Transkript
KONGRESSBERICHT
Schnell abnehmen – und dann?
Moderne Adipositastherapie
Abnehmen bleibt schwierig, auch wenn heute neue Medikamente zur Verfügung stehen. Welche Aspekte man bei Ernährungsberatung und bei der medikamentösen Therapie besonders berücksichtigen soll: Darüber Dr. med. Lukas Burget, Leitender Arzt Endokrinologie und Diabetologie, Kantonsspital Luzern.
Oft wird diskutiert, zu welcher Zeit man wie viel essen soll. Englisches Frühstück oder spanisches Nachtessen? Diese Frage wollte eine kleine Studie mit 16 übergewichtigen Probanden klären und die Folgen dieser unterschiedlichen zeitlichen Essensmuster untersuchen. In einer Crossover-Studie bekamen bei iden tischer isokalorischer Ernährung und gleichem SchlafWach-Zyklus die eine Gruppe die meisten Kalorien am Vormittag, die andere am Nachmittag und Abend. Spätes Essen erhöhte den Hunger und veränderte die appetitregulierende Hormone ungünstig; zudem verringerte sich der Energieverbrauch im Wachzustand (1). Die Ursache scheint ein unterschiedliches Aktivieren und Deaktivieren verschiedener Gene, die den Stoffwechsel selbst, wie auch den Lipidstoffwechsel und andere metabolische Prozesse im Körper steuern.
Junkfood
Einen Einfluss auf das Körpergewicht scheint auch die Art der Nahrung zu haben. In einer Studie mit 20 übergewichtigen Probanden ass die eine Gruppe während zwei Wochen Junkfood, die andere kochte selbst mit frischen Zutaten. Bei beiden Gruppen war die Kalorienmenge nicht limitiert. Die Gruppe, die Junkfood gegessen hat, nahm täglich 500 Kalorien mehr zu sich als die Gruppe, die selber kochte. Dies führte bei der Junkfood-Gruppe zu einer Zunahme des Körpergewichts, bei der anderen Gruppe zu einer Abnahme. Junkfood fördert also die Adipositas, denn es enthält mehr Zucker, mehr gesättigte Fettsäuren und ein schlechteres Verhältnis von Omega-6- zu Omega3-Fettsäuren, hat aber weniger Ballaststoffe. Junkfood ist billig und wird deshalb auch von Leuten aus sozial schwächeren Schichten häufiger konsumiert.
Adipositas weltweit auf Vormarsch
In den USA hat in den letzten Jahrzehnten das Übergewicht besonders stark zugenommen. Bereits gibt es Bundesstaaten mit einer Adipositasrate von ≥ 30% (3). Dieser Trend ist weltweit zu beobachten. Auch in Ländern, wo noch vor wenigen Jahrzehnten Hunger herrschte, nimmt die Adipositasrate zu (4). In der Schweiz sind 12% der Männer und 10% der Frauen adipös. 42% der Bevölkerung sind übergewichtig oder adipös. Auch hier ist die Tendenz steigend (5).
Die Adipositas ist stark genetisch determiniert. Für die Zunahme der Adipositas spielt auch die mangelnde Bewegung eine Rolle. Betrug in den 1950er-Jahren die tägliche Gehstrecke im Durchschnitt noch 10 km, sank sie in den 1990er-J ahren auf 1 km. Damit sinkt der Kalorienbedarf um 1000 kcal/Tag. Ebenso findet sich eine Korrelation zwischen Kalorienaufnahme und Bodymass-Index (BMI). So ist die Kalorienaufnahme in den industrialisierten Ländern hoch, in ärmeren Ländern, z. B. in Afrika, sind beide Parameter eher tief (6). Früher musste der Mensch viele Hungersnöte überstehen. Unser Stoffwechsel ist darauf ausgerichtet, diese zu überstehen. Personen, die Kalorien gut im Fettgewebe speichern konnten, waren im Vorteil. Diese genetischen Grundlagen sind geblieben, aber im heutigen Überfluss an Nahrungsmitteln sind sie nicht mehr hilfreich. Für weitere Faktoren wurde ein Einfluss auf die Entwicklung einer Adipositas nachgewiesen oder zumindest vermutet: Energiedichte Nahrung, Toxine, verändertes Mikrobiom, verringerte Schlafdauer – wir schlafen heute 2 Stunden weniger als in den 1950erJahren.
Reduziertes Gewicht halten ist schwierig
Bei einer Gewichtsabnahme reduziert sich auch der Grundumsatz, oft bis zu 800 kcal (7, 8). Dies bleibt oft ein Leben lang, zumindest während vieler Jahre. Das bedeutet, dass auch nach dem Gewichtsverlust die reduzierte Kalorienaufnahme beibehalten werden muss, sonst kommt es zum Jojo-Effekt. Aber über längere Zeit eine Reduktion von 800 kcal einzuhalten, gelingt vielen nicht, auch wenn der Wille eigentlich stark ist. Dass der Körper immer wieder versucht, das alte Gewicht wieder zu erreichen, ist wie erwähnt, eine genetisch determinierte Strategie für das Überstehen von Hungerperioden.
Appetit – 3 Säulen
Der Appetit wird auf drei Wegen beeinflusst, die auch durch unterschiedliche Medikamente beeinflusst werden können: 1. Biologie: Homöostatisches Essen: Hat man Hun-
ger, will man essen. Dieser Mechanismus beruht auf den Inkretinen, die im Darm ausgeschüttet werden und im Hypothalamus den Appetit und
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den Stoffwechsel beeinflussen. Dieser Weg ist medikamentös am besten beeinflussbar. Viele der neueren Medikamente in der Adipositastherapie wirken auf diesem Weg, ebenso die bariatrischen Eingriffe. 2. Psychologie: Hedonisches Essen. Mit Genuss isst man mehr. Das psychologische Erleben wird über endogene Dopamine, Opioide und Cannabinoide vermittelt. Bisher war die medikamentöse Beeinflussung dieses Weges nicht erfolgreich. Ein Medikament (Acomplia ®), das in dieses System eingegriffen hat, führte bei Patienten zu Depressionen und musste vom Markt genommen werden. 3. Lifestyle: Exekutives Essen bezeichnet erlernte Gewohnheiten, die zu einer Nahrungsaufnahme führen, obwohl man keinen Hunger hat, z. B. der Griff in die Schale Gummibärchen, die herumsteht. Hier müssen neue Verhaltensmuster erlernt werden.
Kasten:
Appetit – 3 Aspekte
Wirkung über
hömeostatisch
Inkretine
hedonisch
Endogene Dopamine, Opiode,
Cannbinoide
exekutiv Essgewohnheiten
Therapiemöglichkeiten GLP-1-Agonisten, GIP-Analoga etc. Medikamentöse Therapie bisher wenig erfolgreich Verhaltenstherapie
Hypothalamus
Der Hypothalamus wird durch Neuropeptide aktiviert oder inhibitiert und damit der Appetit beeinflusst und der Stoffwechsel gesteuert. Als erstes wurde das Leptin entdeckt, das den Appetit reduziert. Es stammt aus den Adipocyten und signalisiert dem Gehirn Sättigung. Man hatte sich erhofft, es medikamentös einsetzen zu können (9). Im Tierversuch zeigte sich, dass Mäuse ohne Leptin-Gen viel fressen und dick werden. Wenn man ihnen Leptin spritzt, werden sie wieder schlank. Beim Menschen scheint dies nur in wenigen Einzelfällen und bei speziellen monogenetischen Erkrankungen mit gestörter Leptinsingalkaskade therapeutisch möglich zu sein.
Der Gegenspieler Ghrelin hingegen stimuliert die Nahrungsaufnahme. Wenn man einer Ratte Ghrelin spritzt, fängt sie an zu fressen und bewegt sich kaum noch und wird immer dicker (10). Die Regulation der Nahrungsaufnahme beim Menschen ist komplexer; weitere verschiedene Hormone aus dem Darm wirken auf den Hypothalamus.
Therapie der Adipositas
Die Therapie der Adipositas ist vor allem wegen der Folgekrankheiten wichtig. Adipositas fördert eine ganze Reihe von Erkrankungen direkt oder indirekt (11): kardiovaskuläre Krankheiten, Diabetes Typ 2, Hypertonie, Fettleber, Dyslipidämie, Cholelithiasis, verschiedene Tumoren, Arthrose, Depression und weitere Erkrankungen. Ein BMI von 40 verkürzt das Leben um etwa 14 Jahre. Adipösen Patienten soll nicht mangelnder Wille vorgeworfen werden. Die Genetik und verschiedene soziale Faktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. Viele Patienten bemühen sich denn auch ein Leben lang, das Gewicht zu reduzieren. Deshalb wurde ein Consensus publiziert, der dazu aufruft, Adipöse ernst zu nehmen und nicht zu stigmatisieren, denn das ist für die Therapie kontraproduktiv (11). Adipositas steht bei den Risikofaktoren für ein frühes Versterben einer der vordersten Stellen (12, 13). Von gesunden Probanden wissen wir, dass wahrscheinlich ein BMI von 25 optimal ist. Es ist aber nicht geklärt, welcher BMI von Patienten angestrebt werden sollte, die vorher einen sehr hohen BMI hatten.
Edmonton Obesity Staging System
Der BMI eignet sich allenfalls für das Screening, ist aber ein schlechter Marker für die Beurteilung der Prognose. Diese korreliert besser mit der klinischen Stadieneinteilung. Dafür wurde das Edmonton Obesity Staging System (EOSS) entwickelt (15). So haben beispielsweise Patienten mit einem Stadium 1 die gleiche Lebenserwartung unabhängig vom BMI. Andererseits hat ein Patient mit einem BMI von 40 ohne Diabetes eine viel höhere Lebenserwartung als ein Patient mit dem gleichen BMI aber mit Diabetes BMI mit Diabetes (14).
Kasten:
Edmonton Obesity Staging System (EOSS) (13)
Die Zuordnung zu einem Stadium ist erfüllt, wenn 1 Kriterium positiv ist.
Stadium 0
Stadium 1
Stadium 2
Stadium 3
Adipositas-assoziierte RF keine
subklinisch
therapiebedürftig,
schwere Endorganschäden
z.B. Diabetes, Hypertonie (z.B. Herzinfarkt,
potenziell im Endstadium
Komplikationen, Diabetes)
Psychische Symptome
keine
leichte Einschränkung
mittelschwer,
des Wohlbefindens
z.B. Depression, Essstörung
Funktionelle Einschränkung keine
leichte Einschränkung
deutliche Einschränkungen eingeschränkt bei
im Alltag
Routinetätigkeiten
Stadium 4 schwere Erkrankung
invalidisierende Einschränkungen schwere funktionelle Einschränkungen
Quelle: Sharma AM et al.: A proposed clinical staging system for obesity (13)
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Wieviel abnehmen?
Dass bei einem starken Übergewicht der Gewichtsverlust verschiedene Komorbiditäten günstig beeinflussen kann, wurde in vielen Studien gezeigt. Auch ein Gewichtsverlust, der nicht den «normalen BMI erreicht», zusammen mit einer Therapie der Sekundärfolgen, kann für den Patienten erfolgversprechend sein. 5% Gewichtsverlust kann bereits die Hypertonie und die Hyperglykämie günstig beeinflussen. Ein noch stärkerer Gewichtsverlust verbessert die Leberfunktion und senkt das kardiovaskuläre Risiko. Mit einem Gewichtsverlust von > 15% kann es oft gelingen, einen Typ-2-Diabetes in Remission zu bringen (16–20).
Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren
Durch den Gewichtsverlust bessern sich auch die kardiovaskulären Risikofakoren. Eine Studie zeigte bei Diabetikern durch die Therapie mit Liraglutide eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung, eine Senkung der Risikofaktoren und der Mortalität (28). Die Nichtalkoholische Fettleber (non-alcoholic Steatohepatitis = NASH) ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. NASH ist in den USA die häufigste Ursache der Lebertransplantation. In einer Stufe-2-Studie konnte durch eine Therapie mit Semaglutide die NASH verbessert werden, jedoch liess sich kein Effekt auf eine bestehende Fibrose beoabchten (29).
GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA)
GLP-1- und GIP-Agonisten – Unterschiede
Liraglutid (Saxenda®, Victoza®) Dieser GLP-1-Rezeptor-Agonist ist die erste der hormonellen Antiadipositas-therapien. Die Therapie mit Liraglutid führt zu einer Gewichtsabnahme von circa 10% und senkt auch signifikant das Auftreten von Diabetes. Allerdings es gibt auch Non-Responder (21, 22). Semaglutid (Ozempic®, Wegovy®) Semaglutid ist ein weiterer GLP-1-RA mit einer längeren Halbwertszeit. Er führt zu einem noch höheren Gewichtsverlust von 15% nach einem Jahr und reduziert das Auftreten von Diabetes noch stärker (23–25). Zudem muss er nur noch einmal wöchentlich gespritzt werden. In Kürze ist die Zulassung des Semaglutid in der 2,4 mg-Dosierung (Wegovy®) zu erwarten. Liraglutid und Semaglutid hatten einen durchschlagenden Erfolg. Aktuell ist das Medikament oft für Diabetiker nur erschwert erhältlich. Das Medikament ist im Lifestylebereich angekommen, seit sogar Elon Musk dazu einen Tweet abgesetzt hat, in den sozialen Medien darüber diskutiert wird und sogar an der OSCAR-Verleihung darüber Witze gemacht wurden. Duale Agonisten Auch zugelassen ist Tirzepatid (Mounjaro®), ein dualer Agonist mit einem GLP-1-RA und einem GIP (Glucose-dependent-insulinotropic Polypeptid)Rezeptor-Agonisten (GIP-RA). Die Gewichtsabnahme betrug 11% in einer Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes (26), in einer Studie mit Nichtdiabetikern 21% (28), diese R esultate lassen sich schon mit dem Gewichtsverlust nach einer bariatrischen Operation vergleichen. Im direkten Vergleich von Tirzepatid (15 mg) und Semaglutid (1 mg), sah man in einer Studie unter dem dualen Wirkstoff Tirzepatide eine bessere Wirkung bezüglich Gewichtsverlust, Reduktion von Fettmasse und ein besseres Sättigungsgefühl, dies obwohl beide Gruppen gleich viel an Kalorien aufgenommen hatten. Es müssen andere Effekte vorhanden sein, beispielsweise eine gesteigerte Thermogenese (27).
GLP-1 und GIP haben viele ähnliche Wirkungen, doch auch unterschiedliche Angriffspunkte. Die GIP-Agonisten haben eine stärkere Wirkung im Fettgewebe, wo es zu einer verbesserten Durchblutung und Lipolyse kommt. Auch beim Glukagon, das für die Thermogenese wichtig ist, haben sie einen entgegengesetzten Effekt (30).
↓ GLP-1-Rezeptor-Agonist GIP-Rezeptor-Agonist
Zentralnervensystem
↑ Sättigungsgefühl
↓ Nahrungsaufnahme
↓ Nahrungsaufnahme
↓ Nausea
↑ Nausea
↓ Körpergewicht
↓ Körpergewicht
Pankreas
↑ Insulin
↑ Insulin
↓ Glukagon
↑ Glukagon
Magen
↓ Magenentleerung
Subkutanes weisses
↑ Insulinsensitivität
Fettgewebe
↑ Durchblutung
↓ Infiltration von proinflamma-
torischen Immunzellen
Systemisch
↓ Hyperglykämie
↓ Hyperglykämie
↑ Insulinsensitivität
↓ Triglyceride
↑ Insulinsensitivität
Quelle: Samms RJ et al.: How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1 (30).
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Müdigkeit bei beiden Medikamenten. Die anderen Nebenwirkungen sind selten (31). Kürzlich berichtete eine französische Studie, dass unter GLP-1-RA-Therapie häufiger Schilddrüsenkarzinome aufgetreten sind. Diese Information stammt aus Krankenkassendaten. Die Gründe sind unklar und müssen weiter analysiert werden (32).
Weitere Medikamente in Zukunft
Ein weiteres Kombinationsprodukt mit GLP-1-RA (Semaglutid 2,4 mg) kombiniert mit Amyline (Cagri-
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lintid), führte in einer Studie zu einem Gewichtsverlust von 15% in 20 Wochen (33). Eine Dreierkombination mit GLP-1, GIP plus Glukagon führte zu einem Gewichtsmodell im Tierversuch an der Maus von 50% und in einer Phase-1b-Studie beim Menschen in 12 Wochen von 10% (34). Da gibt es allerdings noch zu wenig Daten aus Studien am Menschen. Nachtrag von Dr. Burget: Wenige Wochen nach dem Kongress wurden die Resultate einer Studie mit Retatrutide mit 338 übergewichtigen Erwachsenen publiziert. Der Effekt von Retatrutide war dosisabhängig und betrug zwsichen 7,2% bis 17,5% in 48 Wochen, verglichen mit der Placebogruppe, die 2,1% Gewicht verlor. Die häufigste Nebenwirkung waren gastrointestinale Symptome, die allerdings geringer waren, wenn man mit einer tieferen Dosierung startete. Seltener trat ein Anstieg der Herzfrequenz auf (35). Es ist zu erwarten, dass weitere Medikamente und Kombinationen folgen werden. Das Setmelanotid (Imcivree®) ist bei monogenetischen Formen der Adipositas in der EU und den USA zugelassen. Monogenetische Formen sind die Ursache für bis zu 5% der schweren Adipositasformen und sollten besonders bei Kindern mit einem sehr hohen BMI oder bei Personen, die seit der Kindheit unter einer Adipositas leiden, gesucht werden (35).
Zusammenfassung
• Adipositas ist eine chronische Erkrankung. «Der Körper will sein früheres Gewicht zurück».
• Das Therapieziel ist Gewichtsverlust und die Behandlung von Komorbiditäten. Schon ab einem Gewichtsverlust von 5% zeigen sich erste positive Effekte.
• In der Schweiz sind verschiedene Medikamente zugelassen: Liraglutid (Saxenda®) und Semaglutid (Wegovy®) zur Gewichtsreduktion, Semaglutid (Ozempic®, Rybelsus® [oral]) und Tirzepatid (Mounjaro®) bei Typ-2-Diabetikern. In naher Zukunft werden auch weitere Kombinationspräparate auf den Markt kommen.
• Polyagonisten sind die Zukunft. Die bariatrische Chirurgie wird möglicherweise dadurch etwas verdrängt werden. Barbara Elke
Quelle: Frühjahrskongress SGAIM, 1.–3.6.2023, Basel. «Pharmakologische Therapie der Adipositas», Dr. Lukas Burget, Leitender Arzt. Referenzen in der Online-Version des Beitrags unter www.sze.ch
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