Im Fokus: Maligne Hauttumoren

Maligne Hauttumoren aus der Sicht des Dermatologen
Aktinische Keratosen, Basalzellkarzinom, malignes Melanom
Hautkrebs ist heute weltweit in weissen Bevölkerungsgruppen die häufigste Krebserkrankung. Seit 1970 ist eine Verfünffachung der Hautkrebsfälle eingetreten – bei stabiler bis sinkender Mortalität. Prävention, Früherkennung, frühzeitige Behandlung und zielgerichtete Therapien bei diesen Hauttumoren haben derzeit eine grosse Bedeutung.
BARBARA M. GAUS, MARK D. ANLIKER

Barbara M. Gaus
Mark D. Anliker

Nicht melanozytärer Hautkrebs nimmt europaweit jährlich um 5 bis 7% an Häufigkeit zu. Die Mortalität ist trotz der dramatischen Zunahme jedoch stabil oder sogar sinkend. Das maligne Melanom ist für über 90% der durch Hauttumoren verursachten Todesfälle verantwortlich und bedingt in der Schweiz jährlich rund 260 Todesfälle. Die steigende Lebenserwartung sowie veränderte Kleidungs- und Freizeitgewohnheiten mit einer hohen kumulativen UV-Exposition haben maligne Hauttumoren zu einem der häufigsten Krankheitsbilder in der dermatologischen Praxis werden lassen. Entsprechend wird geschätzt, dass sich insgesamt 30 bis 40% der Patienten wegen eines Hauttumors in der dermatologischen Praxis vorstellen. Die Hauttumorchirurgie umfasst als Konsequenz daraus derzeit rund 50% aller Tumoroperationen. Aktuell und in den letzten Jahren hat es vor allem beim metastasierten malignen Melanom durch systemische zielgerichtete Therapien grosse Fortschritte in der Behandlung gegeben. Auch für die aktinischen Keratosen wurden und werden neue Therapien ent-

ABSTRACT
Melanoma and non melanoma skin cancer (NMSC)
Malignant skin tumors currently represent the most common types of cancer in white populations and show an increasing incidence rate. However, the mortality rate is observed to be stable or decreasing. NMSC comprises the tumor entities basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. Actinic keratosis is considered to be an in situ squamous cell carcinoma. Rising incidence rates of melanoma and NMSC are likely caused by an increased cumulative exposure to ultraviolet light due to an increased life expectancy, changes in clothing style, increased outdoor activties, and environmental changes. Prevention, early diagnosis and treatment as well as targeted therapies are critically and decisively important for effective treatment.
Keywords: actinic keratosis, basal cell carcinoma, malignant melanoma.

wickelt. Mit dem Wirkstoff Vismodegib gibt es nun erstmals auch eine «targeted therapy» beim fortgeschrittenen, inoperablen und metastasierten Basalzellkarzinom. Nachfolgend werden wichtige Aspekte und aktuelle Therapien vorgestellt.
Aktinische Keratosen
Epidemiologie Aktinische Keratosen (Abbildung 1) entstehen in chronisch UV-exponierten Hautarealen (vor allem an Kopf, Hals, Dekolleté, Handrücken und an den Armen streckseitig) und haben eine Latenz von etwa 10 bis 20 Jahren. Sie sind als In-situ-Plattenepithelkarzinome der Haut zu verstehen (1). Aufgrund des veränderten Freizeit- und Bekleidungsverhaltens und des stetig ansteigenden Durchschnittsalters der Bevölkerung kommt es weltweit und auch in der Schweiz zu einer steigenden Inzidenz von aktinischen Keratosen. Die genaue Prävalenz ist nicht bekannt, da die meisten Tumorregister aktinische Keratosen nicht erfassen (2). Die Prävalenz steigt mit zunehmendem Lebensalter und in Regionen mit hoher UV-Einstrahlung. Prävalenzen bei Erwachsenen in den USA und Australien schwanken dementsprechend zwischen 11 und 26% (3). Studien aus Grossbritannien beschreiben eine niedrigere (4) und solche aus Australien eine deutlich höhere Prävalenz (5). Das Fortschreiten einer aktinischen Keratose zu einem Plattenepithelkarzinom ist ein dynamischer Prozess und betrifft durchschnittlich etwa 10% (0,025–16%) der Patienten mit aktinischen Keratosen und zirka 30% der immunsupprimierten Patienten mit aktinischen Keratosen (6). Die durchschnittliche Progressionszeit von einer aktinischen Keratose zu einem Plattenepithelkarzinom betrug in einer retrospektiven Studie zwei Jahre (7). Eine sichere Bestimmung der aktinischen Keratosen, die ein erhöhtes Potenzial haben, in ein

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invasives Plattenepithelkarzinom überzugehen, ist nicht möglich. Aus diesem Grund ist eine Behandlungsindikation aller aktinischen Keratosen gegeben.

Klinik Aktinische Keratosen imponieren als einige Millimeter bis mehrere Zentimeter grosse, hautfarbene, erythematöse oder erythematös-bräunliche, raue, schuppende Maculae, Papeln oder Plaques. Es können einzelne Läsionen auftreten, oder es können in einem Areal unterschiedliche Stadien von aktinischen Keratosen auftreten, in letzterem Fall spricht man von Feldkanzerisierung.

Abbildung 1: Multiple aktinische Keratosen

Therapie Das Ziel der Behandlung ist es, klinisch sichtbare und subklinische aktinische Keratosen zu eliminieren und somit das Risiko einer Progression in ein invasives Plattenepithelkarzinom zu reduzieren. Die Therapie richtet sich entscheidend nach der Art der Läsionen. Für einzelne aktinische Keratosen kommen läsionsgerichtete Therapien wie Exzision oder Kryotherapie zur Anwendung und für grössere befallene Areale eine feldgerichtete Flächentherapie, zum Beispiel mittels topischen 5-Fluorouracil (Efudix®), Imiquimod 5% (Aldara®), Diclofenac 3% in Hyaluronsäuregel (Solaraze®) oder photodynamischer Therapie (PDT). Die nach bisherigen Erkenntnissen erfolgversprechendste Behandlung stellt eine sequenzielle Kombinationstherapie aus läsions- und feldgerichteter Therapie dar. In mehreren Studien konnte zudem gezeigt werde, dass regelmässig angewendeter Sonnenschutz sowohl präventiv wirkt als auch bereits bestehende aktinische Keratosen reduziert (8). Neuere läsionsgerichtete Therapieoptionen sind die seit 2011 in der EU zugelassenen Präparate Actikerall® sowie das 5-Aminolävulinsäure-haltige PDTPflaster Alacare® (Grösse 40 x 40 mm). Actikerall® ist ein Lack zur einmal täglichen Behandlung einzelner hyperkeratotischer aktinischer Keratosen über einen Zeitraum von 6 bis 12 Wochen. Der Lack enthält 0,5% 5-Fluorouracil (5-FU) und 10%ige Salicylsäure sowie Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Inhaltsstoffe Salicylsäure und DMSO unterstützen die Penetration von 5-FU und die Ablösung der Hyperkeratosen. Studienergebnisse zeigten eine histologisch vollständige Abheilung der behandelten aktinischen Keratosen bei 72% der Patienten (9). In Kürze soll es auch neue feldgerichtete Therapieoptionen geben. Zu nennen ist das in den USA im Januar 2012 von der FDA bereits zugelassene Ingenol-Mebutat-Gel. Das Gel ist in den USA in zwei Konzentrationen erhältlich und muss nur über einen Zeitraum von 2 bis 3 Tagen angewendet werden. Das niedriger konzentriertere Gel (0,015%) wird im Gesicht und am Kapillitium an 3 aufeinanderfolgenden Tagen appliziert. Das höher konzentrierte Gel (0,05%) ist für die Applikation am

Abbildung 2: Basalzellkarzinom
Rumpf und den Extremitäten an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vorgesehen (10). Auch zu erwähnen ist «Imiquimod low dose», 3,75%, (Zyclara®), welches seit August 2012 in der EU zugelassen ist. Die Creme mit 3,75% Imiquimod wird 2 Wochen lang täglich angewendet. Nach einer Therapiepause von 2 Wochen wird die Behandlung nochmals für 2 Wochen durchgeführt. Die Therapie ist weniger wirksam als diejenige mit 5% Imiquimod, verursacht aber auch weniger Irritationen und verspricht somit eine bessere Compliance (11). Eine weitere Substanz, Resiquimod, befindet sich derzeit in einer Phase-II-Studie. Resiquimod gilt als Nachfolgesubstanz von Imiquimod und ist vermutlich wirksamer, da es zur stärkeren Induktion von IL-12 und TNF führt.
Basalzellkarzinome
Epidemiologie Basalzellkarzinome (Abbildung 2) sind die häufigste Tumorentität in weissen Bevölkerungsgruppen weltweit. Zirka 80% der nicht melanozytären malignen Hauttumore sind Basalzellkarzinome. Das durchschnittliche Lebenszeitrisiko, ein Basalzellkarzinom zu entwickeln, beträgt für Kaukasier rund 30%. Derzeit liegt das Durchschnittsalter bei Erkrankung bei zirka 60 Jahren. Rund 80% der Basalzellkarzinome entwickeln sich im Kopf-Hals-Bereich. Der wichtigste ätiologische Risikofaktor ist die kumulative UV-Bestrahlung der Haut. Als weitere Risikofaktoren gelten unter anderem ein heller Hauttyp nach Fitzpatrick

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(I+II), eine langfristige medikamentöse Immunsuppression und eine Arsenexposition (12). Auch bei dem genetisch seltenen, durch eine Mutation im PTCH-Gen determinierten Basalzell-Nävus-Syndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom) finden sich multiple (oftmals Hunderte) Basalzellkarzinome. Hier findet man diese schon im jüngeren Alter, und zwar bereits in der 2. und 3. Lebensdekade.

Klinik Basalzellkarzinome der Haut entwickeln sich in der Regel über Zeitspannen von Monaten bis Jahren. Die komplette Exzision der Basalzellkarzinome ist in der Regel die Therapie der Wahl. In seltenen Fällen kommt es zu einer fortgeschrittenen, inoperabelen Basalzellkarzinomerkrankung. Noch seltener tritt eine Metastasierung auf. Die Metastasierungsrate liegt bei < 0,001. Dabei treten Metastasen vor allem in lokoregionären Lymphknoten, in Knochen, in der Lunge und in der Leber auf. Die Prognose ist ungünstig mit einer geschätzten 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 10%. Die mediane Überlebenszeit beträgt 8 Monate nach dem Auftreten von Metastasen (13, 14). Bis anhin waren für die fortgeschrittenen, inoperablen und metastasierten Basalzellkarzinome keine wirksamen Behandlungen und Therapiestandards verfügbar. Fast alle Basalzellkarzinome zeigen genetische Veränderungen im Hedgehog-Signaltransduktionsweg. Etwa 90% der sporadischen Basalzellkarzinome haben Mutationen im Tumorsuppressorgen PTCH, das für den inhibierenden Rezeptor PTCH1 kodiert. Weitere 10% der sporadischen Basalzellkarzinome haben aktivierende Mutationen im Hedgehog-Signalweg im SMO-Gen. Der Hedgehog-Signalweg spielt eine wichtige Rolle während der Embryonalentwicklung und bleibt in adulten Geweben normalerweise inaktiv. Kommt es jedoch zu einer Reaktivierung des Hedgehog-Signalweges in adulten Geweben, führt das zur Tumorentstehung. In adulten Geweben inhibiert PTCH1 in der Regel das Transmembranprotein SMO und inhibiert damit den Hedgehog-Signalweg. Tritt jedoch wie bei den meisten Basalzellkarzinomen ein Funktionsverlust von PTCH1 ein, führt das über einen Wegfall der Hemmung von SMO zu einer abnormen Hedgehog-Signalwegaktivierung und in Folge zum unkontrollierten Wachstum von Basalzellen (14–17). Zielgerichtete Therapie mit Vismodegib (GDC-0449) Mit Vismodegib (GDC-0449) steht neuerdings ein orales Medikament zur Behandlung von fortgeschrittenen, inoperablen Basalzellkarzinomen und metastasierten Basalzellkarzinomen zur Verfügung. Vismodegib wurde in den USA bereits im Januar 2012 von der FDA zugelassen. Eine Zulassung für die EU wurde Abbildung 3: Malignes Melanom beantragt und wird für das 1. Quartal 2013 erwartet. Vismodegib ist ein «small molecule», das SMO inhibiert und somit zu einer Inhibition des HedgehogSignaltransduktionsweges führt. Vismodegib ist das erste Medikament, das spezifisch den HedgehogSignalweg hemmt, und stellt somit eine vielversprechende Therapiemöglichkeit beim fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Basalzellkarzinom dar. In die multizentrische, internationale, einarmige und offene Zulassungsstudie wurden insgesamt 104 Patienten eingeschlossen. Davon hatten 71 Patienten ein lokal fortgeschrittenes und 33 ein metastasiertes Basalzellkarzinom. Die Patienten erhielten täglich 150 mg Vismodegib p.o. in Form von Kapseln bis zur Progression, bis zu nicht tolerierbarer Toxizität oder bis zum Rücktritt von der Studie. Der primäre Endpunkt dieser Phase-II-Studie war die objektive Ansprechrate (ORR) nach unabhängiger Überprüfung. Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Die Ansprechrate von Vismodegib betrug 43% bei den Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom und 30% bei den Patienten mit metastasiertem Basalzellkarzinom. Die mediane Ansprechdauer betrug in beiden Gruppen 7,6 Monate. Das progressionsfreie Überleben betrug 9,5 Monate in der Gruppe mit metastasiertem Basalzellkarzinom. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Geschmacksstörungen, Gewichtsverlust und Erschöpfung. Diese unerwünschten Ereignisse traten bei über 30% der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 25% der Patienten auf, es kam zu insgesamt 7 Todesfällen aufgrund von schweren unerwünschten Ereignissen. Die Todesfälle wurden von den behandelnden Ärzten als nicht mit der Einnahme von Vismodegib assoziiert eingeschätzt (16). In eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-II-Studie wurden 41 Patienten mit Basalzell-Nävus-Syndrom eingeschlossen. In der Verumgruppe wurden täglich 150 mg Vismodegib p.o. in Form von Kapseln verabreicht. In der Studie sollten die Rate von neu auftretenden Basalzellkarzinomen 8 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2012 Im Fokus: Maligne Hauttumoren in den beiden Gruppen verglichen werden, die Grössenreduktion der bestehenden Basalzellkarzinome sowie die Dauer des Therapieeffektes nach Absetzten von Vismodegib beurteilt werden. Die Ergebnisse wurden im Juni 2012 im «New England Journal of Medicine» publiziert. Während der Einnahme von Vismodegib kam es zu keiner Tumorprogression, alle Basaliome sprachen auf Vismodegib an, und bei einigen Patienten kam es klinisch zur fast kompletten Regression der bestehenden Basazellkarzinome. Auch die für das Basalzell-Nävus-Syndrom pathognomonischen palmoplantaren Pits verschwanden unter der Vismodegibtherapie. Die Rate von neu aufgetretenen Basalzellkarzinomen war gegenüber der Plazebogruppe signifikant reduziert. Im Durchschnitt traten in der Verumgruppe 2 neue Basalzellkarzinome (vs. 29 in der Plazebogruppe) auf. 54% der Patienten in der Verumgruppe brachen die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse wie Muskelkrämpfe, Geschmacksstörungen, Alopezie und Gewichtsverlust ab. Nach dem Absetzen waren die unerwünschten Ereignisse reversibel. Einige Monate nach dem Absetzen kam es zum Wachstum der vormals regredienten Basalzellkarzinome auf Baselinegrösse, auch die palmoplantaren Pits traten wieder auf (17). Tabelle: Relatives Risiko zur Entwicklung eines malignen Melanoms gegenüber der Normalbevölkerung Hauttyp I Melanom in der Familie > 100 Nävuszellnävi Dysplastisches Nävuszellnävussyndrom Sonnenbrände vor dem 16. Lebensjahr Melanom in der Eigenanamnese Status nach Chemotherapie Langzeitimmunsuppression

Relatives Risiko 2,3 Relatives Risiko 1,7 Relatives Risiko 7–12 Relatives Risiko 6–18 Relatives Risiko 2,4–3,5 Relatives Risiko ca. 3–4 Relatives Risiko 2,3 Relatives Risiko ca. 8

nome ausmachende NMM, mit intermittierend exzessiven UV-Belastungen wie Sonnenbränden, Sonnenurlauben und Solarienbesuchen assoziiert. Bei Frauen treten Melanome zu rund 60% an den Extremitäten, bei Männern in über 50% der Fälle am Rumpf auf. Das LMM, das vorwiegend in chronisch aktinisch geschädigter Haut, vor allem im Gesicht, auftritt, ist mit einer chronischen UV-Exposition assoziiert und gilt als «das Melanom des alten Menschen». Weitere Risikofaktoren sind in der Tabelle aufgeführt.

Malignes Melanom
Epidemiologie Am malignen Melanom (Abbildung 3) erkranken in der Schweiz zirka 1730 Menschen pro Jahr, zirka 260 Menschen in der Schweiz sterben jährlich an diesem Tumor (18). Während die Heilungschance bei einem im Frühstadium diagnostizierten malignen Melanom recht gut ist, nehmen die 5-Jahres-Überlebensraten in fortgeschrittenen Stadien ab. Patienten im Stadium IV, also mit Fernmetastasierung, haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10%. Das mediane Überleben beträgt 6 bis 10 Monate (19). Im Gegensatz zum weissen Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinaliome) treten Melanome zudem häufiger im früheren Alter auf (erster Häufigkeitsgipfel zwischen 45. und 50. Lebensjahr). Damit nehmen Prävention und Früherkennung einen zentralen Stellenwert ein, denn bei dünnerer Melanomdicke ist die Prognose ungleich günstiger. Beim malignen Melanom werden das superfiziell spreitende Melanom (SSM), das noduläre Melanom (NMM), das Lentigo Maligna Melanom (LMM) und das akrolentiginöse Melanom (ALM) unterschieden. Selten treten primäre Metastasen eines malignen Melanoms mit okkultem Primärtumor, Aderhautmelanome und Schleimhautmelanome auf. Nur etwa 20% der malignen Melanome entstehen aus vorbestehenden Nävuszellnävi, 80% entstehen de novo auf zuvor unveränderter Haut. Dass SSM ist mit 60% der malignen Melanome der am häufigsten vorkommende Melanomtyp und wird, wie auch das 20% der Mela-

Früherkennung Für die Früherkennung sind die Selbstuntersuchung durch den Patienten, das Screening durch den Haus-
Merkpunkte
▲ Aktinische Keratosen sind In-situ-Plattenepithelkar-
zinome der Haut und gehen in zirka 10% der Fälle in ein invasives Plattenepithelkarzinom über, deshalb ist eine Behandlungsindikation gegeben.
▲ Basalzellkarzinome sind die häufigsten Tumore
weltweit bei Kaukasiern, die Inzidienz in der Schweiz beträgt geschätzt mehr als 100 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner pro Jahr. Die komplette Exzision ist die Therapie der Wahl und in der Regel möglich.
▲ Mit dem spezifischen, oralen Hedgehog-Signalweg-
Inhibitor Vismodegib steht erstmals eine «targeted therapy» bei fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Basalzellkarzinomen zur Verfügung.
▲ Vismodegib ist sowohl in der Prävention als auch in
der Behandlung von Basalzellkarzinomen bei Patienten mit Basalzell-Nävus-Syndrom wirksam.
▲ Das maligne Melanom verursacht über 90% der
durch Hauttumore bedingten Todesfälle, vor allem intermittierend exzessive UV-Exposition ist ein Risikofaktor für die Entstehung der Mehrzahl der malignen Melanome.
▲ Früherkennung durch Selbstuntersuchung durch den
Patienten und die ärztliche Untersuchung sind immens wichtig für die Prognose.

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arzt und die Untersuchung beim Hautfacharzt essen-

ziell. Makroskopische Kriterien für ein Melanom sind

▲ Asymmetrie der Hautveränderung

▲ eine unregelmässige Begrenzung

▲ Mehrfarbigkeit

▲ eine Grösse von über 5 mm

▲ Pigmentabbruch

▲ Wachstum

▲ Unterschied zu den übrigen Pigmentmalen (das

«hässliche Entlein»)

▲ Exulzeration und Blutungsneigung.

Genauer kann das Pigmentmal anhand dermatosko-

pischer Kriterien (black dots, Schleierbildung, Trabe-

kelbildung u.a.m.) durch den Hautarzt beurteilt wer-

den. Die Therapie ist die chirurgische Exzision mit

Sicherheitsabstand. Dieser ist abhängig von der Tu-

mordicke und liegt zwischen 1 und 2 cm. Die Thera-

pie und Nachsorgeuntersuchungen richten sich nach

dem Tumorstadium, das nach der TNM-Klassifikation

der AJCC angegeben wird (Vergleiche weitere Arti-

kel hierzu in dieser Ausgabe).

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Dr. med. Barbara M. Gaus (Korrespondenzadresse) E-Mail: barbara.gaus@kssg.ch
Dr. med. Mark D. Anliker E-Mail: mark.anliker@kssg.ch
Klinik für Dermatologie Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen E-Mail: barbara.gaus@kssg.ch

Interessenkonflikte: Barbara M. Gaus hat am Vismodegib Advisory Board teilgenommen.

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