Transkript
SCHWERPUNKT
Update Gestationsdiabetes
Häufigkeit, Risiken, Diagnostik, Therapie, Präventionsaufgaben
Gestationsdiabetes mellitus (GDM) wird als eine Glukosetoleranzstörung definiert, die erstmals in der Schwangerschaft entdeckt wird. Sowohl die Veränderungen im Screening als auch die ansteigende Inzidenz von Übergewicht und Adipositas bei schwangeren Frauen führten in den letzten Jahren zu einer stetigen Zunahme der Prävalenz des GDM. Im Folgenden werden neue Erkenntnisse in der Diagnose und Therapie sowie in der Prävention von GDM erläutert.
SOFIA AMYLIDI-MOHR
Sofia Amylifi-Mohr
GDM ist eine häufige Schwangerschaftskomplikation, die mit einer erhöhten fetomaternalen Morbidität und auch mit Langzeitkomplikationen bei Mutter und Kind verbunden ist. Die Pathophysiologie des GDM entspricht zu einem grossen Teil der des Diabetes mellitus Typ 2. Die in der zweiten Schwangerschaftshälfte physiologisch einsetzende Insulinresistenz führt im Fall eines GDM zur Hyperglykämie in der Gravidität. Sie kann durch die endogene Insulinsekretion nur bedingt kompensiert werden (= relativer Insulinmangel) (1). Für die Insulinresistenz und die Insulinsekretionsstörung liegt teilweise eine genetische Prädisposition vor, wobei aber die Ausprägung durch Umweltfaktoren, den Lebensstil und insbesondere Übergewicht wesentlich beeinflusst wird. Neben den hormonellen Veränderungen in der Gravidität dürfte auch eine veränderte Freisetzung von Adipokinen und Zytokinen aus dem Fettgewebe und der Plazenta eine Rolle spielen (2).
Häufigkeit des GDM
Die Inzidenz in der Schwangerschaft variiert zwischen 2 und 24% und steigt bei der adipösen Population auf 40% an. Die grosse Spannweite bei der Inzidenz dieser metabolischen Störung ist neben der Ethnizität bedingt durch unterschiedliche diagnostische Kriterien und Blutzuckergrenzwerte. Die HAPO-Studie (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) gibt eine durchschnittliche Prävalenz von 17,8%, mit
Merkpunkte
I Serielle fetale Kontrollen im dritten Trimenon erleichtern die Detektion eines devianten Wachstums.
I Die Wahl des Geburtsmodus richtet sich nach dem kindlichen Zustand, der mütterlichen Komorbidität und dem Schwangerschaftsverlauf.
I Einheitliche Screening- und Diagnosekriterien erleichtern den Vergleich von therapeutischen Ansätzen und reduzieren Unsicherheiten auf nationaler Ebene.
I Nach der Geburt sollte eine Reevaluation der Stoffwechsellage geplant werden.
einem Range von 9,3 bis 25,5%, in den unterschiedlichen Studienzentren an, wenn man die aktuellen Kriterien der IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) zugrunde legt (3). In den letzten Jahren ist die Prävalenz des GDM weltweit deutlich angestiegen. Dies liegt einerseits an der Veränderung der Screeningverfahren und der Einführung neuer Grenzwerte, andererseits an der Zunahme wesentlicher Risikofaktoren, wie beispielsweise des mütterlichen Alters und der Adipositas. Aufgrund der Einführung der IADPSG-Kriterien zeigten Studien weltweit eine deutliche Zunahme der GDM-Inzidenz im Vergleich zu den alten WHO-Kriterien. Die IADPSG-Empfehlungen zum Screening des GDM wurden auch in der Schweiz durch die Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe übernommen (4, 5). (Abbildung 1).
Risiken für Mutter und Kind
Bei Schwangerschaften mit GDM besteht ein erhöhtes Risiko für hypertensive Erkrankungen, Infektionen, Frühgeburt, Sectio, Geburtsverletzungen, postpartale Blutungen und Depression. Dieses Risiko ist abhängig von der Compliance und den Blutzuckerwerten der Schwangeren, weshalb eine sorgfältige Betreuung dieser Schwangerschaften essenziell ist. Langfristig findet sich bei Frauen mit GDM im Vergleich zu Frauen ohne GDM in der Schwangerschaft ein deutlich höheres Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (6). Nach Schwangerschaften mit GDM besteht für die Frauen ein Risiko von 35 bis 50% für das erneute Auftreten einer Glukosetoleranzstörung in weiteren Schwangerschaften. Als Risikofaktoren gelten Adipositas (BMI > 30 kg/m2), die Anzahl der Schwangerschaften, Insulintherapie, ein Abstand von < 24 Monaten zwischen den Schwangerschaften und eine Gewichtszunahme von mehr als 3 kg zwischen den Schwangerschaften (7). Aufgrund kontinuierlich fortschreitender Insulinresistenz bei bestehender Prädisposition, altersbedingter Verän-
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derungen sowie bei zunehmendem BMI im weiteren Leben besteht ein deutlich höheres Risiko für die Entwicklung einer metabolischen Störung in der Zukunft nach GDM. In unserer Klinik konnte gezeigt werden, dass fast 50% der betroffenen Frauen nach der Schwangerschaft eine bestehende Glukosestörung hatten. Deshalb ist eine Nachsorge und Aufklärung dieser Frauen von besonderer Bedeutung in der Prävention des Diabetes Typ 2. Neben der Mutter ist auch der Nachwuchs bereits in utero betroffen. Das erhöhte intrauterine Glukoseangebot führt zu einem fetalen Hyperinsulinismus. Der wachstumssteigernde Effekt des Insulins insbesondere auf das weisse Fettgewebe ist mit einem erhöhten Geburtsgewicht verbunden, zudem erfolgt eine Deposition von Glykogen im Herzmuskel. Infolge eines erhöhten intrauterinen Erythopoietinspiegels steigt zusätzlich der fetale Hämatokrit. Die fetale Surfactantbildung ist reduziert. Nach der Geburt zeigt sich dann in unterschiedlichem Ausmass eine diabetische Fetopathie mit Hypoglykämien, Atemstörungen, Polyglobulie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und Hyperbilirubinämie. Zahlreiche Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für Übergewicht und Adipositas bei den Kindern nach GDM hin (8). Ebenso wird eine höhere Prävalenz von Typ-2-Diabetes und Prädiabetes bei Nachuntersuchungen im Erwachsenenalter von 18 bis 27 Jahren beschrieben (9).
Diagnostik
Screening Bei Erstvorstellung beim Frauenarzt wird die Schwangere bezüglich ihres Risikos für GDM oder Diabetes mellitus eingestuft. Bei Vorliegen eines erhöhten Risikos soll die Frau möglichst früh hinsichtlich einer Glukosestoffwechselstörung untersucht werden. Dies kann mittels Bestimmung des Nüchternblutzuckers (-BZ) (≥ 7,0 mmol/l), durch eine Spontanglukosemessung (≥ 11,1 mmol/l, zweimal) und/oder eine HbA1c-Bestimmung (≥ 6,5%) erfolgen (10). Risikofaktoren sind: I Adipositas (BMI > 30 kg/m2) I Ethnizität (arabisch, Süd- und Südostasien, Latein-
amerika) I positive Familienanamnese für Diabetes Typ 2
(Verwandtschaft ersten Grades) I positive persönliche Anamnese eines Gestations-
diabetes I Syndrom der polyzystischen Ovarien I vaskuläre Erkrankung (koronare Herzkrankheit
[KHK], Insult, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) I kongenitale fetale Fehlbildung oder Makrosomie in einer früheren Schwangerschaft. Neueste Metaanalysen zeigen, dass auch ein Vitamin-D-Mangel mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, einen GDM zu entwickeln (11). In unserer Kli-
Abbildung 1: Häufigkeit von GDM und Diabetes in der Schwangerschaft (adaptiert nach: S3-Leitlinie Gestationsdiabetes mellitus [GDM], Diagnostik, Therapie und Nachsorge, 2. Auflage, DGG/DGGG-AGG 2018)
Tabelle:
75-g-OGTT-Grenzwerte zur GDM-Diagnose
Zeitpunkt nüchtern nach 1 Stunde nach 2 Stunden
Glukosewerte (mmol/l) ≥ 5,1 ≥ 10 ≥ 8,5
Ein einziger pathologischer Wert genügt zur Diagnose des GDM.
nik bestimmen wir das HbA1c bei der ersten Konsultation in der Frühschwangerschaft. Dabei können nicht nur vorbestehende Diabetesformen ausgeschlossen, sondern auch Frauen mit Prädiabetes erfasst werden (12). In unserer Studie (13) konnten wir zeigen, dass Frauen mit einem Erstrimester-HbA1c-Wert im Prädiabetesbereich (5,7–6,4%) in 33% und bei einem HbA1cWert > 6% in 100% zum Zeitpunkt des klassischen Screenings mit dem 75-g-oralen-Glukosetoleranztest (oGTT) die diagnostischen Kriterien für einen GDM erfüllten. Umgekehrt wurde bei einem HbA1c-Wert < 4,5% in keinem Fall später ein GDM festgestellt. Neuere Studien deuten auch bei Frauen mit geringem Risiko auf einen potenziellen klinischen Nutzen der HbA1c-Messung im ersten Schwangerschaftsdrittel hin. Diese kann zur Verbesserung der Risikostratifizierung bei Frauen verwendet werden (12). Wie erwähnt haben die meisten internationalen Gesellschaften (inklusive der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe) die Empfehlungen zum GDM-Screening von der IADPSG übernommen. Diese empfiehlt ein generelles Screening in der Schwangerschaft mittels eines 75-g-oGTT in der 24. bis 28. Schwangerschaftswoche (4, 5). Die Grenzwerte stützen sich auf die Resultate einer epidemiologischen Untersuchung mit mütterlichen und neonatalen, klinisch relevanten Endpunkten (HAPO-Study) (14) (Tabelle). Die American Diabetes Association (ADA) lässt neben den IADPSG/WHOKriterien (einzeitig) auch die alten (zweizeitigen) Carpenter-Coustan-Kriterien und NDDG-Kriterien (die beiden letzten mit einem 100-g-oGTT über 3 Stunden) gleichberechtigt gelten. Beim zweizeitigen Vorgehen werden 50-g-Tests mit drei verschiedenen
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Screening post partum Bei Frauen mit einem GDM sollte 2 bis 3 Monate nach der Geburt eine Normalisierung des Glukosestoffwechsels überprüft werden. Hierfür wird die erneute Durchführung eines 75-g-oGTT empfohlen (15). Ein Diabetes mellitus besteht: I bei Nüchternplasmaglukose von > 7,0 mmol/l
und/oder I oGTT-2-h-Wert im venösen Plasma > 11,1 mmol/l.
Abbildung 2: Screening-Flowchart Gestationsdiabetes nach interner Weisung «Gestationsdiabetes», Universitätsfrauenklinik Bern
Grenzwerten 7,2; 7,5 und 7,8 mmol/l angegeben, wobei dieses Screening eine stark verminderte Sensitivität aufweist (60–80%, je nach Definition des Schwellenwertes).
IFG (impaired fasting glucose, abnorme Nüchternglukose) besteht: I bei Nüchternplasmaglukose von 5,6 bis 6,9 mmol/l.
IGT (impaired glucose tolerance, gestörte Glukosetoleranz) besteht: I bei 2-Stunden-Plasmaglukose im oGTT im Be-
reich 7,8–11,0 mmol/l bei Nüchternplasmaglukosewerten < 7,0 mmol/l.
Nüchternglukosewert als Screeningtest Die Messung der Nüchternblutglukose ist eine alternative Screeningmethode, die einfacher durchführbar und weniger zeitaufwendig ist. Ein Screening mittels Nüchternblutzuckerwert könnte in Abhängigkeit von den Grenzwerten zu 33 bis 50% die 75-g-oGTTUntersuchungen vermeiden, welcher nur bei einem Nüchternwert von 4,5 bis 5,0 mmol/l durchgeführt würde. Werte ≥ 5,1 mmol/l erfüllen bereits die IADPSG-Kriterien für GDM; bei einem Wert von ≤ 4,4 mmol/l ist die Diagnose eines GDM wenig wahrscheinlich (Sensitivität 95%). In der Schweiz findet das zweistufige Vorgehen mittels Nüchternglukosebestimmung als Screening Anwendung. Die Sensitivität dieser Methode liegt laut Ryser bei 78,5 bis 96,9%.
Wichtige Punkte bei der Diagnose eines GDM (abgeleitet nach der S3-Leitlinie Gestationsdiabetes mellitus, 2. Auflage DGGG) (Abbildung 2): I Messungen erfolgen aus venösem Plasma und
nicht aus Kapillarblut. I Am Tag vor dem Test ist eine Einnahme folgender
Medikamente zu vermeiden: Thyroxin, Progesteron, Glukokortikoide, Sympathomimetika. I Nach einer Lungenreife mittels Glukokortikoiden sollte man bis zur Testdurchführung mindestens 5 Tage zuwarten. I Bei Fieber, akuten Erkrankungen oder verordneter Bettruhe ist der Test bis zur vollständigen Genesung zu verschieben. I Bei Status nach operativen Eingriffen am MagenDarm-Trakt (z.B. bariatrische Operation) ist die Aussagekraft eines OGTT limitiert. Zudem besteht die Gefahr eines Dumping-Syndroms. In diesem Fall sollte eine Blutzuckerselbstmessung über mehrere Tage erfolgen, und Blutzuckerprofile sollten zur Bewertung herangezogen werden.
Falls diese Werte erhöht sind, so werden die Patientinnen dem Diabetologen zur weiteren Abklärung/ Betreuung zugewiesen. Wichtig dabei ist es, durch geeignete Anpassungen des Lebensstils wie Gewichtsreduktion respektive -kontrolle, gesunde Ernährung und genügend Bewegung der Entwicklung eines Typ2-Diabetes mellitus und nicht zuletzt auch anderer kardiovaskulärer Erkrankungen vorzubeugen.
Therapie
Nach Diagnosestellung eines GDM sollte eine Lebensstilmodifikation mit Ernährungsempfehlungen, Bewegung und Blutglukoseselbstmessungen erfolgen. Primär erfolgt eine Ernährungsberatung mit dem Ziel, den Kohlenhydratanteil zu senken (auf 40– 45%). Dies wirkt sich günstig auf eine Verminderung der postprandialen Blutglukosewerte aus, hat jedoch keinen Einfluss auf die Insulinpflichtigkeit (16); eine Ernährung mit niedrigem glykämischem Index ist daher einzuführen. Es folgt eine Instruktion zur selbstständigen Blutzuckerkontrolle sowie die Empfehlung, die körperliche Aktivität zu steigern. Im Allgemeinen ist empfohlen, die Kohlenhydratmenge auf 3 nicht zu grosse Hauptmahlzeiten und 2 bis 3 kleinere Zwischenmahlzeiten (einschliesslich einer Spätmahlzeit) über den Tag zu verteilen. Hierdurch lassen sich postprandiale Blutglukosespitzen besser vermeiden. Da der Blutglukoseanstieg morgens am grössten ist (gesteigerte Insulinresistenz am frühen Morgen), sollte die Kohlenhydratmenge zum Frühstück niedriger sein als zum Mittag- oder Abendessen. Eine kohlenhydrathaltige Spätmahlzeit verhindert zudem eine überschiessende Ketonkörperbildung während der Nacht. Die Aktivitätszeit sollte dabei mindestens 150 Minuten pro Woche betragen und sollte in den Alltag integriert werden.
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SCHWERPUNKT
Die Überwachung basiert auf der systematischen Blutzuckermessung (plasmareferenzierte BZ-Zielwerte: nüchtern: ≤ 5,3 mmol/l, 1 Std. postprandial: ≤ 8,0 mmol/l, 2 Std. postprandial: ≤ 7,0 mmol/l) von 4 bis 6 Messungen täglich. Darüber hinaus wird die fetale Überwachung intensiviert und bei der Therapieeinstellung mitbewertet. Eine Insulintherapie wird eingeleitet, wenn 50% der Werte innerhalb einer Woche überschritten sind, was auch für einzelne tagesspezifische Messungen gelten kann. Bei der Indikationsstellung zur Insulintherapie soll das Wachstum des fetalen Abdominalumfangs (AU) ebenfalls berücksichtigt werden. Orale Antidiabetika sind in der Schweiz bis anhin nicht für diese Indikation zugelassen. Es gibt aber mehrere Studien, welche die günstigen Eigenschaften der oralen Antidiabetika – und hier ist vor allem Metformin zu nennen – belegen (17). Auch wenn Beobachtungsstudien keinen kurzfristig negativen Effekt bei den Kindern zeigen konnten, sind die oralen Antidiabetika durch die Swissmedic in der Schwangerschaft wegen fehlender Langzeitstudien weiterhin als Off-label-Medikamente deklariert (17).
Zeitpunkt der Entbindung
Aufgrund der bisherigen Literatur ist bei insulinpflichtigem GDM mit 40+0 Schwangerschaftswochen (SSW) eine Einleitung empfehlenswert, da diese die fetale Morbitität verringert. Zwischen 38+0 und 40+0 SSW sollte mit Berücksichtigung des Insulinbedarfs, der Ultraschallbefunde (Kindsgewicht, Doppler, Fruchtwasser) und der maternalen Erkrankungen wie Präeklampsie ein individualisiertes Vorgehen in Bezug auf eine Einleitung gewählt werden. Bei einem geschätzten Gewicht über 4500 g sollte nach Aufklärung der Schwangeren eine Sectio empfohlen werden (18).
Prävention
Die Prävention des GDM wurde in zahlreichen Studien untersucht und dabei an verschiedenen Risikogruppen getestet. Die aktuelle Studienlage zeigt widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Effektivität von Lebensstilmassnahmen vor allem bei übergewichtigen und adipösen Schwangeren. Bei Frauen mit Adipositas konnte in den bisherigen grossen Studien mit Lebensstilintervention weder eine Verbesserung im fetalen Outcome noch eine Verbesserung der mütterlichen Stoffwechselsituation oder der GDM-Prävalenz erreicht werden. Als Problem wird eine geringe Bereitschaft adipöser Frauen hinsichtlich Lebensstilinterventionen beziehungsweise deren Incompliance genannt. Die optimale Gewichtszunahme in der Schwangerschaft für eine effektive Verminderung von negativem Schwangerschaftsoutcome ist derzeit nicht geklärt. Mit dem Blick auf bisherige Ergebnisse dürfte der Zeitpunkt eines Be-
ginns von Interventionen (vermehrte körperliche Ak-
tivität, gesündere Ernährung) erst in der Schwanger-
schaft für eine effektive Risikoreduktion zu spät sein.
Darum sollte eine Lebensstiländerung bereits vor ei-
ner erneuten Schwangerschaft gestartet werden.
Weitere Studien sind nötig, bevor Supplemente wie
Myoinositol eingesetzt und evidenzbasierte Empfeh-
lungen zu Ernährung, Bewegung und optimaler Ge-
wichtszunahme in der Schwangerschaft zur GDM-
Prävention formuliert werden können.
I
Dr. med. Sofia Amylidi-Mohr Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital 3010 Bern E-Mail: sofia.mohr@insel.ch
Interessenkonflikte: keine.
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