PSYCHISCHE ERKRANKUNGEN UND ERNÄHRUNG

Entwicklung neuer Therapieansätze
Mikrobiom und Depressionen
Anna-Chiara Schaub
Die Rolle des Darm-Mikrobioms gewinnt in der psychiatrischen Versorgung, insbesondere bei Depressionen, zunehmend an Bedeutung. Neben den zugrundeliegenden Kommunikations­ wegen zwischen Darm und Gehirn beleuchtet dieser Artikel Mikrobiom-Veränderungen als ­potenzielle neue Behandlungsansätze gegen Depressionen. Die bisherigen Ergebnisse legen einen wichtigen Grundstein für künftige Forschung und therapeutische Anwendungen.

Anna-Chiara Schaub

Der Einfluss des Darm-Mikrobioms auf die Gesundheit des Menschen erfährt zunehmend mehr Interesse in der Forschung und der Gesellschaft. Dabei rücken auch Zusammenhänge mit der Psyche in den Fokus. Diese Verbindungen zwischen dem Verdauungssystem und der Psyche sind auch für Mikrobiom-Laien leicht erkennbar – veränderter Appetit, Verstopfungen oder Magengrummeln sind weit verbreitete Auffälligkeiten bei Stress. Doch auch positive Veränderungen, wie Schmetterlinge im Bauch, deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Stimmung und dem Verdauungssystem hin. Neben diesen deskriptiven Auffälligkeiten hat sich auch die Forschung in den letzten 20 Jahren vermehrt mit dem Zusammenspiel zwischen dem Darm und der Psyche beschäftigt. Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen (1) und werden primär mit Psychotherapie und Antidepressiva behandelt. Da nicht alle Personen, die von depressiven Episoden betroffen sind, gut von den bestehenden Behandlungen profitieren (2), ist es jedoch notwendig, neue Behandlungsansätze zu entwickeln. Ein möglicher Ansatz ist die Darm-Gehirn-Achse, welche das Zusammenspiel zwischen Darm und Gehirn beschreibt.
Kommunikationswege zwischen Darm und Gehirn
Über verschiedene Kommunikationswege können ­Informationen zwischen Gehirn und Darm aus­ getauscht werden. Eine direkte Verbindung ist der Vagusnerv, der das zentrale Nervensystem (ZNS) mit verschiedenen viszeralen Organen verbindet. Er verfügt über etwa 80% afferente und 20% efferente Fasern (3), womit er somit für einen wichtigen Informationsaustausch von den Organen zum Gehirn sorgt, aber auch top-down Feedback an die Organe sendet. Weitere Kommunikationswege beinhalten das Immunsystem und die Stress-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, HHNA) sowie Stoffwechselprodukte (Metaboliten) der Darmbakterien. Das menschliche Immunsystem wird während seiner Entwicklung sowie bei Gesundheit und Krankheit zu einem wichtigen Teil vom Darm-Mikrobiom moduliert (4, 5). Die Homöostase der Darmbarriere

ist stark vom Immunsystem beeinflusst. Das Darm-Mikrobiom reguliert die Expression von Tight-Junctions, welche die Permeabilität der Darmbarriere kontrollieren. Kommt es zu einer erhöhten Permeabilität, können schädliche Stoffe in den Blutkreislauf gelangen und eine Immunreaktion sowie eine Darmentzündung auslösen (6). Zudem kann das Darm-Mikrobiom den Spiegel von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen beeinflussen, welche sich direkt auf die Gehirnfunktion auswirken (7).
Verknüpfung mit dem Immunsystem
Eine enge Verknüpfung zum Vagusnerv und dem Immunsystem hat die HHNA, welche die Stresshormone Cortisol, Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) und adrenokortikotropes Hormon (ACTH) reguliert. Auch sie spielt eine wichtige Rolle in der Darm-Gehirn-Kommunikation. In einer präklinischen Studie wurde gezeigt, dass keimfreie Mäuse im Vergleich zu Mäusen mit normalem funktionellem Mikrobiom eine erhöhte stressinduzierte Aktivität der HHNA aufweisen, dieser Effekt aber durch eine frühe postnatale mikrobielle Rekonstitution umgekehrt werden kann (8). Einerseits kann das Darm-Mikrobiom also die HHNA beeinflussen, andererseits ist auch eine Einflussnahme möglich. Im Tiermodell und auch bei Personen mit Reizdarmsyndrom konnte gezeigt werden, dass eine Überaktivierung der HHNA das Mikrobiom verändert und Entzündungsmarker erhöht (9, 10). Zu den Metaboliten des Darm-Mikrobioms, die mit der Kommunikation zwischen Darm-Mikrobiom und Gehirn zusammenhängen, gehören unter anderem Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) und kurzkettige Fettsäuren (Short Chain Fatty Acids, SCFA). SCFA spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Depression (11). Es wird angenommen, dass SCFA, wie zum Beispiel Butyrat, die Mikroglia-Reifung im zentralen Nervensystem regulieren (12), den neurotrophen Wachstumsfaktor (Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF) im Hippocampus erhöhen (13, 14) und die Struktur und Funktion der Blut-HirnSchranke schützen (15). Sie können die Beeinträchtigung der Permeabilität der Darmbarriere durch die

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Stimulierung des Aufbaus von Tight Junctions reduzieren (16). Die Aminosäure Tryptophan, welche über die Ernährung aufgenommen wird, und ihre Verstoffwechselung zu Serotonin, Kynurenin und Indol-Derivaten sind vom Darm-Mikrobiom beeinflusst (17) und können die Darmgesundheit regulieren. Auch wurden Zusammenhänge zu psychischen Erkrankungen gezeigt, wie zum Beispiel neurotoxische Folgen durch eine übermässige Aktivierung des Kynurenin-Stoffwechsels bei Depressionen (18). Wie auch hier zu einigen Punkten präsentiert, stammen wichtige Erkenntnisse über diese bidirektionale Kommunikation aus präklinischen Studien an Nagetieren, in denen verhaltensbezogene und physiologische Auswirkungen des Darm-Mikrobioms untersucht wurden. Es ist jedoch nicht klar, inwieweit die präklinischen Erkenntnisse auf den Menschen übertragen werden können (19). Forschung mit Menschen ist dringend erforderlich und sollte multimodale ­Methoden wie Bildgebung, genetische, immunologische und mikrobielle Analysen umfassen, um kausale Zusammenhänge untersuchen zu können (19).
Veränderungen im Mikrobiom bei Depressionen
Eine wichtige Frage bezieht sich darauf, wie die Komposition des Darm-Mikrobioms im Zusammenhang mit der Entstehung und Aufrechterhaltung von ­Depressionen steht. Dabei ist es als Ausgangspunkt wichtig, die Frage zu klären, ob Personen mit Depressionen eine veränderte Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms aufzeigen. Einige Studien konnten zeigen, dass Depressionen mit Veränderungen im Darm-Mikrobiom assoziiert sind. Jedoch sind die in den Studien gezeigten Veränderungen nicht einheitlich. Frühere Studien hatten beispielsweise aufgezeigt, dass die Mikrobiom-Diversität bei Personen mit Depressionen im Vergleich zu gesunden Personen reduziert ist (20), was jedoch in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden konnte (21). Eine mögliche Erklärung für die bestehenden uneinheitlichen Ergebnisse könnten darauf beruhen, dass die Zusammensetzung des Mikrobioms durch viele Faktoren beeinflusst wird, wie z. B. die Ernährung, aber auch durch andere Verhaltensweisen wie körperliche Aktivität und Medikamente (22). Auch der BMI und das Alter sind mit dem Mikrobiom assoziiert. Generell unterscheidet sich das Mikrobiom zwischen Personen um bis zu zwei Drittel (das Genom im Vergleich nur um 0,1%) (23, 24). Somit ist es essenziell, verschiedene konfundierende Variablen in entsprechende Analysen zu integrieren (25). Neben der Diversität wurden auch Veränderungen verschiedener Taxa bei Depressionen untersucht und erhöhtes Auftreten der Bakterien Holdemania und Olsenella sowie verringertes Vorkommen von Fusicatenibacter, Dialister und Sutte­rellaBakterien gezeigt. Dabei stellt sich die Frage, ob Veränderungen in den Häufigkeiten diagnosespezifisch sind, da auch andere psychische Störungen mit Veränderungen im Mikrobiom assoziiert sind und teilweise Überlappungen bei den Veränderungen im

Darm-Mikrobiom bestehen, wie eine Reduktion von Faecalibacterium und Coprococcus und Vermehrung von Eggerthella-Bakterien (21). Diagnoseübergreifend kann bei psychiatrischen Erkrankungen von ­einer Verringerung von antiinflammatorischen und einer Anreicherung von proinflammatorischen Bakterien im Darm ausgegangen werden (21).
Korrelation oder Kausalität
Neben diesen korrelativen Zusammenhängen sind kausale Zusammenhänge zwischen dem Mikrobiom und Depressionen beim Menschen schwieriger zu untersuchen. Einige Studien haben die Effekte ­bestimmter Interventionen, z. B. mit Probiotika auf die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms bei ­Depressionen untersucht. Dort sind die Ergebnisse bisher nicht eindeutig und deuten eher auf Veränderungen einzelner Bakterien hin, aber nicht auf eine Veränderungen in der Gesamtzusammensetzung des Mikrobioms (26–28). Nicht nur die kompositionelle Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms ist von Interesse, vor allem auch das funktionelle Potenzial des Mikrobioms spielt eine wichtige Rolle in der Kommunikation mit dem Gehirn. Depressionen könnten im Zusammenhang mit der Synthese von SCFA, Neurotransmittern und dem Tryptophan-Stoffwechsel im Darm stehen (29–31). Weitere funktionelle Analysen sind notwendig, um die genauen Interaktionen der Stoffwechselprodukte des Darm-Mikrobioms mit dem Gehirn bei psychiatrischen Störungen zu verstehen.
Interaktionen zwischen Mikrobiom und antidepressiver Therapie
Es wurde wiederholt gezeigt, dass Antidepressiva wie Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen (32) und antimikrobielle Effekte haben (33, 34), hauptsächlich gegen grampositive Bakterien (35). Es ist jedoch nicht klar, inwieweit diese Effekte auf das Darm-Mikrobiom auch mit den Verbesserungen der depressiven Symptome in Zusammenhang stehen. Grundsätzlich können die Mikroben im Darm die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln beeinflussen, indem sie die Arzneimittelstruktur enzymatisch umwandeln und die Bioverfügbarkeit, Bioaktivität oder Toxizität von Arzneimitteln verändern (34). Zudem reguliert das Mikrobiom die Permeabilität der Darmbarriere und kann somit die Absorption von Antidepressiva beeinflussen (36). Es besteht einerseits eine Mikrobiom-mediierte Wirkung der Medikamente und andererseits eine von den Medikamenten beeinflusste Veränderung des Mikrobioms. Eine Untersuchung bei depressiven Personen hat eine Erhöhung der alpha-Diversität nach sechs Wochen Einnahme des SSRI Escitalopram gezeigt (37). Zudem wurde auch bereits nach Möglichkeiten geforscht, die Effekte von Medikamenten auf das Mikrobiom zu beeinflussen. In einem Ex-vivo-Modell des menschlichen Darms wurden unterschiedliche Effekte von

«Einige Studien
­konnten zeigen, dass Depressionen mit Veränderungen
»im Darm-Mikrobiom
assoziiert sind.
«Diagnoseüber-
greifend kann bei psychiatrischen ­Erkrankungen von einer Verringerung von antiinflammatorischen und einer Anreicherung von proinflammatorischen Bakterien
»im Darm ausgegangen
werden.

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Escitalopram und Aripiprazol (atypisches Antipsychotikum) auf die Zusammensetzung des Mikro­ bioms und die Stoffwechselaktivität entdeckt. Escitalopram erhöhte die alpha-Diversität, wohingegen Aripiprazol zu einer Veränderung bestimmter Bakterien und Stoffwechselprodukte führte (38). Firmicutes und Actinobakterien zeigten eine Reduktion in der Häufigkeit, Proteobakterien eine Erhöhung. Eine Erhöhung von Proteobakterien wurde als möglicher diagnostischer Marker für eine Dysbiose im Darm identifiziert (39). Die SCFA Butyrat, Propionat und Acetat waren reduziert. Eine zusätzliche Gabe der probiotischen Bakterien Lacticaseibacillus rhamnosus und Bifidobacterium longum milderte wiederum die Veränderungen des Darmmikrobioms und erhöhte die Produktion der SCFA. Ein neues Review hat die Frage untersucht, wie das Mikrobiom die Wirkung von Antidepressiva beeinflusst und konnte zeigen, dass die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms zu Therapiebeginn mit der Verträglichkeit und der Wirksamkeit von Antidepressiva in Verbindung steht (40). Personen, die eine Remission der Depression zeigten, hatten zu Beginn der Behandlung eine höhere alpha-Diversität. Es wurde auch postuliert, dass das Darm-Mikrobiom im Zusammenhang mit möglichen Nebenwirkungen von psychotropen Substanzen stehen könnte und dass interindividuelle Unterschiede im Behandlungserfolg möglicherweise auch durch das Mikrobiom erklärt werden könnten (41).
Möglichkeiten zur Manipulation des Darm-Mikrobioms
Wie bereits in einem vorherigen Abschnitt beschrieben, haben verschiedene Faktoren einen Einfluss auf die Zusammensetzung und Funktionsweise des Darm-Mikrobioms. Verschiedene Ansätze zielen darauf ab, das Mikrobiom zu beeinflussen, um positive

Tabelle:
Mikrobiom-relevante Komponenten mit möglichen antidepressiven Effekten

Name Beispiele

Präbiotika

Nahrungsfasern

Inulin

Fructooligosaccharide (FOS)

Galactooligosaccharide (GOS)

Probiotika

Laktobazillen

Bifidobakterien

Postbiotika

Kurzkettige Fettsäuren

(Short-Chain Fatty Acids, SCFA)

Gamma-Amino-Buttersäure (GABA)

Ernährung

Individualisierte Beratung

Mediterrane oder vegane Ernährung

Fäkale Mikrobiom- Aufbereiteter Stuhl von einem oder

Transplantation (FMT) mehreren Spender*innen, verabreicht

als Kapseln oder via Koloskopie

Erklärung «Nahrung» der Bakterien im Darm, verwendet zur Fermentation
Bakterien, die sich im Darm als Teil des Mikrobioms ansiedeln sollen Stoffwechselprodukte/Metaboliten der Bakterien im Darm
Beeinflussung der Funktion und Struktur des Mikrobioms Aufnahme eines «guten» Mikrobioms

Anmerkung: Bei den genannten Beispielen handelt es sich um eine nicht vollständige Liste.

Effekte auf depressive Symptome zu erzielen (Tabelle). Auch wenn die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht genau geklärt sind, haben Studien die Effekte von Mikrobiom-manipulierenden Interventionen untersucht. Probiotika sind Bakterien, die in einer gewissen Menge einen positiven Einfluss auf die Gesundheit haben. Sie sind einerseits in der Nahrung enthalten und können andererseits auch als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden. Um spezifische Probiotika mit positiven Effekten auf die Psyche zu beschreiben, wurde der Begriff Psychobiotika (42) eingeführt. Zu den Effekten von Probiotika bei Depressionen gibt es eine heterogene Mischung aus klinischen und präklinischen Studien. So hat zum Beispiel eine Studie mit Mäusen gezeigt, dass die Stressreaktion (Anstieg von Cortisol) durch das Probiotikum Lactobacillus rhamnosus gedämpft werden kann (43). Die klinischen Studien beim Menschen zeigen bisher keine eindeutige Datenlage, wenn auch etwa 2/3 der Studien positive Effekte von Probiotika auf depressive Symptome im Vergleich zu Plazebo zeigen. Wichtig dabei ist aber, zu beachten, dass die Methodik wie zum Beispiel die Stichproben in den Studien sehr heterogen war. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass Probiotika gegen Depressionen nur bei bestimmten Subgruppen von Patientinnen und Patienten wirken und wenn sie kombiniert mit anderen Therapien eingenommen werden (44), was wiederum auch ein ­Hinweis darauf sein könnte, dass es Interaktionen zwischen Antidepressiva und Probiotika gibt. Grundsätzlich lässt sich festhalten, dass Probiotika und generell Nahrungsergänzungsmittel bei Depressionen ein wertvoller Therapieansatz sind, da diese einfach verfügbar, leicht anwendbar und mit keinem Stigma behaftet sind.
Einfluss der Ernährung
Auch die Ernährung wird als möglicher Behandlungsansatz bei Depressionen untersucht. Generell kann die Ernährung die Funktion des Darm-Mikrobioms und den Immunstatus modulieren (45). Positive Effekte sind z. B. von ballaststoffreichen und fermentierten Lebensmitteln bekannt. Ein neues Review hat ­zuletzt fünf klinische Studien identifiziert, die gesamthaft eine Tendenz für einen positiven Effekt von Ernährungsinterventionen auf Depressionen (Prävention und Reduktion Symptome) gezeigt haben, auch wenn die Studien in ihrer Methodik heterogen waren (46). Ernährungsinterventionen zielen häufig darauf ab, die Nährstoffaufnahme zu erhöhen oder die Fettaufnahme zu reduzieren (47). Neben individualisierten Ernährungsempfehlungen wurden in den Studien auch bestimmte Ernährungsformen angewendet wie mediterrane oder vegane Ernährung (48, 49). Auch eine ketogene Ernährung könnte antidepressive Effekte haben, da sie anti-inflammatorische und neuroprotektive Eigenschaften besitzt (50). Klinische Studien mit Kontrollbedingungen und einheitlicher Methodik sind zu dieser Fragestellung jedoch bisher nicht vorhanden (51).

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Wie schon in diesen beiden Beispielen für Interventionen beschrieben, ist die Heterogenität der Studien ein wichtiger Punkt bezüglich der Vergleichbarkeit und Interpretation der Gesamtergebnisse.

und Patienten positive Effekte zu erwarten sind. Dies ist von grossem Interesse, da aktuell Behandlungs­ erfolge nicht vorhersagbar sind, sondern mit einer ­Trial-and-Error-Methode vorgegangen wird.

Herausforderungen für die Forschung
Die Stichproben der bisher bestehenden Studien umfassen zum Teil gesunde Personen und Personen mit Reizdarmsyndrom, welche leichte depressive Symptome haben, oder auch Personen mit klinisch relevanten Depressionen. In den Studien mit Probiotika unterscheiden sich die Zusammensetzung und Dauer der Interventionen stark, was die Vergleichbarkeit der Studien einschränkt. In der künftigen Forschung sind standardisierte Methoden nötig, um das Forschungsfeld zu vereinheitlichen und gesamthaft voranzubringen. Eine weitere Herausforderung in der Forschung stellt die bestehende Heterogenität innerhalb des Depressionsspektrums dar. Depressionen werden anhand der bestehenden Symptome diagnostiziert, wobei Spielraum für verschiedene Symptommuster besteht. Somit können zwei Personen mit der gleichen Depressions-Diagnose nach ICD z. B. sehr unterschiedliche Phänotypen in den somatischen Symptomen wie Appetitverlust oder Schlafprobleme aufzeigen (52). Zudem bestehen häufig Komorbiditäten mit anderen psychischen und auch somatischen Erkrankungen (53). Ein möglicher Fokus für zukünftige Studien könnte die Identifikation von Subgruppen von depressiven Personen sein, welche aufgrund von bestimmten Symptommustern und Biomarkern entlang der Darm-Gehirn-Achse definiert werden. Ein mögliches Ziel wäre dabei, mögliche Therapieerfolge mithilfe dieser Biomarker vorherzusagen oder diese für die Diagnostik einzusetzen (54). So könnte erforscht werden, bei welchen Subgruppen von Patientinnen

Die Kommunikationswege zwischen dem Darm-Mikrobiom und dem Gehirn sind heute in ihrer Grundstruktur bekannt und es gibt gewisse Hinweise auf die zugrundeliegenden Mechanismen von Mikrobiommanipulierenden Interventionen, wie z. B. die Produktion von SCFA und anti-inflammatorische Prozesse. Es ist bisher jedoch noch weiterhin weitestgehend unklar, wie die genauen Prozesse für die antidepressiven Effekte von Mikrobiom-manipulierenden Interventionen ablaufen. Unter Berücksichtigung der hier genannten Herausforderungen für künftige Studien wird die Frage nach den Mechanismen eine Hauptaufgabe für die Zukunft sein, um langfristig neue Therapien gegen Depressionen zu entwickeln und somit neue Ansätze für die psychiatrische Praxis anzubieten.
Fazit
Wie dieser Überblick zeigt, hat die Forschung bereits wichtige Erkenntnisse über das Zusammenspiel zwischen dem Darm-Mikrobiom und der Psyche geliefert. Entscheidende Fragen bleiben jedoch weiterhin offen oder haben sich durch die bisherigen Forschungsergebnisse neu ergeben. Die Darm-GehirnAchse mit ihren verschiedenen Kommunikationswegen bietet grundsätzlich vielversprechende Ansätze für die Entwicklung neuer Behandlungen von Depressionen. Gerade die Identifikation von Biomarkern entlang der Darm-Gehirn-Achse könnte einen wichtigen Beitrag dazu leisten, Behandlungen von Depressionen personalisiert und effizienter anzuwenden.

Korrespondenzadresse Anna-Chiara Schaub, PhD Translational Psychiatry Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel Wilhelm Klein-Str. 27 4002 Basel Anna-Chiara.Schaub@upk.ch Referenzen auf folgenden Seiten.

NEWS

Forschungspreis der SFEFS für Forschung auf dem Gebiet der Humanernährung

Forscherinnen und Forscher, die • am Beginn ihrer Karriere stehen, • in ihrer Arbeit einen innovativen Ansatz
verfolgen, • nicht älter als 35 Jahre sind, • seit mindestens 4 Jahren in der Schweiz
wohnen und hier arbeiten, können vorgeschlagen werden oder sich selbst bewerben.

Der Vorschlag/die Bewerbung enthält Per­ sonalien, Biografie und Informationen zur ­Forschungstätigkeit sowie allenfalls Beleg­ exemplare der publizierten Forschungsarbeiten.
Eingabetermin: 31. März Preissumme: CHF 2000.–

Die Übergabe des Preises erfolgt im Rahmen eines kleinen Festaktes anlässlich der Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Ernährung (SGE).
Weitere Informationen auf der Seite der SFEFS: www.rosenfluh.ch/qr/sfefs_forschungspreis ‎

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14 Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 1|2024

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