ERNÄHRUNG UND SPORT
Neue Wege der Eisensupplementierung: Ist weniger mehr?

Diego Moretti

Eisen als Teil des Hämoglobins ist an zahlreichen Prozessen körpereigener Enzyme beteiligt und essenziell für das Leben. Eisenmangelanämie ist auf der Welt weit verbreitet und betrifft vor allem Frauen im gebärfähigen Alter und Kleinkinder. Gegen Eisenmangel wird die Eisensupplementierung breit angewendet, aber die Bioverfügbarkeit von Eisen aus Supplementen ist limitiert. Neue Studien deuten darauf hin, dass eine Verabreichung morgens und jeden zweiten Tag in einer höheren prozentualen Absorption resultieren. Dazu haben niedrige Dosen generell eine höhere Bioverfügbarkeit. Da unerwünschte Nebeneffekte der oralen Eisengabe sehr dosisabhängig sind, zeigen diese Studien einen Weg, eine grössere Effektivität der oralen Eisensupplementierung zu erzielen.

Einführung

Als Bestandteil des Hämoglobins ist Eisen essenziell

für den Sauerstofftransport. Im erwachsenen Men-

schen werden jeden Tag etwa 200 Milliarden rote

Blutkörperchen (RBK) neu produziert, das entspricht

etwa 20 mg Eisen oder 20 ml Blut (1). Es wird ge-

schätzt, dass RBK etwa 85 Prozent der Anzahl aller

menschlichen Zellen ausmachen (2), und es unter-

streicht die quantitative Wichtigkeit dieses Kompar-

timents und des Eisens in der menschlichen Biologie.

Neben seiner essenziellen Funktion im Sauerstoff-

transport übernimmt Eisen weitere mannigfaltige

Funktionen: In Form von Eisen-Sulfur-Clustern ist

Eisen in unzähligen Enzymen zu finden, die zentral

sind im Energiestoffwechsel, für die DNA-(Desoxyri-

bonukleinsäure-)Replikation, für die

Synthese von Neurotransmittern und

De nouvelles voies pour la supplémentation en fer: moins serait-il mieux?

Steroidhormonen und für die Entgiftungsenzyme der Leber, um nur einige Beispiele zu nennen. Im Vergleich zu anderen Mineralstoffen

Mots-clés: hepcidine – métabolisme du fer – iron-refractory Iron deficiency anemia (IRIDA) – supplémentation en fer – approches innovantes

und Spurenelementen wird Eisen nicht aktiv aus dem Körper ausgeschieden. Die Verluste, die täglich anfallen, sind eher als unausweichlich anzusehen und

L‘anémie par carence martiale est très répandue dans le monde entier et elle touche surtout les femmes en âge de procréer et les enfants en bas âge. La supplémentation en fer est largement utilisée contre l’anémie ferriprive mais la biodisponibilité du fer provenant de suppléments est ré-

entstehen über allfällige Blutverluste, über Desquamation (Abschuppung) von Darmzellen und Haut und durch Verluste über Nägel, Haare und Schweiss. Die Regulation des menschlichen Eisenhaushalts erfolgt aktiv über

duite. De nouvelles études suggèrent qu‘une administration le matin un jour sur deux entraîne

die Modulation der Absorption aus der Nahrung im Dünndarm. Dieser Prozess

un pourcentage d‘absorption plus élevé.

wird sowohl systemisch als auch lokal,

auf Zell- und Gewebeebene, gesteuert

(3). Die systemische Regulation geschieht über das Hormon Hepcidin, das in der Leber synthetisiert wird (hep- für Leber und -cidin deuten auf dessen antimikrobielle Wirkung hin). Hepcidin wird durch den körpereigenen Eisenstatus reguliert (primär über die Saturation des Transferrins, sodass Eisenatome in der Blutbahn transportiert werden), die Erythropoiese, Hypoxie (niedriger Sauerstoffpartialdruck in den Geweben, vor allem in der Niere) und über inflammatorische/infektiöse Stimuli (Interleukin-6) (4). Hepcidin verbindet sich mit Ferroportin, dem einzigen bekannten zellulären Eisenexporter und injiziert dadurch dessen Degradation, sodass Eisen nicht mehr in die Blutbahn gelangt, sondern in den Zellen bleibt. Da dieser Prozess systemisch reguliert wird, betrifft dies gleichzeitig alle Zelltypen wie die Enterozyten im Darm, die Hepatozyten in der Leber sowie die Makrophagen, welche die RBK am Ende ihrer Lebensdauer auffangen (120 Tage) und das Eisen für neue RBK zur Verfügung stellen. Eine chronische oder langandauernde Hepcidinerhöhung führt deshalb zur einer ausgeprägten Anämie, die durch orale Eisengabe nicht oder nur zum Teil korrigiert werden kann. Dies ist der Fall bei Anämie, welche durch chronische Erkrankungen hervorgerufen wird, sowie im Falle von IRIDA (Iron-Refractory Iron Deficiency Anemia) (5), einer sehr seltenen, genetisch bedingten Krankheit, welche wegen einer exzessiven, chronisch erhöhten Hepcidinkonzentration entsteht und eine entsprechende ausgeprägte Eisenmangelanämie hervorruft. Die Bedeutung der systemischen Regulation in der Entstehung einer Anämie durch chronische Erkrankungen hat viele Forschungsgruppen und pharmazeutische Unternehmen dazu bewogen, Moleküle oder Antikörper zu erproben, die Hepcidin binden und es inaktivieren (6).

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Nebst seiner systemischen Regulation spielt auch der lokale, zelluläre Eisenmetabolismus eine wichtige Rolle. Dieser wird einerseits durch Hypoxie beeinflusst, aber auch durch die lokale zelluläre Eisenkonzentration, die durch einen intrazellulären Regulationsmechanismus die DNA-Synthese von Eisentransportproteinen reguliert (7) und somit den zellulären Eisenhaushalt steuert. Demnach resultiert der Eisenhaushalt aus einem «Konzert» der summierten zellulären Eisenhaushalte und der systemischen Regulation (3).
Eisenmangel
Anämie, hervorgerufen durch einen zu niedrigen Hämoglobinwert und einer zu kleinen Anzahl RBK, ist auf der Welt weit verbreitet. Es wird geschätzt, dass etwa 1,9 Milliarden Menschen oder etwa 27 Prozent der Weltbevölkerung davon betroffen sind. Schätzungen zeigen, dass bei etwa 60 Prozent aller Anämiefälle in Abhängigkeit von der Population ein Eisenmangel zugrunde liegt (8). In Westeuropa und der Schweiz sind vor allem Frauen im gebärfähigen Alter von Anämie und Eisenmangel betroffen. Obwohl repräsentative Daten fehlen, geben einzelne Studien Anhaltspunkte: Es wird geschätzt, dass etwa 10 bis 32 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter in Europa von Eisenmangel betroffen sein könnten, und etwa 2 bis 5 Prozent von Eisenmangelanämie (9).
Eisenmetabolismus im Sport
Mehrere Studien deuten darauf hin, dass Sportler und Athleten eine Tendenz zu einem tieferen Eisenstatus haben, vermehrt vor allem bei intensiv Sport treibenden Frauen (10–12). Zur Erklärung des Phänomens wurden mehrere Hypothesen aufgestellt (11, 12): Sportler haben höhere Eisenverluste durch subakute Mikroblutungen im Darm, die durch die mechanische Beanspruchung verursacht werden (11). Dazu kann die intensive körperliche Tätigkeit eine niederschwellige Inflammation induzieren, was wiederum Hepcidin erhöht und den systemischen Eisentransport drosselt (inklusive die Absorption von Eisen im Dünndarm). Andererseits konnte nachgewiesen werden, dass Athleten exzessiv Gebrauch von Eisensupplementen machen (13). Von einer generellen Eisensupplementierung bei Athleten ist deshalb abzuraten (14). Diese ist nur dann angebracht, wenn nachweislich ein tiefer Eisenspeicher und/oder ein Risiko für die Entwicklung von Anämie nachgewiesen werden kann.
Eisensupplementierung bei Eisenmangel
Wenn die Eisenaufnahme aus der Nahrung nicht ausreichend den Bedarf an Eisen und allfällige Verluste deckt, besteht das Risiko, mittelfristig einen Eisenmangel und eine Eisenmangelanämie zu entwickeln. Frauen im gebärfähigen Alter sowie Kleinkinder haben physiologisch bedingt einen stark erhöhten Eisenbedarf

(hohe Blutverluste über die Menstruation, bei Kindern aufgrund des schnellen Wachstums). Andererseits können pathologische Konditionen wie Malabsorption (Schaden an der Darmarchitektur, z.B. undiagnostizierte Zöliakie), chronische Inflammation, erhöhte Blutverluste sowie Darmparasiten (in tropischen Ländern), das Risiko für Eisenmangelanämie erhöhen. Da täglich nur ein kleiner Teil des körpereigenen Eisens umgesetzt und absorbiert werden kann, beginnt die Eisenmangelanämie langsam und heimtückisch. Dies kann bewirken, dass sich der Mensch an die verminderte Leistungsfähigkeit gewöhnt und keine Massnahmen dagegen ergriffen werden (15). Es ist deshalb von grosser Wichtigkeit, die zugrundeliegende Ursache für den Eisenmangel zu ermitteln und, falls ein pathologischer Grund vorliegt, diesen adäquat zu behandeln (16). Es wird angenommen, dass ein substanzieller Teil (weltweit bis 60%) der Anämie auch durch eine zu geringe Einnahme und Bioverfügbarkeit von Eisen aus der Nahrung bedingt ist (17, 18). Omnivore decken durch die höhere Bioverfügbarkeit von Hämeisen (20–45%) einen substanziellen Anteil des täglichen Bedarfes an absorbiertem Eisen (19). Nicht-Hämeisen kommt relativ ubiquitär in der Nahrung vor, wird aber variabel absorbiert (2–30%). Mittlere bis hohe Eisengehalte kommen in Hülsenfrüchten, Eiern, Vollkornprodukten, fortifizierten Lebensmitteln, Nüssen und Samen vor. Diese enthalten auch natürliche Substanzen, welche die Absorption hindern (Phytinsäure, Tannine, Polyphenole), indem sie mit Eisen unlösliche Komplexe im MagenDarm-Trakt eingehen. Substanzen wie Ascorbinsäure (Vitamin C) und andere organische Säuren, wie sie in Früchten und Gemüsen enthalten sind, wirken dem effektiv entgegen (20) und machen das Eisen im Dünndarm wieder zugänglich und bioverfügbar. Deshalb ist es durchaus möglich, eine rein vegetarische Diät zu befolgen ohne einen Eisenmangel zu entwickeln (21).
Eisensupplementierung
Auch wenn die Optimierung der Diät zur primären Prävention von Eisenmangel effektiv sein kann, wird bei nachgewiesenem Eisenmangel eine Supplementierung empfohlen, um zügig eine allfällige Anämie zu korrigieren, den Eisenmangel in den Geweben aufzuheben und die Eisenspeicher präventiv aufzufüllen. Generell werden 100 bis 200 mg/Tag elementares Eisen als orale Therapie gegen Eisenmangel empfohlen. Vor allem bei symptomatischer Anämie ist die intravenöse Eisengabe empfohlen (22), deren breiter Gebrauch sich nicht ohne einige kritische Stimmen (23) in der Schweiz durchgesetzt hat. Für eine Übersicht über diese pharmakologische Behandlungsoption wird auf dem Artikel von Nielsen et al. hingewiesen (16). Die orale Eisensupplementierung ist generell effektiv und hat sich als primäre Therapie weltweit durchgesetzt, allerdings nicht ohne Probleme und Einschränkungen. So wird nur ein kleiner Anteil des administrierten Eisens tatsächlich absorbiert. Untersu-

Mittlere bis hohe Eisengehalte kommen in Hülsenfrüchten, Eiern, Vollkornprodukten, fortifizierten Lebensmitteln, Nüssen und Samen vor.

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Abbildung: Absorbiertes Eisen versus nicht absorbiertes Eisen bei 25 Probandinnen mit marginalem Eisenstatus (Serum Ferritin < 25 µg/l). Die unterschiedlichen Dosierungen an FeSO4 markiert mit stabilen Isotopen: Rot: 40 mg; Blau: 80 mg; Grün: 160 mg; Violett: 240 mg. (Quelle: Markus Jiskra [33]) Korrespondenzadresse: Dipl. Lm. Ing ETH, Dr. sc. nat. Diego Moretti Labor für Humanernährung Institut für Lebensmittelwissenschaften, Ernährung und Gesundheit Schmelzbergstrasse 7 ETH Zürich 8092 Zürich E-Mail: diego.moretti@almuni.ethz.ch chungen zeigen, dass Eisensulfatsupplemente nur zu etwa 10 bis 35 Prozent absorbiert werden, und nur zu etwa 1 bis 13 Prozent, wenn die Supplemente zusammen mit einer Mahlzeit konsumiert werden. Um dies zu kompensieren, werden hohe Dosen verabreicht. Dies wiederum kann zu Nebenwirkungen wie Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Verdauungsstörungen führen und beeinträchtigt die Kontinuität der Therapie negativ (Compliance). In der Verträglichkeit zwischen Eisensulfat, Eisenfumarat, Eisengluconat und Eisenglycinsulfat liessen sich hingegen keine Unterschiede nachweisen (24). Mehrere Hersteller von Eisensupplementen offerieren auch Verbindungen mit «retard» oder eine «Slow-release»-Galenik, die das Eisen im Magen-Darm-Trakt verlangsamt freisetzen. Eine bessere Verträglichkeit dieser Formulierungen konnte in einer kürzlich erschienenen Metaanalyse nicht nachgewiesen werden (25). In-vitro-Studien zeigen zusätzlich, dass wahrscheinlich die Absorption von «Slow-release»-Eisensupplementen gegenüber konventionellen Tabletten bei gleichbleibender Dosis vermindert sein könnte (26). Es ist sehr wahrscheinlich, dass Nebenwirkungen von Eisensupplementen zu einem gewissen Grad dosisabhängig sind (16), obwohl dies in der Metaanalyse nicht statistisch nachgewiesen werden konnte (25). In einer Studie an älteren Patienten wurden 15, 50 oder 150 mg Fe über drei Monate verabreicht. Während die Effektivität ähnlich war, wurden mehr Nebenwirkungen in den Gruppen mit höherer Dosierung von 50 und 150 mg Fe beobachtet (27). Innovative Ansätze Mit der Erkenntnis, dass das Hormon Hepcidin der Hauptregulator des Eisentransports ist, lag die Idee nahe, dass es benutzt werden könnte, um die Eisensupplementierung zu optimieren. Dies ist möglich, indem man dessen natürliche Schwankungen ausnützt, um dann eine Dosis so zu verabreichen, dass diese optimal bioverfügbar (und das Hepcidin tief) ist. Dies würde die Effektivität der oralen Eisentherapie erhöhen, indem eine gleichbleibende Wirkung bei gleichbleibender Dosis erzeugt werden könnte. Es ist bekannt, dass Eisen die Hepcidinkonzentration für mehrere Stunden erhöht, was die darauffolgende Eisenbioverfügbarkeit vermindern sollte. Dazu weiss man auch, dass Hepcidin einem täglichen (zirkadianen) Rhythmus folgt und während des Tages ansteigt, mit den höchsten Werten um 21 Uhr (28), spiegelbildlich mit der natürlichen Schwankung der Eisenkonzentration im Serum, die auch, wie das Hepcidin, einem zirkadianen Rhythmus folgt (29). Da Hepcidin im Serum mit der Bioverfügbarkeit (30, 31) assoziiert ist, war die Überlegung naheliegend, Eisen dann zu verabreichen, wenn die natürliche Hepcidinkonzentration am niedrigsten ist (morgens). Dazu konnten wir zeigen, dass bei Dosen von ≥ 60 mg Eisen Hepcidin nach der Gabe eines Eisensupplements dosisabhängig zunimmt und bis zu 24 Stunden erhöht bleibt. Diese Zunahme von Hepcidin vermindert die Eisenabsorption signifikant. Somit sollten Eisensupplemente jeden zweiten Tag verabreicht werden (32, 33). Es konnte auch eine starke Dosisabhängigkeit der Absorption nachgewiesen werden, da die prozentuale Absorption bei zunehmender Dosis stark abnahm (Abbildung). Dies hat zur Folge, dass höhere, nicht absorbierte Eisenmengen bei der Gabe von hohen Dosen den Magen-Darm-Trakt passieren, was einen möglichen Effekt auf das Mikrobiom des Patienten haben könnte (34, 35). Darüber hinaus konnte auch gezeigt werden, dass eine Aufteilung der Dosierung innerhalb des gleichen Tages (z.B: 2 × 60 mg Fe statt 1 × 120 mg Fe) keinen Nutzen hat und daraus nicht eine erhöhte Eisenabsorption resultiert, was in vielen medizinischen Lehrbüchern stets die gängige Meinung ist. Dies ist wahrscheinlich dann der Fall, wenn das Hepcidin nach der ersten Gabe stark zunimmt und die Absorption der darauffolgenden Dosis vermindert. Diese Resultate wurden auch in einer Langzeitstudie (36) sowie an anämischen Patienten bestätigt (37). Kleinere Dosen als 60 mg Fe haben wahrscheinlich eine kleinere Wirkung auf das Hepcidin, auch wenn man Effekte nicht ausschliessen kann, da dies nicht systematisch untersucht wurde. Fazit Eine Gabe von Eisen jeden zweiten Tag und vorzugsweise als einzelne Dosis führt zu einer erhöhten prozentualen Absorption. Zudem ist es wahrscheinlich, dass sich Nebenwirkungen durch kleinere Dosen minimieren lassen, was sich positiv auf die Compliance und auf die total absorbierte Dosis auswirken könnte (27, 38). 14 Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 2|2018 ERNÄHRUNG UND SPORT Literatur: 1. Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B: A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell 2017;168(3): 344–361. 2. Sender R, Fuchs S, Milo R: Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS biology 2016;14(8):e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533. 3. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C: Two to Tango: Regulation of Mammalian Iron Metabolism. Cell 2010; 9;142(1): 24–38. 4. Kemna EH, Kartikasari AE, van Tits LJ, Pickkers P, Tjalsma H, Swinkels DW: Regulation of hepcidin: insights from biochemical analyses on human serum samples. 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