1 • 2020

Thema

Gefährliche Koexistenz
Diabetes und Herzinsuffizienz

Etwa ein Drittel der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz leidet zugleich an Diabetes mellitus. Umgekehrt ist Diabetes mellitus ein relevanter Risiko-

Von Kathleen Nolte, Wolfram Döhner, Petra Jöstingmeyer, Stefan D. Anker,
Stephan von Haehling

• Anamnese (Vorhandensein von Symptomen einer Herzinsuffizienz, z.B. Dyspnoe, Leistungsminderung) • kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. arte-

faktor für die Entstehung einer chroni-

rieller Hypertonus)

schen Herzinsuffizienz. Die häufige Koexistenz von

• Vorerkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit)

Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz in einem Pa-

• Vormedikation (z.B. Diuretika oder Antihypertensiva)

tienten erfordert somit kritisch aufeinander abge-

• körperlicher Untersuchung (Vorhandensein klinischer

stimmte Therapieoptionen.

Zeichen einer Herzinsuffizienz, z.B. Ödeme, erhöhter Jugu-

larvenendruck, verlagerter Herzspitzenstoss, pulmonale

Die Koexistenz eines Typ-2-Diabetes und einer Herzinsuffizienz ist auch bei Patienten einer Hausarztpraxis ein häufiges

Stephan von Haehling

Rasselgeräusche) • Ruhe-EKG

Problem. Nach koronarer Herzkrankheit gehört die Herzinsuf-

evaluiert. Des Weiteren sollten natriuretische Proteine (NP)

fizienz zur zweithäufigsten kardiovaskulären Erkrankung bei

bestimmt werden, wobei Werte von NT-proBNP ≥ 125 pg/ml

Patienten mit Typ-2-Diabetes (17). Des Weiteren leidet circa

und BNP ≥ 35 pg/ml auf das wahrscheinliche Vorliegen einer

ein Drittel der herzinsuffizienten Patienten mit reduzierter

Herzinsuffizienz hinweisen. Mittels Echokardiographie er-

linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) unter einem Typ-2-

folgt unter anderem die Bestimmung der systolischen und

Diabetes (3). Sowohl die Prognose als auch die Therapie sind

diastolischen linksventrikulären Funktion und die Untersu-

abhängig von der vorliegenden Form der Herzinsuffizienz, de-

chung auf das Vorliegen struktureller Herzerkrankungen.

ren Terminologie auf der Bestimmung der LVEF basiert: Es wird

Nachdem die Diagnose «Herzinsuffizienz» gestellt wurde, er-

unterschieden zwischen einer Herzinsuffizienz mit einge-

folgt die Einleitung entsprechender Therapiemassnahmen

schränkter Pumpfunktion (LVEF < 40%, Heart Failure with re- (13, 14). Nach Ursachenabklärung und -behandlung (z.B. mit- duced Ejection Fraction, HFrEF) und einer Herzinsuffizienz mit tels Koronarangiographie und Stentimplantation) sollten erhaltener Pumpfunktion (LVEF ≥ 50%, Heart Failure with pre- Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz regelmässige served Ejection Fraction, HFpEF). Patienten mit einer LVEF von 40–49% repräsentieren einen «Graubereich», der definiert wird als «Heart Failure with mid-range Ejection Fraction» (HFmrEF). Das Mortalitäts- und Hospitalisierungsrisiko ist für Patienten mit einer HFrEF höher beschrieben als für Patienten mit HFpEF. Diabetes mellitus als Komorbidität der Herzinsuf- fizienz beeinflusst das Risiko für Mortalität und Hospitalisie- rung zusätzlich negativ (9) (Abbildung 1). Schnittstelle Hausarzt und Spezialist Hausärzte sind in der Regel die erste Anlaufstelle für Patienten mit Herzinsuffizienz und Typ-2-Diabetes. Sie übernehmen die ambulante Langzeit-Betreuung und koordinieren diagnostische, therapeutische und rehabilitative Massnahmen in Kooperation mit Fachärzten für Kardiologie und anderen Fachdisziplinen. Im Rahmen der Erstdiagnostik wird die Wahrscheinlichkeit einer vorliegenden Herzinsuffizienz basierend auf Abbildung 1: Kumulative Inzidenz des Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, stratifiziert nach Prävalenz von Diabetes und HFrEF beziehungsweise HFpEF. HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion; HFpEF: Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion. (mod. nach [9]). – 13 – Thema 1 • 2020 fachkardiologische Kontrolluntersuchungen wahrnehmen. Entsprechend dem individuellen Krankheitsverlauf sollte die Kooperation auf weitere Fachdisziplinen wie Diabetologie oder Nephrologie ausgeweitet werden. Evidenzbasiertes Vorgehen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes Für die Therapie der HFpEF konnte in verschiedenen klinischen Studien kein klarer Nutzen einer spezifischen medikamentösen Therapie nachgewiesen werden, daher wird empfohlen, Patienten mit HFpEF oder HFmrEF auf vorliegende Komorbiditäten (z.B. arterieller Hypertonus, KHK, Typ-2-Diabetes) zu untersuchen und diese gemäss der jeweiligen Leitlinie zu behandeln. Zusätzlich sollten Patienten mit HFpEF oder HFmrEF bei Zeichen einer Flüssigkeitsretention symptomorientiert Diuretika erhalten (13, 14). Bei Vorliegen einer symptomatischen HFrEF besteht die Indikation zur medikamentösen Therapie, bestehend aus ACE-Hemmer und Betablocker. Bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit von ACE-Hemmern sollten alternativ Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) verwendet werden. Die gleichzeitige Gabe von ARB und ACE-Hemmern wird nicht empfohlen. Bei persistierender Symptomatik und einer LVEF ≤ 35 Prozent wird die Hinzunahme eines MineralokortikoidRezeptor-Antagonisten (MRA) empfohlen. Sollte es auch unter der etablierten Medikation zu keiner Verbesserung der Beschwerden oder der LVEF kommen, besteht zum einen die Möglichkeit, bei guter Verträglichkeit von ACE-Inhibitoren beziehungsweise ARB diese durch einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) zu ersetzen, wobei derzeit nur das Sacubitril/Valsartan am Markt verfügbar und bei reduzierter LVEF zugelassen ist. Weiterhin sollte bei stabilem Sinusrhythmus und einer Ruheherzfrequenz ≥ 70/min trotz maximal tolerierter Betablockerdosis die zusätzliche Gabe eines If-Kanal-Inhibitors (Ivabradin) erwogen werden. Bei einer QRS-Dauer von ≥ 130 ms sollte unter stabilem Sinusrhythmus der Bedarf einer kardialen Resynchronisationstherapie evaluiert werden. Bei Persistenz der Symptomatik können weitere Therapieoptionen wie Digitalis, Nitrate, linksventrikuläre Unterstützungssysteme oder gar eine Herztransplantation in Betracht gezogen werden. Patienten mit Zeichen einer Flüssigkeitsretention sollten Diuretika erhalten. Bei Fortbestehen einer schwergradig eingeschränkten LVEF von ≤ 35 Prozent trotz optimaler medikamentöser Therapie oder nach stattgehabter Kammertachykardie/Kammerflimmern besteht die Indikation zur Implantation eines Cardioverter-Defibrillators (ICD) (13, 14). – 14 – Medikamentöse Therapie des Diabetes bei Patienten mit Herzinsuffizienz Verschiedene Studien erbrachten keinen positiven Effekt einer intensivierten Blutzuckersenkung auf die kardiovaskuläre Mortalität oder Hospitalisierung infolge von Herzinsuffizienz, stattdessen ergab sich eine erhöhte Anfälligkeit für Hypoglykämien (4). In den aktuellen Leitlinien zur Therapie des Diabetes mellitus wird ein HbA1c-Zielwert um 53 mmol/mol (7%) oder weniger als «vernünftig» für die «meisten nicht schwangeren Erwachsenen mit ausreichender Lebenserwartung» angegeben. In der Regel erhalten Patienten mit Diabetes mellitus zunächst Metformin zur Kontrolle des Glukosehaushaltes. Bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz war Metformin viele Jahre aufgrund des Risikos einer Laktatazidose kontraindiziert. Nachdem Beobachtungsstudien auf eine Senkung der Mortalität durch Metformin bei Patienten mit Herzinsuffizienz hinwiesen, wurde die Zulassungsbeschränkung durch die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz revidiert (1, 5). In den aktuellen Leitlinien gilt Metformin auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz als sicher und als Therapie der ersten Wahl zur Senkung des Glukosespiegels, sofern keine Nieren- oder Leberinsuffizienz vorliegt (13, 14). Bei unzureichender medikamentöser Einstellung des Typ-2Diabetes mittels Metformin sollte eine Anbindung an einen Diabetologen erfolgen. Die Verordnung weiterer Antidiabetika ist bei bestehender Herzinsuffizienz aufgrund verschiedener Wechsel- und Nebenwirkungen kritisch zu prüfen: Insulin kann neben einer Hypoglykämieneigung und Gewichtszunahme zu einer starken Natrium- und Flüssigkeitsretention führen. Sulfonylharnstoffe zeigten ebenfalls ein erhöhtes Risiko für kardiale Dekompensation und sollten nur mit Vorsicht angewendet werden. Thiazolidindione (Glitazone) sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer Zunahme der Herzinfarktrate sowie vermehrter Wasserretention und somit der Möglichkeit der Verschlechterung der Herzinsuffizienz sogar kontraindiziert; die Leitlinie spricht hier eine Klasse-III-Empfehlung aus (13, 14, 19). Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren waren die ersten Antidiabetika, mit denen Studien zum Nachweis kardiovaskulärer Sicherheit auf Basis der neuen Anforderungen der FDA und der europäischen Zulassungsbehörde EMA durchgeführt wurden (18). DPP-4-Inhibitoren verbessern glykämische Parameter, jedoch konnte in den Studien keine Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse und Herzinsuffizienz demonstriert werden (8, 11, 16). In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes, die DPP-4-Inhibitoren oder andere blutzuckersenkende 1 • 2020 Thema Arzneimittel erhielten, war die Therapie mit DPP-4-Inhibito- ren jedoch mit einer verminderten kardialen und Gesamt- mortalität assoziiert (15). Für den GLP-1-Rezeptoragonisten Liraglutid konnte kürzlich eine signifikante Risikosenkung bei kardiovaskulären Todesfällen und Todesfällen insgesamt um 22 beziehungsweise 15 Prozent nachgewiesen werden (10, 20), was zur Erweiterung der Zulassung durch die FDA und die EMA führte. Jedoch könnten DPP-4-Inhibitoren (Glip- tine) und Inkretinmimetika (GLP-1-Rezeptor-Agonisten) eine mögliche Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereig- nisse und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz zur Folge haben. Bisher liegen weder für DPP-4-Inhibitoren noch für Abbildung 2: Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder GLP-1-Rezeptoragonisten Daten zur Sicherheit bei Patienten kardiovaskulärem Tod in der EMPA-REG OUTCOME-Studie. HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall (verändert nach [6]). mit Herzinsuffizienz vor (13, 14). Inhibitoren des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2) senken den Blutzucker, indem sie die renale Glukoserückre- tet. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Reduktion des sorption verringern. Mehrere Substanzen befinden sich am kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht Markt beziehungsweise in der klinischen Evaluation, allen vo- tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall ran Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin. Bei ihrem (MACE-3) sowie von Hospitalisierung wegen Herzinsuffi- Einsatz wird Glukose verstärkt über den Urin ausgeschieden. zienz, jedoch ohne signifikante Senkung der kardiovaskulä- Umfangreiche Phase-III-Studien mit Empagliflozin demons- ren Mortalität oder Gesamtmortalität (12). Insgesamt bestä- trierten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Senkung von tigen die Daten von CANVAS aber, dass das Wirkprinzip der HbA1C, Körpergewicht und Blutdruck bei einem positiven Ver- SGLT2-Inhibitoren grundsätzlich zu funktionieren scheint. träglichkeitsprofil (7). In der kardiovaskulären Sicherheitsstu- Entsprechend diesen Studienergebnissen empfiehlt das Con- die EMPA-REG OUTCOME wurde Empagliflozin zusätzlich zur sensus-Papier der europäischen und US-amerikanischen kardiovaskulären Standardtherapie verabreicht und führte zu Diabetes-Gesellschaften nach dem Beginn der Therapie mit einem deutlichen Benefit gegenüber der Plazebogruppe, die Metformin die Erweiterung der Medikation um einen SGLT2- nur die Standardversorgung erhielt. Erstmals konnte eine Sen- Inhibitor und nennt hier namentlich Empagliflozin und Cana- kung des Risikos für kardiovaskulären Tod, Krankenhausein- gliflozin. Sollte diese Therapie nicht vertragen werden, kann weisung wegen Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität in kli- stattdessen ein GLP-1-Rezeptor-Agonist mit bewiesener Re- nisch relevantem Ausmass in einer Studie nachgewiesen duktion kardiovaskulärer Ereignisse verwendet werden (2). werden (19), wobei einschränkend gesagt werden muss, dass Die Arbeit nennt namentlich Liraglutid, Semaglutid und Exe- die Zielpopulation der Studie nicht Patienten mit Herzinsuffi- natid, gibt aber auch an, dass die Evidenzlage für Liraglutid zienz waren, sondern diese als Teil der Patienten mit Typ-2- am besten ist (2). Diabetes mit eingeschlossen werden konnten. Trotzdem waren die Ergebnisse hinsichtlich der Herzinsuffizienz auf- Empfehlungen für den Hausarzt schlussreich. Von der Risikoreduktion profitierten die Patien- Aufgrund der Komplexität der Patienten mit Herzinsuffizienz ten unabhängig davon, ob bei ihnen zu Studienbeginn eine und Typ-2-Diabetes ist eine enge interdisziplinäre Zusam- Herzinsuffizienz vorlag oder nicht (6). Krankenhauseinwei- menarbeit in der Versorgungskoordination erforderlich. Ba- sung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod sierend auf der aktuellen Datenlage könnten Patienten mit traten in der Empagliflozin-Gruppe um 34 Prozent seltener auf Typ-2-Diabetes und bestehenden kardiovaskulären Erkran- als in der Plazebogruppe (Abbildung 2) (19). Dies entspricht kungen wie koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller einer Anzahl von 35 Patienten, die über einen Zeitraum von Verschlusskrankheit oder zurückliegendem Schlaganfall von drei Jahren mit Empagliflozin behandelt werden müssen, um blutzuckersenkenden Therapien mit SGLT2-Inhibition profi- eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder einen kar- tieren. Empagliflozin ist bislang der einzige SGLT2-Inhibitor, diovaskulären Todesfall zu vermeiden (6). der eine klinisch relevante Reduktion der kardiovaskulären Mit Canagliflozin wurde ein weiterer SGLT2-Inhibitor bei Mortalität in dieser Population gezeigt hat. Dementspre- Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem chend empfehlen die europäischen Leitlinien zur akuten und Risiko im CANVAS-Studienprogramm gegen Plazebo getes- chronischen Herzinsuffizienz, bei Patienten mit Typ-2-Diabe- – 15 – Thema 1 • 2020 tes mellitus die Gabe von Empagliflozin in Betracht zu zie- hen, um den möglichen Beginn einer Herzinsuffizienz zu ver- hindern oder hinauszuzögern und die Mortalität zu senken (13, 14). Sie weisen aber auch korrekt darauf hin, dass Em- pagliflozin nicht die Anzahl von Myokardinfarkten oder Schlaganfällen senken konnte und dass in Abwesenheit von weiteren Studien mit dieser Substanzklasse noch kein Klas- seneffekt angenommen werden kann. Die Ergebnisse der EMPEROR-Studien werden daher mit grossem Interesse er- wartet, da hier nur Patienten mit HFpEF oder HFrEF einge- schlossen werden. Ein Diabetes muss bei Studieneinschluss nicht vorliegen. x Korrespondeznadresse: Prof. Dr. Dr. med. Stephan von Haehling Klinik für Kardiologie und Pneumologie Universitätsmedizin Göttingen Deutsches Zentrum für Herz- und Kreislaufforschung (DZHK) Standort Göttingen D-37075 Göttingen Interessenkonflikte: WD: Honorar für Beratertätigkeit von Boehringer Ingelheim.SvH: Honorare von Boehringer Ingelheim, Bayer, Vifor, Servier und Novartis.PJ: Mitarbeiterin bei med:unit GmbH (unabhängiges Auftragsinstitut).SDA: Honorare von Boehringer Ingelheim, Bayer, Sanofi, Vifor, Servier und Novartis. Grant Support von Vifor und Abbott Vascular. Die Autoren danken Boehringer Ingelheim für die finanzielle Unterstützung des Medical Writing. Dieser Artikel erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt», 2019; 41 (16) Seite 45–50. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung. DoXli meint: Weil jemand prominent ist, kann er nicht besser denken. Aber man hört ihm länger zu. Literatur: 1. Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A (2011): Metformin use and mortality in ambulatory patients with diabetes and heart failure. Circ Heart Fail 4: 53–58. 2. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41 (12): 2669–2701. 3. Angermann CE (2009): Comorbidities in Heart Failure: A Key Issue. Eur J Heart Fail 8 (Suppl 1): i5–i10. 4. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M et al. (2011): Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 343: d4169. 5. Evans JM, Doney AS, AlZadjali MA et al. (2010): Effect of metformin on mortality in patients with heart failure and type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 106: 1006–1010. 6. Fitchett D, Zinman B, Wanner C et al. (2016): Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPAREG OUTCOME® trial. Eur Heart J 37: 1526–1534. 7. Gallwitz B, Merker L, Hohberg C et al. (2015): Empagliflozin – Insulinunabhängige Kontrolle der Glykämieparameter bei Diabetes mellitus Typ 2 durch Inhibition des Natrium-Glukose-Cotransporters SGLT2. Diabetologie 10: 247–265. 8. Gilbert RE, Krum H (2015): Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug therapy. Lancet 385: 2107–2117. 9. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F et al. (2008): Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 29 (11): 1377–1385. 10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. (2016): Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 375 (4): 311–322. 11. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E (2014): Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 24: 689–697. 12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. (2017): Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 377 (7): 644–657. 13. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. (2016): ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 37(27): 2129–2200. 14. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. (2016): ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 18 (8): 891–975. 15. Sato A, Yoshihisa A, Kanno Y et al. (2016): Associations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with mortality in hospitalized heart failure patients with diabetes mellitus. ESC Heart Fail 3 (2): 77–85. 16. Savarese G, Perrone-Filardi P, D’Amore C et al. (2015), Vitale C, Trimarco B, Pani L, Rosano GMC: Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in diabetic patients: a meta-analysis. Int J Cardiol 181: 239–244. 17. Shah AD, Langenberg C, Rapsomaniki E et al. (2015): Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 3 (2): 105–113. 18. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2008): Guidance for industry: diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Verfügbar unter: www.fda.gov/media/71297/download (letzter Zugriff 19.8.2016). 19. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. (2015): Empagliflozin, Cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373 (22): 2117–2128. 20. Tomlinson B, Hu M, Zhang Y et al. (2016): Investigational glucagon-like peptide-1 agonists for the treatment of obesity. Expert Opin Investig Drugs 25: 1167–1179. – 16 –