Im Fokus: Sarkome und seltene Malignome

Extraartikuläres Synovialsarkom
Rolle der neoadjuvanten Chemotherapie: eine histopathologische Untersuchung

Das extraartikuläre Synovialsarkom ist durch das typische genotypische Korrelat der SYT/SSX2-Translokation von t(X;18) zu diagnostizieren. Als äusserst seltene Manifestation wurde das Synovialsarkom im Bereich des Duodenums beschrieben. Bis anhin ist die Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie auf Translokationen unklar; diese sind stabile chromosomale Veränderungen und persistieren in diesem Fall nach der neoadjuvanten Chemotherapie.

NABIL KALAK1, THOMAS STEFFEN1, TIMOTHY COLLEN2, CHRISTIAN ÖHLSCHLEGEL3, BEATA BODE4, IVO TOSONI5, JOCHEN LANGE1, MICHAEL ZÜND1
1 Klinik für Chirurgie, Kantonsspital St. Gallen 2 Klinik für Radio-Onkologie, Kantonsspital Luzern 3 Institut für Pathologie, Kantonsspital St. Gallen 4 Institut für Pathologie, Universitätsspital Zürich 5 Institut für Pathologie, Kantonsspital Winterthur

Synovialsarkome zählen zu seltenen malignen Weich-

teiltumoren und sind meist in der Gelenkregion junger

Heranwachsender oder Erwachsener zu finden (1).

Gemäss Literaturangaben sind lediglich 5 bis 10%

der Synovialsarkome extraartikulär gelegen, bei-

spielsweise in der Kopf-Hals-Region, dem Mediasti-

num, der Bauchwand, dem Retroperitoneum oder

anderen Lokalisationen (2–7).

Die t(X; 18)-Translokation mit dem entsprechenden

SYT/SSX-Fusionsprotein ist das genetische Kennzei-

Nabil Kalak

chen solcher Tumoren und bestätigt bei Vorhanden-

sein die histopathologische Diagnose eines Synovial-

sarkoms vor allem gerade dann, wenn eine untypi-

sche Lokalisation vorliegt (8). Translokationen sind

stabile chromosomale Strukturveränderungen, be-

dingt durch interchromosomalen Austausch chromo-

somaler Bestandteile. Sie sind pathognostisch für

unterschiedliche maligne hämatologische Erkran-

kungen, aber auch für Weichteilsarkome und selte-

ner für Karzinome.

ABSTRACT
Extraarticular manifestation of synovial sarcoma
Synovial sarcoma is a rare disease, the hallmark is the SYT/SSX2 product of the t(X;18) translocation. Among synovial sarcomas extraarticular manifestation seems to be very rare and can be diagnosed by this translocation. Neoadjuvant chemotherapy seems to be effective in reducing tumor mass, although translocation is not influenced. This recurrent and very rare case of an extraarticular synovial sarcoma showed signs of regression after neoadjuvant chemotherapy, nevertheless the stable translocation did not change under chemotherapy.
Keywords: Extraarticular synovial sarcoma, SYT/SSX2, t(X;18) translocation.

Wir berichten über ein im Duodenum lokalisiertes Synovialsarkom als seltenem Manifestationsort. Mittels histopathologischer Untersuchung und Translokationsnachweis wurde die Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie untersucht. Der Einfluss auf die Stabilität der Translokation wird vor dem Hintergrund diskutiert, dass diesbezüglich kaum Literatur existiert.
Fallbericht: 39-Jährige mit permanenten abdominellen Schmerzen
Eine 39-jährige Patientin stellte sich mit seit sechs Wochen andauernden abdominellen Schmerzen vor. Die Untersuchungen zeigten einen Tumor im distalen Duodenum; der Befund führte zu einer operativen Entfernung (pars III–IV). Die aufgrund des postoperativ positiven PET-CT zweizeitig entfernten Lymphknoten zeigten sich in der histologischen Aufarbeitung unauffällig. Histologisch imponierte der Tumor als ulzerierter, hochzellulärer maligner Tumor. Morphologisch wurde der Verdacht auf ein Synovialsarkom geäussert (9). Immunhistochemisch fand sich eine fokale Positivität für AE1/AE3, eine diffuse Positivität für EMA, Vimentin, BCL-2 und CD99, wohingegen der immunhistochemische Nachweis von DC 117, CD 34, S-100 sowie Desmin nicht gelang. In der Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung konnte der Nachweis eines Rearrangements des SYT-Gens erbracht werden. Die RT-PCR zeigte das für Synovialsarkom typische SYT/SSX2-Fusionstranskript. Es konnten keine Hinweise für ein lokoregionäres oder systemisches Krankheitsgeschehen gefunden werden.

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Therapie und Outcome Die adjuvante Chemotherapie bestand aus vier Zyklen einer Chemotherapie mit Gemcitabine (Gemzar®) und Docetaxel (Taxotere®) im Anschluss an die operative Intervention. Eine adjuvante Radiotherapie als Bestandteil eines multimodalen adjuvanten Vorgehens wurde im multidisziplinären Tumorboard nicht empfohlen. Sieben Monate nach der Operation präsentierte sich die Patientin mit einer Tumorformation im verbliebenen Teil des Duodenums, welches feinnadelbioptisch als Rezidiv des vormals gesicherten Synovialsarkoms verifiziert werden konnte. Immunhistochemisch fand sich eine Positivität für EMA, Vimentin, BCL-2, CD99, und es fand sich ein Proliferationsindex MIB1 von 20 bis 50%.

Im Rahmen der Gesamtstrategie erhielt die Patientin zwei Zyklen einer neoadjuvant intendierten Chemotherapie mit Ifosfamid und Adriblastin. Im Anschluss daran wurde eine pyloruserhaltende partielle Pankreatikoduodenektomie sowie eine Resektion der vormals verbliebenen Lymphknoten durchgeführt. Die histologische Aufarbeitung zeigte residuelles Tumorgewebe mit einer signifikanten Reduktion der Zellularität und gleichzeitig vermehrtem myxoidem Stroma. Zur Bestätigung eines Synovialsarkomrezidivs wurde eine FISH sowie eine RT-PCR durchgeführt. Dabei fand sich das typische Rearrangement des SYT-Gens sowie das SYT/SSX2-Fusionsprodukt. Die Patientin starb nach fünf weiteren Monaten aufgrund des Krankheitfortschreitens und infolge von Lebermetastasen. Eine Autopsie wurde nicht durchgeführt.

Abbildung 1: Die histologische Aufarbeitung nach der ersten Operation zeigte einen spindelzelligen Tumor mit hoher Zellularität. (HE 40x).
Abbildung 2: Tumorrezidiv vor Aufnahme der neoadjuvanten Chemotherapie (HE 60x).
Abbildung 3: Nach neoadjuvanter Chemotherapie des Rezidivs fanden sich unspezifische myxoide Zellen. (HE 60x).
Abbildung 4: Nachweis der t(X;18)-(SYT/SSX2)Translokation durch Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung (FISH): Die Sondenprobe zeigt ein rotes und ein grünes Signal entsprechend dem Rearrangements des SYT-Gens.
Abbildung 5: SYT-FISH des Rezidivtumors zeigt den analogen Befund zur Primärresektion. Der Nachweis des SYT/SSX2-Fusionsproduktes konnte in der RT-PCR bestätigt werden.

Diskussion
Man geht davon aus, dass das Synovialsarkom aus pluripotenten Stammzellen hervorgeht, die die Fähigkeit besitzen, sich in mesenchymale und/oder epitheliale Strukturen zu differenzieren (10) bei fehlender synovialer Differenzierung (11). Synovialsarkome sind Subtypen von Weichteilsarkomen und werden in drei Subtypen eingeteilt. Darunter fallen ▲ das monophasische ▲ das biphasische sowie ▲ das wenig differenzierte Synovialsarkom (12). Monophasische Synovialsarkome bestehen ausschliesslich aus Spindelzellen (13), wohingegen die biphasische Variante zumindest fokal epitheliale Differenzierung zeigt. Wenig differenzierte Synovialsarkome weisen typische monophasische sowie biphasiche Eigenschaften von Synovialsarkomen auf. Sie zeigen jedoch auch einen unterschiedlich grossen Anteil von wenig differenzierten Arealen, welche durch hohe Zelldichte, Zellpleomorphismus, polygonale oder kleine Rundzellmorphologie, Mitosen und gehäuft Nekrosen gekennzeichnet sind. Die t(X; 18)-Translokation, die zu einer SYT/SSX2Fusion führt, gilt als genetischer Marker für das Synovialsarkom seit der erstmaligen Beschreibung der chromosomalen Anomalie 1987 (14) sowie der Entdeckung der Sondennachweismethoden für den Translokationsnachweis von Tumoren (15). Der Nachweis der t(X; 18)-Translokation ist von besonderer Bedeutung, um maligne spindelzellige Tumoren mit extraartikulärer Manifestation zu diagnostizieren. Aus diesem Grund konnten in den vergangenen Jahren verschiedene Manifestationsorte extraartikulärer Synovialsarkome wie Lunge, Pleura, Vulva, Mediastinum und Leber festgestellt werden (16).
Der Einfluss der neoadjuvanten Therapie Der vorliegende von uns beschriebene Fall wurde kürzlich von Schrieber-Facklam et al. als erster Mani-

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festationsort eines extraartikulären Synovialsarkoms im Duodenum publiziert (9). Wir beschreiben hier das Follow-up und im Speziellen den Einfluss einer neoadjuvanten Chemotherapie auf die chromosomalen und zellulären Veränderungen beim Rezidiv. Weichteilsarkome wie Synovialsarkome werden für gewöhnlich primär mit einer chirurgischen Resektion und einer anschliessenden postoperativen Radiotherapie behandelt. Die chirurgische Entfernung mit dem Ziel einer R0Resektion ist zentral in dieser Situation. Eine präoperative Chemotherapie im neoadjuvanten Setting scheint aufgrund der systemischen Wirkung (und damit der frühest infrage kommenden Therapie möglicher Metastasen) von Vorteil. Zudem können Tumoren durch dieses Vorgehen einer operativen Entfernung besser zugänglich gemacht werden (17, 18). Dieses sogenannte neoadjuvante Therapieregime besteht aus einer präoperativen Chemotherapie, einer chrirugischen Entfernung des Tumors und einer adjuvanten Chemotherapie. Weichteilsarkome scheinen oft auf dramatische Weise auf die neoadjuvante Chemotherapie zu reagieren (19, 20). Die Masse an verbliebenen sichtbaren und vitalen Tumorzellen nach neoadjuvanter Chemotherapie ist ein Indikator für die Wirksamkeit der vorangegangenen Chemotherapie (21). Es finden sich Hinweise, dass jede Art des histologischen Ansprechens auf die neoadjuvante Chemotherapie (z.B. verminderte Zellularität, Fibrose, Schaumzellen, Koagulationsnekrosen) mit einem verbesserten Überleben korreliert (17). Auf der anderen Seite scheint es, als ob das Ansprechen auf die Chemotherapie nur schwer aufgrund des prätherapeutischen histologischen Befundes vorhergesagt werden kann, wohingegen die durchflusszytometrische Untersuchung eine gewisse Vorhersagbarkeit des Tumoransprechens zuzulassen scheint (18). Bei dem vorliegenden Fall scheint die neoadjuvante Chemotherapie für die unspezifischen myxoiden Stromaveränderungen verantwortlich zu sein. Trotz dieser Veränderungen fand sich die für das Sarkom typische t(X; 18)-Translokation bei der Aufarbeitung des Rezidivs. Es zeigte sich, dass die neoadjuvante Chemotherapie lediglich für die reduzierte Zelldichte und die Stromaveränderungen verantwortlich war. Ein Einfluss auf die Translokation konnte nicht nachgewiesen werden, dies wahrscheinlich nicht zuletzt, da sie eine stabile strukturelle chromosomale Veränderung darstellt. Inwieweit derartige histopathologische Veränderungen des Tumorgewebes nach einer neoadjuvanten Chemotherapie von prognostischer Bedeutung sind, müssen weitere Untersuchungen zeigen.

Zusammenfassung

Der Gastrointestinaltrakt ist ein seltener primärer

Manifestationsort eines Synovialsarkoms, und über

nur wenige Fälle im Bereich des Ösophagus und des

Magens wurde bisher berichtet. Wir berichteten über

eine 39-jährige Frau, die wegen einer sechs Wochen

dauernden Schmerzsymptomatik im Bereich des Ab-

domens vorstellig wurde. In der Computertomogra-

fie und der Gastroduodenoskopie fand sich ein ulze-

rierender Tumor des distalen Duodenums pars III.

Die R0-Resektion zeigte bei der histopathologischen

Untersuchung einen hochmalignen spindelzellarti-

gen Tumor, der die SYT/SSX2-Translokation von

t(X;18) zeigte. Dadurch konnte die Diagnose eines

Synovialsarkoms des Duodenums gestellt werden.

Die Patientin erhielt eine adjuvante Chemotherapie

mit vier Zyklen Gemcitabine und Docetaxel. Sieben

Monate nach Abschluss der Chemotherapie wurde

ein Lokalrezidiv diagnostiziert. Dabei fand sich com-

putertomografisch ein stenosierender Tumor im ver-

bliebenen Teil des Duodenums. Mit dem Ziel einer

erneuten Operation wurde eine neoadjuvante Che-

motherapie initiiert, die aus Ifosfamid und Adriblastin

bestand. Nach der Resektion des Lokalrezidivs zeigte

die pathologische Aufarbeitung eine deutlich redu-

zierte Zellularität des Tumors und myxoide Verände-

rungen des noch vorhandenen Tumorgewebes im

Vergleich zum Ausgangsbefund der Primäroperation.

Sowohl der Primärtumor als auch das Rezidiv zeigten

die sarkomspezifische SYT/SSX2-Translokation von

t(X; 18). Die Patientin starb schliesslich an massivem

Krankheitsprogress mit Lebermetastasen.

Zusammenfassend zeigte sich, dass die neoadju-

vante Chemotherapie nicht zu einer kompletten Ne-

krose des Tumors führte. Die Chemotherapie im neo-

adjuvanten Setting führte lediglich zu einem

Rückgang der Zellularität des Tumorrezidivs, zeigte

jedoch keinen Einfluss auf das Fusionstranskript

SYT/SSX2 der t(X; 18)-Translokation.

▲

Dr. med. Nabil Kalak (Korrespondenzadresse) Klinik für Chirurgie Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen E-Mail: nabil.kalak@kssg.ch

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