SGGG-EXPERTENBRIEF (EB) NR. 68
In der GYNÄKOLOGIE werden – nach Auswahl der Herausgeber – an dieser Stelle aktuelle Expertenbriefe publiziert (verifizierte Printform).
Expertenbrief Nr. 68
(siehe auch: http://sggg.ch/de/members_news/1005)
Kommission Qualitätssicherung Präsident Prof. Dr. med. Daniel Surbek

Empfehlungen* zur Anti-D-Immunglobulin-Gabe in der Schwangerschaft
(Anti-D-Prophylaxe)
Fetale RH-Gene können durch die «cell free fetal DNA» (cffDNA) im mütterlichen Plasma nachgewiesen werden. Laut neuen gesicherten Studiendaten lässt sich der Nachweis ab der 18. Schwangerschaftswoche (SSW) mit einer Sensitivität von 99,82% erbringen. Deshalb empfiehlt sich bei allen RhD-negativen Schwangeren zwischen der 18. und 24. SSW die molekulargenetische fetale RHD-Bestimmung aus dem mütterlichen Blut. Dieser Expertenbrief ersetzt die Empfehlungen der AFMM, «Anti-D-RhesusProphylaxe», von 2006.

Evidenzlevel

M. Hodel, S. Lejon Crottet, L. Raio, R. Zimmermann, O. Lapaire, G. Canellini, C. Henny, C. Niederhauser,
S. Waldvogel, S. Fontana

Bestimmung des fetalen RHD-Status bei RhD-negativen schwangeren Frauen kann in der Schweiz auf zirka 40% aller prophylaktischen Anti-D-Gaben während der Schwangerschaft ver-

(*Von der Akademie für fetomaternale Medizin [AFMM] genehmigt)

zichtet werden. Das ist relevant, weil die Anti-D-Prophylaxe ein Blutprodukt ist und damit Infektionen bei der Mutter durch eine

Durch die Technik der fetalen Blutgruppenbestimmung im müt- Anti-D-Gabe nie definitiv ausgeschlossen sind. Zusätzlich ist die

terlichen Blut ist es heute möglich, die Anti-D-Prophylaxe Schweiz bei der Anti-D-Prophylaxe zu 100% vom Ausland

gezielt bei denjenigen Schwangeren einzusetzen, welche wirk- abhängig, was bei einem Versorgungsengpass zu Problemen

lich gefährdet sind, sich zu immunisieren (Konstellation: RhDnegative Mutter, RhD-positiver Fetus). Bei konsequenter

führen kann. Diese Empfehlungen fassen die aktuellen Entwicklungen und Techniken zusammen und implementieren ein Regime, welches die bewährte Anti-D-Prophylaxe weiter zulässt und gleichzeitig

Zusammenfassung

die Bestimmung des fetalen RHD-Status als neueste Technik

Dieser Expertenbrief ersetzt die Empfehlungen der AFMM, «Anti-D-

bei der Anti-D-Prophylaxe integriert.

Rhesus-Prophylaxe», von 2006 (1). Fetale RH-Gene können durch die «cell free fetal DNA» (cffDNA) im mütterlichen Plasma nachgewiesen

Abklärungen

werden. Der Nachweis der fetalen RH-Gene wird durch das Schwangerschaftsalter beeinflusst. Nach der 18. Schwangerschafts-

Schwangerschaftskontrollen zwischen der 8. und 12. SSW Diese umfassen:

woche (SSW) lässt sich die nicht invasive fetale RHD-Genotypisierung

I die ABO-Blutgruppenbestimmung

mittels PCR mit hoher Sensitivität und Spezifität nachweisen. In

I die RhD-Antigen-Bestimmung inklusive RhD-Varianten

IIa einer Metanalyse von 2019 zeigte sich eine Falsch-negativ-Rate von 0,34% und eine Falsch-positiv-Rate von 3,86% (2). Zu bedenken ist,

(Partial-RhD und «RhD weak»)

IIa

dass in dieser Metaanalyse Studien einflossen, welche die NIPT des

I den Antikörper-(AK-)Suchtest zum Nachweis irregulärer

fetalen RH-Faktors bereits ab der 12. SSW bestimmten. Dabei ist klar

erythrozytärer Alloantikörper (IAT).

festzuhalten, dass ab der 18. SSW eine Sensitivität von 99,82% erreicht wird (3). Deshalb empfiehlt sich bei allen RhD-negativen Schwangeren zwischen der 18. und der 24. SSW die molekulargenetische fetale RHDBestimmung aus dem mütterlichen Blut. Bei positiver fetaler RHD wird wie bewährt in der 28. SSW eine Anti-D-Prophylaxe mit 300 µg Rhophylac® gegeben. Bei negativer fetaler RHD erfolgt keine routinemässige Anti-D-Gabe in der 28. SSW und auch keine routinemässge Gabe nach der Geburt. Ebenso ist bei Schwangerschaftskomplikationen oder Risikosituationen (z.B. vaginale Blutung, äussere Wendung usw.) keine routinemässige Gabe von Anti-D mehr notwendig. Zur Bestätigung der fetalen Blutgruppe (RHD-Bestimmung in der

HINWEIS: Patienten mit einem «RhD weak» Typ 1 (RHD*01W.1), Typ 2 (RHD*01W.2) oder Typ 3 (RHD*01W.3) (ca. 80% der Patienten mit einem «RhD weak» -Phänotyp) gelten als RhD-positiv und benötigen keine Anti-DProphylaxe (4, 5). Alle anderen RhD-Varianten (partial und andere «weak»-Typen) gelten als RhD-negativ und benötigen eine Anti-D-Prophylaxe (5). Bei unklaren Resultaten der RhD-Bestimmung kann jederzeit mit dem Labor Kontakt aufgenommen werden.

IIa

Schwangerschaft) kann postpartal eine RhD-Blutgruppenbestimmung beim Neugeborenen erfolgen. Der Algorithmus zum Vorgehen: siehe Abbildung 1 und 2.

Schwangerschaftskontrolle zwischen der 18. und 24. SSW Bei RhD-negativen Schwangeren empfiehlt es sich, die moleku-
largenetische fetale RHD-Bestimmung aus dem mütterlichen

IIa

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25

Blut vorzunehmen. Nach der 18. SSW ist diese Diagnostik hin- vanter AK in der Frühschwangerschaft, und es erfolgte bis zur

reichend zuverlässig, um die Durchführung einer Anti-D- Geburt keine Transfusion bei der Schwangeren.

Prophylaxe davon abhängig zu machen.
IIa

Indikationen zur Anti-D-Prophylaxe

Interpretation der fetalen RHD-Bestimmung Hierbei gilt:

Antepartal Die Anti-D-Prophylaxe wird bei RhD-negativen Schwangeren

IIa

I bei positiver fetaler RHD: Anti-D-Prophylaxe wie in den empfohlen.

Empfehlungen aufgeführt

I bei negativer fetaler RHD: keine routinemässige Anti-D-

HINWEIS: Bei einem Nachweis von Anti-D im AK-Suchtest

Gabe in der 28. SSW und nach Geburt notwendig, keine

der Mutter ohne vorhergehende Anti-D-Prophylaxe ist bei

Anti-D-Gabe bei den bekannten Schwangerschaftskompli-

fehlenden klinischen Hinweisen auf eine feto-maternale

kationen oder Risikosituationen (z.B. vaginale Blutungen).

Transfusion von einer aktiven Immunisierung auszugehen. Es

Bei fetaler RHD-Bestimmung in der Schwangerschaft ist eine

existiert kein immunhämatologischer Test, welcher es

postpartale RhD-Blutgruppenbestimmung beim Neugebo-

erlaubt, zwischen einer aktiven oder passiven Immunisierung

renen durchzuführen.

der Mutter zu unterscheiden.

IV HINWEIS: Das durchführende Labor soll die Qualitäts- Ausnahmen für eine Anti-D-Prophylaxe:

standards, welche in den Empfehlungen der SVTM und der I Der Fetus ist RHD-negativ (siehe oben)

B-CH (siehe Kap. 11) festgehalten werden, erfüllen (5). Das I Der biologische Vater ist RhD-negativ, und der Arzt vertraut

Labor muss an einer spezifischen externen Qualitätskontrolle

der Anamnese

teilnehmen. Aus dem Laborbericht muss hervorgehen, ob I Vorliegen einer Anti-D-Immunisierung.

eine Anti-D-Prophylaxe indiziert ist oder nicht.

Schwangerschaftskomplikationen

Schwangerschaftskontrolle in der 28. SSW

Bei den folgenden Schwangerschaftskomplikationen ist eine

IIa Ein erneuter AK-Suchtest wird nur vor einer Anti-D-Gabe bei Anti-D-Gabe indiziert:

RhD-negativen Frauen durchgeführt. Bei RhD-positiven Frauen I Spontanaborte ohne Kürettage

und bei RhD-negativen Frauen mit RHD-negativem Fetus wird I Eingriffe wie

kein AK-Suchtest durchgeführt.

– Abruptio (medikamentös oder chirurgisch)

IV – Aborte (medikamentös oder chirurgisch)

HINWEIS: Aus praktischen Gründen ist es zulässig, die Anti-

– Blasenmole

D-Prophylaxe zu injizieren, ohne das Ergebnis des AK-

– Chorionzottenbiopsie

Suchtestes abzuwarten. Zu beachten ist, dass bei gleichzeiti-

– Amniozentese

gem Vorgehen die Blutentnahme vor der Anti-D-Gabe erfol-

– Kordozentese

gen muss.

– fetale Punktionen

I Extrauteringravidität

Die Durchführung eines weiteren AK-Suchtestes ist bis zur I vaginale Blutungen (Abortus imminens, vorzeitige Plazenta- III

Geburt nicht mehr erforderlich, vorausgesetzt, der AK-Suchtest

lösung, Placenta praevia)

war negativ bzw. es fand sich kein für die Schwangerschaft rele- I äussere Wendung

I Bauchtrauma.

Abkürzungen
Rhesus RhD (serologisch) RHD (molekularbiologisch) free fetal DNA indirekter Antihumanglobulin-Test (indirekter Coombs-Test) direkter Antihumanglobulin-Test (direkter Coombs-Test) Schwangerschaftskomplikation Schwangerschaftswoche Antikörper Immunglobuline Extrauterine Gravidität Intravenös Intramuskulär «Type and Screen» (Blutgruppenbestimmung und AK-Suchtest)

Rh RhD RHD ff-DNA IAT
DAT
SSK SSW AK Ig EUG i.v. i.m. T&S

Eine Anti-D-Gabe ist alle 12 Wochen bis zur Geburt zu wiederholen. Bei interkurrentem Ereignis ist wahrscheinlich auch bei kürzerem Intervall eine Anti-D-Gabe nach individuellem Ermessen angezeigt; harte Daten für eine solche Vorgehensweise sind jedoch nicht vorhanden. Die Bestimmung des fetalen RHD-Status bei Schwangerschaftskomplikationen in Notfallsituationen ist nicht zielführend. Jedoch ist zur Verhinderung der nächsten Anti-D-Gabe nach 12 Wochen eine fetale RHD-Bestimmung aus dem mütterlichen Blut im Intervall sinnvoll.

Postpartal Eine postpartale Anti-D-Prophylaxe ist bei jeder RhD-negativen
Mutter mit RhD-positivem Kind indiziert (auch bei Tubenligatur).
Die Anti-D-Gabe soll innerhalb von 72 Stunden nach der Ge-
burt erfolgen. Falls diese unterlassen wurde, soll sie bis 14 Tage
nach Geburt nachgeholt werden.

III

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Algorithmus für die Antikörperbestimmung ab 8. bis 12. SSW zur eventuellen Anti-D-Prophylaxe Rhesus

Nach Gabe von Blutprodukten

kann eine Flow-Zytometrie (z.B. mit dem Fetal Blood Count

Nach Gabe von Thrombozytenkonzentraten von RhD-positiven Kit®) durchgeführt werden.

Spendern muss eine Anti-D-Prophylaxe verabreicht werden, da Die berechnete Fetalblutmenge bestimmt die notwendige

ein Sensibilisierungsrisiko besteht (6). Eine einmalige Anti-D- Gesamtdosis an Anti-D (10 µg pro ml RhD-positiven Blutes),

Gabe i.v. reicht dazu aus.

welche noch nachgespritzt werden muss.

IIa Nach Fehltransfusionen mit RhD-positivem Blut bei RhD-nega-

tiver Frau im reproduktiven Alter soll Anti-D in entsprechender

HINWEIS: Falls eine HbF-Bestimmung zur Nachkontrolle

Dosierung per Infusionen verabreicht werden (s. unten,

verwendet wird, ist zu beachten, dass eine Hämoglobino-

Abschnitt «Dosierung»).

pathie (z.B. Thalassämie) mit persistierend erhöhten HbF-

Durchführung der Anti-D-Prophylaxe
Die antepartale Anti-D-Prophylaxe wird zwischen der 28. und

Werten bei der Mutter assoziiert sein kann.
Dosierung

der 30. SSW verabreicht. Eine spätere Gabe ist möglich. Eine Standarddosen für IgG-Anti-D: i.v. (auch i.m.) 300 µg.

Anti-D-Gabe vor der 28. SSW ist nur bei einer Schwanger- Um 15 ml fetale Erythrozyten (entspricht ca. 30 ml fetalem

schaftskomplikation indiziert (siehe oben).

Vollblut) zu neutralisieren, sind 300 µg Anti-D ausreichend (7).

Nach einer möglichen feto-maternalen Transfusion respektive Nach inkompatiblen Erythrozytenkonzentraten-(EK-)Transfusio-

nach der Geburt soll Anti-D idealerweise innerhalb von 72 Stun- nen (auch > 150 ml) reicht eine Gesamtdosis von 3000 µg Anti-

den verabreicht werden. Falls diese unterlassen wurde, soll sie D aus (7).

dennoch bis 14 Tage nach Geburt nachgeholt werden.
Zur Kontrolle einer ausreichenden Anti-D-Gabe muss 24 bis 48 Wichtige Hinweise

Stunden nach Anti-D-Gabe ein indirekter Antiglobulin- Die Schwangere muss mündlich über die Anti-D-Prophylaxe

(Coombs-)Test (IAT) durchgeführt werden, welcher positiv aus- informiert und die Gabe muss schriftlich dokumentiert werden.

fallen muss. Bei einem negativen IAT-Resultat muss eine feto- Falls ein IAT angefragt wird, muss das Labor über die aktuelle

maternale Massentransfusion aktiv gesucht respektive ausge- Schwangerschaftswoche und das Datum der letzten Anti-D-

schlossen werden. Eine erste Schätzung liefert der Kleihauer- Gabe informiert werden.

Test (Anteil ‰ fetaler Ec im Kleihauer-Test × 5 = ml transfundier- Je nach Charge kann das Anti-D-Präparat Begleitantikörper wie

tes Blut). Zur genauen Bestimmung der transfundierten Menge Anti-C enthalten. Diese Kontamination ist klinisch nicht relevant.

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Referenzen: 1. Zimmermann R: Anti-D-Rhesusprophylaxe. Schweiz Med Forum 2006; 6: 749–751. 2. Yang H et al: High-throughput, non-invasive prenatal testing for fetal rhesus D status in RhDnegative woman: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2019; 17: 37. 3. Chitty LS et al: Diagnostic accuracy of routine antenatal determination of fetal RHD status across gestation: population based cohort study. BMJ 2014; 349: g5243. 4. Flegel WA: How I Manage Doors and Patients with Weak D phenotype. Current Opinion in Hematology 2006; 13: 476–483. 5. Transfusionsmedizinische Laboruntersuchungen an Patientenproben. Empfehlungen der SVTM und der B-CH SRK. Version 8, 2019. 6. Reckhaus J, Jutzi M, Fontana S, et al.: Platelet Transfusion Induces Alloimmunization to D and Non-D Rhesus Antigens. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2018; 45:167–172. 7. Rhophylac® 300. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®. CSL Behring AG. Stand 25.08.2016. Weiterführende Literatur: 1. Flegel WA: Molecular genetics of RH and its clinical application. Transfus Clin Biol 2006; 13: 4–12. 2. Maddocks DG, Alberry MS, Attilakos G, et al.: The SAFE project: towards non-invasive prenatal diagnosis. Biochemical Society transactions 2009; 37: 460–465. 3. Rouillac-Le Sciellour C, Serazin V, Brossard Y, et al.: Noninvasive fetal RHD genotyping from maternal plasma. Use of a new developed Free DNA Fetal Kit RhD. Transfus Clin Biol 2007; 14: 572–577. 4. Pham BN, Roussel M, Peyrard T, et al.: Anti-D investigations in individuals expressing weak D Type 1 or weak D Type 2: allo- or autoantibodies? Transfusion 2011; 51: 2679–2685. 5. Porra V, Bernaud J, Gueret P, et al.: Identification and quantification of fetal red blood cells in maternal blood by a dual-color flow cytometric method: evaluation of the Fetal Cell Count kit. Transfusion 2007; 47: 1281–1289. 6. Pollack W, Ascari WQ, Kochesky RJ, et al.: Studies on Rh prophylaxis. 1. Relationship between doses of anti-Rh and size of antigenic stimulus. Transfusion 1971; 11: 333–339. 7. Stucki M, Schnorf J, Hustinx H, et al.: Anti-D immunoglobulin in Rh(D) negative volunteers: clearance of Rh(D) positive red cells and kinetics of serum anti-D levels. Transfus Clin Biol. 1998; 5(3): 180–188. 8. Serious Hazards of Transfusion (SHOT). Annual report 2017. https://www.shotuk.org/wp- content/uploads/myimages/SHOT-Report-2017-WEB-Final-v4-25-9-18.pdf

Empfehlung
I RhD-negative Schwangere müssen über die Möglichkeit der nicht invasiven molekulargenetischen fetalen RHD-Bestimmung und damit über den potenziellen Verzicht der Anti-D-Gabe aufgeklärt sein.
I Bei RhD-negativen Schwangeren wird die molekulargenetische fetale RHD-Bestimmung aus dem mütterlichen Blut zwischen der 18. und der 24. SSW durchgeführt.
I Bei positiver fetaler RHD wird wie bewährt in der 28. SSW eine Anti-D-Prophylaxe mit 300 µg Rhophylac® gegeben.
I Bei negativer fetaler RHD erfolgt keine routinemässige Anti-DGabe in der 28. SSW und auch keine routinemässge Gabe nach der Geburt. Ebenso ist bei Schwangerschaftskomplikationen oder Risikosituationen (z.B. vaginale Blutung, äussere Wendung usw.) keine routinemässige Gabe von Anti-D mehr notwendig.
I Zur Bestätigung der fetalen Blutgruppe (RHD-Bestimung in der Schwangerschaft) kann postpartal eine RhD-Blutgruppenbestimmung beim Neugeborenen erfolgen.
Deklaration von Interessenkonflikten: M. Hodel: keine S. Lejon Crottet: ja, Testanbieter L. Raio: keine R. Zimmermann: keine O. Lapaire: keine C. Canellini: ja, Testanbieter C. Henny: ja, Testanbieter C. Niederhauser: ja, Testanbieter S. Waldvogel: keine S. Fontana: ja, Testanbieter

B B

* Evidenzlevel und Empfehlungsgrade der Therapieangaben

Evidenzlevel Ia Evidenz durch die Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten
Untersuchungen Ib Evidenz durch mindestens eine randomisierte, kontrollierte
Untersuchung IIa Evidenz durch mindestens eine gut angelegte, kontrollierte
Studie ohne Randomisierung IIb Evidenz durch mindestens eine gut angelegte andere quasiexpe-
rimentelle Studie III Evidenz durch gut angelegte, beschreibende Studien, die nicht
experimentell sind, wie Vergleichsstudien, Korrelationsstudien oder Fallstudien IV Evidenz durch Expertenberichte oder Meinungen und/oder klinische Erfahrung anerkannter Fachleute

Empfehlungsgrad
A Es ist in der Literatur, die gesamthaft von guter Qualität und Konsistenz sein muss, mindestens eine randomisierte, kontrol-
lierte Untersuchung vorhanden, die sich auf die konkrete
Empfehlung bezieht (Evidenzlevel Ia, Ib).
B Es sind zum Thema der Empfehlung gut kontrollierte, klinische Studien vorhanden, aber keine randomisierten, klinischen
Untersuchungen (Evidenzlevel IIa, IIb, III).
C Es ist Evidenz vorhanden, die auf Berichten oder Meinungen von Expertenkreisen basiert und/oder auf der klinischen
Erfahrung von anerkannten Fachleuten. Es sind keine qualitativ
guten, klinischen Studien vorhanden, die direkt anwendbar sind
(Evidenzlevel IV).
Good-Practice-Punkt 
Empfohlene Best Practice, die auf der klinischen Erfahrung der
Expertengruppe beruht, die den Expertenbrief/die Guideline
herausgibt.

Übersetzt aus dem Englischen (Quelle: RCOG Guidelines Nr. 44, 2006)

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