberration Normaler Karyotyp -5 oder del(5q) -7 oder del(7q) komplexer Karyotyp: > 3 Anomalien Trisomie 8 -Y komplexer Karyotyp: 3 Anomalien del(20q) doppelte Anomalie mit del(5q) doppelte Anomalie mit -7/del(7q) del(12p) oder t(12p) del(11q) -13 oder del(13q) inv(3)/t(3q)/del(3q) i(17p) oder t(17p) Trisomie 19 del(9q) idic(X)(q13) andere einzelne oder doppelte Anomalien

Häufigkeit (%) 55,7% 5–15% 10% 7,1% 4,7% 2,2% 2,1% 1,7% 1,6% 1,2% 1–2% 1–2% 1–2% 0,4% 0,4% 0,4%
12,5%

Fett: MDS-definierende zytogenetische Aberrationen Nach (28, 40–42)

tationen in Gene, welche in der DNA-Reparatur involviert sind (z.B. FANCA bei Fanconi-Anämie, TERT bei Telomeropathien) (17). 2014 konnten erstmals bei Probanden mit normalen peripheren Blutwerten mit der NGS-Technologie kleinste Anteile (Variant Allel Fraction, VAF > 2%) an myeloischen Driver-Mutationen in zirkulierenden Blutzellen nachgewiesen werden. Dieses Phänomen wurde als klonale Hämatopoiese von indeterminiertem Potenzial (CHIP) bezeichnet. CHIP trat mit zunehmendem Alter auf (10% bei 60-Jährigen, 20% bei 80-Jährigen) und war mit einem erhöhten Risiko hinsichtlich Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie assoziiert (22). Diese Beobachtung legt somit den Grundstein für die Identifikation von Patienten mit frühen Formen einer klonalen, hämatologischen Erkrankung und eröffnet neue Möglichkeiten hinsicht-

Merkpunkte
L Myelodysplastische Syndrome sind sehr heterogene, klonale Erkrankun-
gen der hämatopoietischen Stammzellen und treten vorwiegend bei älteren Menschen auf.
L Inzidenz und Prävalenz werden in Zukunft aufgrund der demografischen
Alterung unserer Gesellschaft deutlich zunehmen und sich auf unsere Gesundheitskosten auswirken.
L Die einzige kurative Behandlung ist eine allogene hämatopoietische
Stammzelltransplantation, wofür jedoch nur ein kleiner Teil der Patienten aufgrund des Alters und der Begleiterkrankungen qualifiziert.
L Lower-risk-MDS-Patienten werden mit Transfusionen, Eisenchelation,
Wachstumsfaktoren und immunmodulierenden Substanzen behandelt.
L Für Higher-risk-MDS-Patienten, die nicht für intensivere Behandlungs-
optionen qualifizieren, stehen hypomethylierende Agenzien zur Verfügung.
L Neue wirksame und verträglichere Therapien sind für die Mehrheit der
älteren Lower- und Higher-risk-MDS-Patienten dringend notwendig.
L Der Einschluss in prospektive MDS-Register ist zu empfehlen.

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Tabelle 2:
Driver-Mutationen bei MDS

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Mutationsklassen
Spliceosom Histone und DNAModifikationen
Cohesin-Komplex
Transkriptionsfaktoren

Gene
SF3B1 SRSF2 U2AF1 ZRSR2 SF3A1 SF1 U2AF65 PRPF40B TET2 DNMT3A IDH1 IDH2 ASXL1 EZH2 DDX41 STAG1 STAG2 RAD21 SMC1A SMC3 PDS5B NIPBL ESCO2 RUNX1
SETBP1 NPM1 ETV6 CEBPA

Zellzyklus
Rezeptor-Signaling (eher späte Mutationen mit hohem Risiko hinsichtlich Progress in eine AML)

GATA2 KMT2A ANKRD26 TP53 PTEN CDKN2A N-/KRAS JAK2 FLT3 CBL CSF2 CSFR3 KIT

GNAS BRAF
Fett: Häufigste somatische Driver-Mutationen Nach (19, 43, 44)

Locus
2q33.1 17q25.1 21q22.3 Xp22.1 22q12.2 11q13 19q13.42 12q13.12 4q24 2p23 2q33.3 15q26.1 20q11 7q35~q36 5q35.5 3q22.3 Xq25 8q24 Xp11.22 10q25.2 13q13.1 5p13.2 8p21.1 21q22.3
18q21.1 5q25.1 12p13 19q13.1
3q21.3 11q23 10q12.1 17p13.1 10q23.3 9p21.3 1p13.2 9p24.1 13q12 11q23.3 5q31.1 1p34.3 4q11~12
20q13.3 7q34

Mutationshäufigkeit ~20–30% ~12% ~7% ~3–5% ~1–2% ~1–2% ~1–2% ~1–2% ~20–25% ~5–8% ~2% ~2% ~10–20% ~6% (konstitutionell?) ~1% ~6% ~1% ~1% ~1% ~1% ~1% ~1% ~10–20% (konstitutionell?) ~2–5% ~1–2% (AML?) ~1–3% ~1–4% (konstitutionell, AML?) (konstitutionell?) ~4% (AML?) (konstitutionell?) ~10% ~1% ~1% ~3–6% (AML?) ~1–3% (MPN?) ~2% (AML?) ~1–2% ~1% (konstitutionell?) ~1% (Mastozytose, AML?) ~1% ~1%

lich der Aufdeckung von möglichen Ursachen eines allfälligen Progresses.
Klassifikation
MDS wurden erstmals 1976 in der French-AmericanBritish-(FAB-)Klassifikation als Entität aufgenommen. Mit der WHO-2001-Klassifikation wurden relevante Anpassungen vorgenommen, die 2008 und zuletzt 2016 revidiert wurden (Tabelle 3) (23). Die Klassifikation der MDS erfolgt durch Integration von klinischen, morphologischen und zytogenetischen Be-

funden (integrative Diagnose) und benötigt viel Erfahrung. Resultate aus der molekularen Diagnostik (somatische Driver-Mutationen) wurden in der WHO2016-Klassifikation zusätzlich aufgenommen (Mutationen in SF3B1 und TP53). MDS werden in 11 unterschiedliche Subtypen eingeteilt. Dies erfolgt unter Berücksichtigung der Zellreihen, welche von Dysplasien und Zytopenien betroffen sind, des Vorliegens von Ringsideroblasten und des Blastengehalts im Knochenmark sowie zytogenetischer Befunde (Tabelle 2). Der Begriff «refraktäre Anämie» wurde neu durch «MDS mit» ersetzt, da bei MDS-Patienten nicht nur die erythroide Linie betroffen sein kann. Die prognostisch günstigen Mutationen im Spliceosom-Faktor SF3B1 gelten neu als Surrogatmarker für Ringsideroblasten. Bei Vorliegen einer Mutation sind > 5% Ringsideroblasten, ohne Mutation > 15% notwendig für die Einteilung in diese Subgruppe. Zusätzlich wurden Mutationen in TP53 als prognostisch ungünstiger Faktor bei MDS mit del(5q) aufgenommen. Die Erythroleukämie (AML FAB M6, myeloid-erythroid) wird neu in die Kategorie der MDS eingeteilt, falls weniger als 20% Blasten von allen kernhaltigen Zellen vorliegen. Neu wurde zudem die Entität der myeloischen Neoplasien mit Keimbahnprädisposition in die Klassifikation aufgenommen, die insbesondere bei jungen MDSPatienten (arbiträres Cut-off-Alter < 50 Jahre) gesucht werden sollten. Risikostratifizierung Die Risikoeinteilung der MDS-Patienten berücksichtigt krankheits- und patientenbezogene Faktoren. 1997 wurde das International Prognostic Scoring System (IPSS) eingeführt und zwischenzeitlich vom revidierten IPSS (IPSS-R) abgelöst (24, 25). Für die Prognoseabschätzung mit IPSS-R werden Blasten, Zytogenetik und Zytopenien berücksichtigt. Bei den Lower-risk-MDS-Patienten beträgt das mittlere Überleben 5 bis 9 Jahre und die mittlere Zeit, bis 25% der Patienten in eine AML transformieren, 5 bis 10 Jahre. Bei diesen Patienten stehen somit die Erhaltung der Lebensqualität und Vermeidung von anämieassoziierten Komplikationen im Vordergrund (Stroke, Myokardinfarkte). Bei Higher-risk-MDS-Patienten schwankt das mittlere Überleben zwischen wenigen Monaten und 3 Jahren und ist vorwiegend durch die Transformation in eine AML, Blutungs- und Infektkomplikationen limitiert. Bei diesen Patienten steht eine Verlängerung der Lebenserwartung im Vordergrund. Für den einzig kurativen Therapieansatz der allogenen HSZT kommen aufgrund des oft fortgeschrittenen Alters und der damit verbundenen Komorbiditäten weniger als 10% der Patienten infrage. Die patientenbezogene Risikostratifizierung basiert auf den Begleiterkrankungen. Hierzu wird der SorrorScore (HCT-CI: Hematopoietic stem cell transplant- 30 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2016 Im Fokus: Hämatologische Malignome Tabelle 3: WHO-2016-Klassifikation für myelodysplastische Syndrome Subtyp MDS mit SLD MDS mit MLD MDS mit SLD und RS MDS mit MLD und RS MDS del(5q) Dysplastische Zellinien 1 2 oder 3 1 2 oder 3 1–3 Zytopenien 1 oder 2 1–3 1 oder 2 1–3 1 oder 2 % RS aller erythroiden Elemente im KM wtSF3B1 mSF3B1 ≤ 15 ≤ 5 ≤ 15 ≤ 5 ≥ 15 ≥ 5 ≥ 15 ≥ 5 n.a. n.a. MDS mit EB1 MDS mit EB2 MDS-U a) 1% Blasten im PB b) SLD mit Panzytopenie c) durch Zytogenetik definiert RCC 0–3 0–3 1–3 1 0 1–3 1–3 n.a. n.a. 1–3 n.a. n.a. ≤ 15 ≤ 5 1–3 n.a. n.a. 3 n.a. n.a. 1–3 ≤ 15 n.a. 1–3 ≤ 15 ≤ 5 % Blasten im KM oder PB BM PB AS <5 <1 <5 <1 <5 <1 – – – <5 <1 – <5 <1 – 5–9 10–19 <5 <5 2–4 5–19 <1 1 – + – – <5 <1 – <5 <1 – <5 <1 – Konventionelle Zytogenetik Isolierte del(5) mit oder ohne eine zusätzliche zytogenetische Alteration ohne del(7) oder -7 MDS definierende zytogenetische Alteration nach (23) Voraussetzungen: 1. Ohne vorgängige zytotoxische Therapie oder Keimbahnprädisposition für myeloische Neoplasien. 2. Anhaltende Zytopenien > 6 Monate: Hb < 100 g/l, Tc < 100 G/l, Neutrophile < 1,8 G/l (Monozyten < 1 G/l) 3. 200 Zellen im PB und 500 Zellen im KM auszählen 4. 1% Blasten im PB muss mit einer 2. Bestimmung bestätigt werden PB: Peripheres Blut; KM: Knochenmark; AS: Auer-Stäbchen; RS: Ringsideroblasten; SLD: Single lineage dysplasia (unilineäre Dysplasie); MLD: Multi lineage dysplasia (multilineäre Dysplasie); EB: Excess of blasts (Blastenexzess); RCC: Refractory cytopenia of the childhood; CAVE: Bei ≤ 50% erythroiden Vorstufen und ≥ 20% Blasten der nicht erythroiden Zellen aber < 20% aller Zellen – dies entspricht neu einem MDS (MDSSLD/MLD oder EB) und nicht mehr einer AML M6 (eythroid/myeloid). comorbidity index) eingesetzt. Dieser ist vom Charlson-Score abgeleitet und wurde primär für die Eligibilität für eine allogene HSZT entwickelt, zwischenzeitlich jedoch auch für MDS-Patienten validiert (26). Eine vereinfachte Form für MDS-Patienten ist der MDS-Comorbidity-Index (MDS-CI) (Tabelle 4), welcher lediglich kardiale, renale und hepatische Erkrankungen sowie solide Tumoren berücksichtigt (27). Zunehmend werden auch molekulare Marker zur Prognoseeinschätzung eingesetzt. Der Mutationsstatus im TP53-Gen spielt insbesondere bei MDS del(5q) eine Rolle und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Weiter sind auch Mutationen in den Genen ASXL1, EZH2, ETV6, RUNX1, CBL und U2AF1 mit einer schlechteren Prognose, verglichen zum IPSS/ IPSS-R, assoziiert (21). Diagnostik Patienten mit anhaltenden und ungeklärten Zytopenien (oder auch Dysplasiezeichen im peripheren Blut) über mehr als 6 Monate (Hb < 110 g/l, Neutrophile < 1,5 G/l, Thrombozyten < 100 G/l) oder Blasten ≥ 1% im peripheren Blut sollten grundsätzlich weiter abgeklärt werden. Bei gebrechlichen Patienten und/ oder relevanten kognitiven Einschränkungen emp- Tabelle 4: MDS-Comorbidity-Index (MDS-CI) Komorbidität Kardiale Erkrankung Moderate/schwere hepatische Erkrankung Schwere Lungenerkrankung Nierenerkrankung Solide Tumoren NLD: non-leukemic death MDS-CI-Risiko HR für NLD 3,57 2,55 2,44 1,97 2,61 Summe Low risk Intermediate risk High risk Nach (45, 46) 0 1–2 >2

Score 2 1
1 1 1
Anteil der Patienten in der Risikogruppe 546/840 (65%) 244/840 (29%) 50/840 (6%)

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Flowchart 1: Diagnostischer Approach nach (28)
fiehlt sich ein individualisiertes Vorgehen unter Berücksichtigung der Lebenserwartung und der Wünsche des Patienten und der Angehörigen. Wichtig ist die Abgrenzung von klonalen vs. reaktiven, therapieassoziierten vs. primären und hereditären vs. erworbenen Formen. 2013 wurden vom European Leukemia Net (ELN) Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von adulten MDS-Patienten publiziert, welche in den Flowcharts 1 (Diagnostik) und 2 (Therapie) zusammengefasst sind (28). In der Anamnese sollen Expositionen gegenüber Noxen, Medikamenten, Komorbiditäten und eine belastete Familienanamnese erfragt werden. Die klinische Untersuchung fokussiert auf Zeichen der Anämie (Blässe, Tachykardie), Blutungsneigungen (Haut- und Schleimhautblutungen), Infekte (Pneumonie, rez. Haut- und Harninfektionen), autoimmunologische und autoinflammatorische Manifestationen, Hepatosplenomegalie (eher bei MDS/MPN-Subtypen) und bei jungen Patienten auf Stigmata für eine konstitutionelle Prädisposition zum Beispiel im Rahmen eines Knochenmarksversagens (Dysmorphien, frühes Ergrauen, Lungenfibrose, Leberzirrhose, Pankreasinsuffizienz). Im peripheren Blut sollte mindestens eine Zelllinie durch eine Zytopenie betroffen sein. Thrombo- oder

Leukozytosen (Monozytosen, Neutrozytosen) können selten bei MDS/MPN-Erkrankungen vorliegen (RARS-T, CMML, aCML). Zusätzlich können auch im peripheren Blut Dysplasiezeichen mindestens einer Zelllinie beobachtet werden (ausgeprägte Anisozytose der Erythro-/Thrombozyten, unerklärte Makrozytose, Neutrophile mit Pseudopelger- oder hypound agranulierten Formen). Die Knochenmarkuntersuchung und die Durchführung einer zytogenetischen Untersuchung sind zwingend für die Diagnose und die korrekte Subklassifizierung der MDS. Typischerweise findet sich ein hyperzelluläres Knochenmark (nur 10% der MDS sind hypoplastische Formen) mit relevanten Dysplasien in mindestens einer Zelllinie (Abbildung). Ringsideroblasten sind pathognomonisch für die MDS-Formen mit Mutationen in SF3B1 (Cave: selten bei Intoxikationen mit Schwermetallen, Therapie mit Isoniazid oder Vitamin-B1- oder -B6-Mangel). Eine Blastenvermehrung ist charakteristisch für Higher-risk-MDS, und die Grenze zur AML liegt bei einem Anteil ≥ 20%. In der zytogenetischen Untersuchung sollte nach MDS-definierenden Veränderungen gesucht werden. Insbesondere sollte bei typischer Morphologie (Makrozytose, verminderte Erythropoiese, hypolobulierte Megakaryozyten mit normaler bis leicht erhöhter Thrombozytenzahl) auch eine del(5q) gesucht werden. Bei normalem Karyotyp kann der Einsatz einer FISH und neuerdings auch einer Micro-Array Comparative Genomic Hybridisation (Array-CGH) nützlich sein, um eine Klonalität zu beweisen. Die prognostische Bedeutung der Array-CGH-Befunde ist aber nicht einwandfrei geklärt. Die Immunphänotypisierung kann zudem bei Lower-risk-MDSFormen helfen, reaktive von klonalen Knochenmarkveränderung abzugrenzen (Ogata-Score) (29). Somatische Mutationen wurden in die neue WHO-Klassifikation aufgenommen, zum Beispiel sind Mutationen in TP53 mit einer schlechten Prognose bei MDS del(5q) assoziiert, und Mutationen in SF3B1 definieren eine MDS-Subgruppe mit Ringsideroblasten und einer günstigen Prognose. Aus diesem Grund wird es in Zukunft nützlich sein, bereits bei Diagnose Material aus Knochenmark (oder peripherem Blut) für molekulare Analysen zu asservieren.
Therapie
Die Therapie des MDS erfolgt immer unter Berücksichtigung der krankheits-, aber auch der patientenspezifischen Faktoren (Flowchart 2) (28). Für die Lowerrisk-MDS-Patienten steht die Erhaltung der Lebensqualität im Vordergrund. Eine Therapie drängt sich nur bei symptomatischer Anämie auf, welche durch Transfusionen und Erythropoietin-stimulierende Agenzien (ESA) behandelt werden kann. Das Ansprechen lässt sich anhand der Nordic-Kriterien abschätzen (endogener Serum-EPO-Spiegel < 500 IU/ml, 32 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2016 Im Fokus: Hämatologische Malignome fehlende/kurze Transfusionsbedürftigkeit, Lower-riskMDS, keine Blastenvermehrung, kurze Dauer der Erkrankung) (30–34). ESA benötigen in der Schweiz für die Behandlung von MDS-Patienten eine Kostengutsprache durch die Krankenkasse, da diese Indikation ausserhalb der auf der Spezialitätenliste aufgeführten Limitatio steht. Ein Ansprechen ist bei adäquater Dosierung innerhalb von 6 bis 12 Wochen zu erwarten, und die Ansprechdauer beträgt durchschnittlich 2 Jahre. Bei einem ungenügenden Effekt empfehlen die aktuellen Guidelines die zusätzliche Gabe von G-CSF. Die Daten hierzu bei Patienten, bei denen ESA ausdosiert sind (80 000 rEPO-Äquivalente/Woche), bleiben jedoch eher spärlich. Bei Patienten mit del(5q) ist nach erfolglosem ESA-Behandlungsversuch eine Therapie mit Lenalidomid indiziert (5/10 mg an 21 von 28 Tagen). Diese Therapie hat eine Ansprechrate von 50 bis 60% mit einer medianen Ansprechdauer von 41 bis 80 Wochen (35). Neuere Daten zeigen auch eine Wirksamkeit von Lenalidomid bei Nicht-del(5q)Patienten mit einer Ansprechrate von 30% und medianer Ansprechendauer von 33 Wochen (36). Der Nutzen von Lenalidomid in Kombination mit ESA+GCSF wird zurzeit in Phase-2- und -3-Studien untersucht (GFM und HOVON 89). Für die Patienten mit hypoplastischem MDS besteht zudem die Option einer immunmodulierenden Behandlung mit Cyclosporin kombiniert mit Antithymozyten-Globulin (ATG), wie sie auch bei Patienten mit aplastischer Anämie eingesetzt wird. Im Gegensatz zur aplastischen Anämie muss der Nutzen einer zusätzlichen Kombination mit Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TRA) beim hypoplastischen MDS noch untersucht werden. Bei Lower-risk-MDS-Patienten führen die beiden TRA (Eltrombopag, Romiplostim) in einer Monotherapie zur Verbesserung der Thrombozytenzahl, jedoch ohne nachweislichen Überlebensvorteil (37, 38). Es bleibt zudem kontrovers, ob TRA insbesondere bei Higher-risk-MDS die Progression in eine AML begünstigen. Bei Patienten mit anhaltender Transfusionsbedürftigkeit sollten bei einer Lebenserwartung von mindestens 1 bis 2 Jahren und nach Transfusionen von mehr als 20 Erythrozytenkonzentraten oder Ferritinwerten über 1000–1500 µg/l eine Eisenchelation erwogen werden. Hierfür können drei Substanzen eingesetzt werden. Wegen der oralen Einnahme und des günstigeren Nebenwirkungsprofils wird Deferasirox (max. Dosierung 30–40 mg/kg) in der Regel Deferipron oder Deferoxamin vorgezogen. Bei Intermediate-risk- und Higher-risk-MDS-Patienten muss anhand des Alters und insbesondere der Begleiterkrankungen des Patienten bereits frühzeitig die Wahl zwischen einer potenziell kurativen oder einer palliativen Therapie festgelegt werden. Dank der Einführung von nicht myeloablativen Konditionierungs-Chemotherapien sind ältere, aber fitte Pati- Flowchart 2: Therapiemanagement nach (28) enten (bis zu einem Alter von 70, selten bis 75 Jahre) bei Vorliegen eines geeigneten Spenders noch Kandidaten für eine allogene HSZT. Die meisten MDSPatienten sind jedoch entweder zu alt (> 75 Jahre) oder haben relevante Komorbiditäten, welche eine solche Therapie verunmöglichen. Bei diesen älteren und unfitten Patienten kann als palliative Therapieoption eine Behandlung mit hypomethylierenden Agenzien (HMA) angeboten werden. Für diese Indikation ist in der Schweiz einzig das Azacitidin zugelassen, welches in monatlichen Abständen über 5 bis 7 Tage subkutan appliziert werden kann. Das

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Im Fokus: Hämatologische Malignome

AB
CD
Abbildung: Typisches Blutbild und Knochenmarkveränderungen bei MDS (2) A) Blastenvermehrung: Blasten im Knochenmark und peripheren Blut (Insert) B) Dysmegakaryopoiese: separierte Kerne und atypische Kernformen C) Dyserythropoiese: megaloblastäre und doppelkernige Formen (Insert) D) Dysgranulopoiese: hypo- und agranulierte Formen, Pseudo-Pelger (Insert)
Medikament wird, bis auf kutane Lokalreaktionen, meistens gut vertragen und zeigte eine Verlängerung des Überlebens sowie eine Verbesserung der Lebensqualität (35). Bei relevanten Lokalreaktionen besteht die Möglichkeit, das Medikament auch intravenös zu applizieren. Diese Anwendungsweise ist in der Schweiz (im Gegensatz zu den USA) jedoch nicht zugelassen. Patienten, welche auf eine Therapie mit HMA nicht oder nicht mehr ansprechen, haben eine sehr schlechte Prognose mit einem mittleren Überleben von nur 3 bis 6 Monaten (39).

Ausblick
Bei transfusionsabhängigen Lower-risk-MDS-Patienten mit Ringsideroblasten oder SF3B1-Mutationen sowie Refrakterität auf ESA zeigen erste Studien mit dem Activin/TGF-beta-Inhibitor Luspatercept eine vielversprechende Ansprechrate von 60%. Andere Substanzen, welche die Zytopenien bei Lower-riskMDS-Patienten verbessern, sind zurzeit leider noch nicht in Aussicht, sodass hier weiterhin ein dringlicher Handlungsbedarf besteht. Bei Higher-risk-MDS-Patienten stehen CheckpointInhibitoren, welche durch Blockierung der Interaktion von PD1/PD1L die Tumorimmunität stimulieren, zurzeit in klinischer Erprobung. Da zytotoxische Substanzen aufgrund der eingeschränkten DNA-Reparaturreserven beim MDS-Patienten ungünstig sind, setzt man die Hoffnung auf zielgerichtete Therapien und immunmodulierende Substanzen. Neue und verträgliche Therapien sind insbesondere für die Mehrheit der älteren MDS-Patienten wünschenswert, welche nicht für eine allogene HSZT qualifizieren. L
Dr. med. Nicolas Bonadies Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor Inselspital, Universitätsspital und Universität Bern 3010 Bern E-Mail: Nicolas.Bonadies@insel.ch (Korrespondenz)
Dr. med. Axel Rüfer Abteilung für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16
Interessenkonflikte: NB: Advisory Boards: Celgene, Novartis und Bristol-Myers Squibb; Forschungsunterstützung (unrestricted research grants): Novartis und Celgene. AR: Advisory Boards: Celgene und Novartis; Forschungsunterstützung (unrestricted research grants): Celgene.

MDS-Register in der Schweiz
Seit 2014 werden im Swiss Lenalidomide In MDS del(5q) Registry (SLIM-Registry) Patienten mit del(5q) +/– zusätzlichen zytogenetischen Aberrationen eingeschlossen, welche eine Therapie mit Lenalidomid erhalten (haben). An diesem Register nehmen momentan mehr als 20 Schweizer Zentren teil, und es sind mehr als 50 Patienten registriert (https://www.slim-registry.ch/). Aufgrund der grossen Heterogenität der MDS-Patienten und der zunehmenden Inzidenz hat die Schweizer MDS-Studiengruppe zudem ab dem 1. Januar 2016 ein allgemeines MDS-Register (1) mit einer assoziierten Biobank ins Leben gerufen. Anonymisierte gesundheitsbezogene Daten und Proben sollen strukturiert und systematisch auf dieser national und international kollaborierenden Plattform gesammelt werden. Diese soll dazu beitragen, Fragestellungen aus der Klinik und der Grundlagenforschung koordiniert beantworten zu können. Zudem wird sie auch dazu dienen, innerhalb eines Behandlungsnetzwerks mit den praktizierenden Kolleginnen und Kollegen den Zugang zu zukünftigen klinischen Studien auch für Lower-risk-MDS- Patienten zu ermöglichen. Kontaktadresse: Swiss.MDS.Registry@insel.ch Website: https://www.mds-switzerland.ch/ (im Aufbau)

Verdankungen:
Swiss MDS Study Group (alphabetische Auflistung der assoziierten Zentren): Kantonsspital Aarau AG – Dr. Nathan Cantoni; Kantonsspital Baden – Dr. Clemens Caspar; Universitätsspital Basel – Dr. Andreas Holbro; Inselspital Bern – Dr. Nicolas Bonadies, Dr. Michael Daskalakis und PD Dr. Alicia Rovo; Universitätsspital Genf – Dr. Kaveh Samii; Kantonsspital Graubünden – PD Dr. Ulrich J. M. Mey; Universitätsspital Lausanne – Dr. Sabine Blum; Spital Liestal – Dr. Geneviève Favre; Kantonsspital Luzern – Dr. Axel Rüfer; Kantonsspital Münsterlingen – Dr. Rudolf Benz; Istituto Oncologico della Svizzera Italiana – Dr. Bernhard Gerber und PD Dr. Georg Stuessi; Kantonsspital Olten – Dr. Dorothea Friess; Stadtspital Triemli – Dr. Adrian Schmidt und Prof. Mathias Schmid; Kantonsspital St. Gallen – Dr. Thomas Lehmann; Spitäler Wallis – Dr. Catherine Mengis-Bay; Kantonsspital Winterthur – Dr. Jeroen Goede; Universitätsspital Zürich – PD Dr. Stefan Balabanov und Dr. C. Matthias Wilk

34 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2016

Im Fokus: Hämatologische Malignome

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SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2016

Im Fokus: Hämatologische Malignome
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