Transkript
PSORIASIS
Aktuelles zur Psoriasis vulgaris
Die Psoriasis vulgaris ist eine genetisch determi-
nierte, chronisch-entzündliche Dermatose, welche
bei 2 bis 3 Prozent der Bevölkerung auftritt. Sie wird
als Autoimmunerkrankung eingestuft und ist zudem
mit weiteren Erkrankungen wie Depression, kardio-
vaskulären Krankheiten, metabolisches Syndrom
oder Krebs assoziiert. Die letzten 30 Jahre Psoriasis-
forschung haben einerseits gezeigt, dass zum Ver-
ständnis dieser sehr komplexen Erkrankung noch
viele Fragen offen, andererseits jedoch enorme
Fortschritte zu verzeichnen sind.
Die Schuppenflechte ist eine häufige, chronisch-entzündliche Hauterkrankung. Neben der Haut können auch Schleimhaut, Nägel und Gelenke betroffen sein. Aufgrund der Stigmatisierung und des chronischen Verlaufs dieser Erkrankung bedeutet sie für den Patienten eine erhebliche Einbusse an Lebensqualität, vergleichbar mit derjenigen von Diabetikern oder Krebskranken. Patientenbefragungen zeigen, dass diese oft mit dem Behandlungserfolg unzufrieden sind (1). Abhilfe können das bessere Verständnis für diese belastende Erkrankung und der Einsatz von
evidenzbasierten, ganzheitlichen Therapiekonzepten schaffen. Neue Erkenntnisse der Pathogenese haben nicht nur die Entwicklung neuer Therapieverfahren ermöglicht, sondern auch die Bedeutung der Psoriasis als Systemerkrankung verändert.
30 Jahre Forschung zur Psoriasispathogenese
Die letzten 30 Jahre Psoriasisforschung lehren, nicht an Dogmen festzuhalten, sondern vielmehr für neue Hypothesen offen zu bleiben (2). Bis in die Siebzigerjahre wurde die Proliferationsstörung der Keratinozyten als wichtigster pathogenetischer Aspekt der Psoriasis angesehen. Damit liessen sich gewisse Aspekte der psoriatischen Hautveränderungen wie die Ansammlung von Mastzellen in der Dermis und von neutrophilen Granulozyten in der Epidermis sowie auch die Produktion von BetaDefensinen durch Keratinozyten nicht erklären. Einen Paradigmenwechsel verdankt man unter anderem der Beoachtung, dass bei Psoriasispatienten, die nach einer Lebertransplantation mit Ciclosporin-A behandelt wurden, die Psoriasisplaques verschwanden. Damit rückte das Entzündungsgeschehen in den Mittelpunkt. In den Forschungsfokus rückten die T-Zellen, die durch Sekretion eines besonderen Zytokinmusters den Entzündungsvorgang initiieren sowie unterhalten und dabei Keratinozyten zur überschiessenden Proliferation anregen. Die T-1-Zelle wurde zum wichtigsten Keyplayer, welcher die Psoriasis initiiert und aufrechterhält. Dank dieser immunpathogenetischen Erkenntnisse sind neue Therapeutika (Biologika) entwickelt worden,
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HPV-5-Viren HERVs
S. aureus C. albicans Malassezia
HIV
Tonsillen S. pyogenes (S. aureus)
Gut C. albicans
Abbildung 1: Eindringwege verschiedener Mikroorganismen, welche eine Psoriasis auslösen können
Interessant ist das Zytokin IL-23, das die Proliferation von Th-17-Zellen stimuliert, eine neue Untergruppe von T-Zellen, welche auch bei Autoimmunerkrankungen involviert ist. Die Überproduktion von IL-23 wird durch dendritische Zellen und Keratinozyten ausgelöst. Experimente mit genveränderten Mäusen zeigen, dass IL-23-vermittelte Reaktionen abhängig vom Tumor-Nekrose-Faktor-α und IL-20R2 sind. Die Th-17-Zellen produzieren IL-17A und IL-22, was zur Hyperproliferation der Keratinozyten führt. In-vivo-Experimente konnten zeigen, dass die intradermale Injektion von IL-23 zu ausgeprägten dermalen Leukozyteninfiltraten und zu Parakeratosen führt. Es wurde auch ein monoklonaler Antikörper identifiziert, der gegen die p40-Untereinheit sowohl von IL-12 als auch IL-23 gerichtet ist. Aus diesen Erkenntnissen ergeben sich interessante Therapieansätze (7, 8, 9).
Genomuntersuchung weist auf Autoimmungenese hin
die ihrerseits einen grossen Aufschwung in der Schon lange ist bekannt, dass die Entstehung der
Psoriasisforschung ausgelöst haben. Diese Biologika Psoriasis sowohl auf genetische als auch Umwelt-
wirken entweder auf die T-Lymphozyten oder blo- risikofaktoren zurückzuführen ist. Es sind mehrere
ckieren den Tumor-Nekrose-Faktor-α. Die Anwen- Gene beteiligt, die sich in verschiedenen Chromo-
dung dieser neuen, hochselektiven Therapien zeigt, somenregionen befinden und für Entzündung,
dass die Ansprechraten der Patienten sehr unter- Immunität und Differenzierung der Epidermis be-
schiedlich sind. Dies deutet darauf hin, dass die Ent- deutungsvoll sind. Neueste Genomuntersuchungen
stehung und die Aufrechterhaltung einer psoria- an Psoriatikern, die auch an Psoriasisarthritis leiden,
tischen Läsion ein komplexes multizelluläres Ge- haben nicht nur zur Entdeckung neuer Psoriasis-
schehen mit verschiedenen Stadien sein muss (3). Es gene geführt, sondern erklären auch den Zusam-
sind nicht nur verschiedene Immunzellen involviert, menhang zwischen der Psoriasis und anderen Auto-
sondern auch verschiedene Signalwege miteinander immunerkrankungen. Eine starke Assoziation mit
gekoppelt. In Zukunft wird es neben der Entwick- Psoriasis konnte bei Genvarianten festgestellt wer-
lung weiterer pathogeneseorientierter Therapeutika den, die im Haupthistokompatibilitätskomplex
auch von Interesse sein, mithilfe von Biomarkern die (MHC) lagen, dem wichtigsten Bestandteil des HLA-
richtigen Patienten für die jeweilige Therapie zu Systems (human leucocyte antigen). MHC kodiert
identifizieren (4).
Proteinkomplexe, die für die Funktion des Immun-
In den letzten Jahren ist die Rolle der Makrophagen systems eine zentrale Rolle spielen. Eine dieser Gen-
und dendritischen Zellen intensiv untersucht wor- varianten verzögert interessanterweise bei HIV-Infi-
den, ebenso diejenige von entzündlichen Mediato- zierten das Ausbrechen von AIDS.
ren wie Zytokinen und Chemokinen, die
ein Netzwerk bilden. Mittlerweile ist auch bekannt, dass Ciclosporin-A nicht nur die Produktion der Zytokine (IL-2, IFN-γ) hemmt, sondern auch mit Funktionen der
Psoriasis wird als Autoimmunerkrankung eingestuft, bei welcher eine fehlgeleitete Immunabwehrreaktion
des Körpers eine Rolle spielt.
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endothelialen Zellen, antigenpräsentieren-
den Zellen und Keratinozyten interferiert. Nach Besonders stark mit Psoriasisarthritis assoziiert sind
neuem Pathogenesekonzept spielen verschiedene DNA-Varianten auf dem Chromosom 4q27. In dieser
Entzündungsmediatoren eine wichtige Rolle. Dieses Chromosomenregion sind Gene für die Interleukine
wird gestützt durch die Resultate, welche die Erfor- 2 und 21 vorhanden, die nicht nur in der Patho-
schung der Interleukine IL-22 und IL-20 sowie IL-23 genese der Psoriasis, sondern auch bei anderen
und IL-12, welche die gleiche Untereinheit p40 auf- Autoimmunerkrankungen wie dem Diabetes melli-
16 weisen, ergeben haben (5, 6).
tus Typ 1, der rheumatoiden Arthritis, dem Morbus
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Chronische Plaquepsoriasis
Basistherapie
leicht BSA < 10% PASI < 10 P. topische Therapie mittel BSA > 10% PASI > 10 P.
schwer
systemische Therapie
Calcineurininhibitoren Dithranol Kortikoide
Laser Tazaroten
Teer Vitamin D3
Ciclosporin Foto-
therapie Fumarsäureester
MTX
begleitend: Klima/
Balneotherapie begleitend:
psychosoziale Therapie
+ topische Therapie
Efalizumab
Etanercept
Infliximab
Antimalariamittel, Interferon-α, ACE- Hemmer und Tetrazykline, welche die Erkrankung verschlimmern können. Welche Rolle die Präsenz von Viren wie Papillomaviren, HIV oder endogene Retroviren in läsionaler Haut spielen, ist noch unklar. Jedoch bestehen klare Evidenzen, dass beispielsweise eine Erstmanifestation einer Psoriasis guttata häufig auf Tonsillitiden mit beta-hämolysierenden Streptokokken (Streptococcus pyogenes) zurückgeführt werden kann. Auch Staphylococcus aureus, Malassezia und Candida albicans gelten als Auslösefaktoren (11). Nach den neuen Erkenntnissen zur Pathogenese geht man davon aus, dass eine fehlgeleitete Immunabwehr gegen Bakterien zur Psoriasisentstehung beiträgt. Die Keratinozyten werden zur Bildung von antimikrobiellen Peptiden anregt, und es entstehen die typischen Hautläsionen.
Retinoide
Komorbiditäten: Entzündung als
Bindeglied
Abbildung 2: Übersicht der in den Leitlinien beurteilten Therapieoptionen bei chronischer Plaquepsoriasis (1)
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass einige Erkrankungen häufiger mit
Psoriasis assoziiert sind als erwartet. Dazu
gehören die Psoriasisarthritis, Morbus
Basedow und der Zöliakie eine Rolle spielen. Somit Crohn und das metabolische Syndrom, das zu
haben diese Erkrankungen mit Autoimmungenese Artheriosklerose mit koronaren Herzerkrankungen
eine gemeinsame genetische Grundlage. Die Varian- führen kann (12). Komorbitäten treten meist Jahre
ten auf Chromosom 15 betreffen ein Gen, welches nach Ausbruch der Psoriasis und häufiger bei schwe-
das Zytokin Tumor-Nekrose-Faktor-α durch Trig- ren Verlaufsformen auf.
gern der IL-12-Expression von dentritischen Zellen Obwohl die Komorbiditäten eigenständige Entitäten
aktiviert. Die Inhibitoren von TNF-α werden bei sind, lassen sie sich auf analoge Entzündungsreak-
Psoriasis und anderen Autoimmunerkrankungen tionen zurückführen. Es gibt sogar Autoren, welche
erfolgreich therapeutisch eingesetzt (10).
psoriatische Hautläsionen als einen Marker für eine
Trotz der grossen Zahl von Risikogenen lässt sich darunter liegende systemische Erkrankung (Diabe-
nicht erklären, warum einige Träger erkranken und tes mellitus, Arthritis, M. Crohn usw.) ansehen (13).
andere nicht. Es ist anzunehmen, dass neben den Die Prävalenz der Psoriasisarthritis bei Psoriatikern
endogenen Faktoren vor allem exogene Triggerfak- ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um 5 bis
toren (Umwelteinflüsse) zur Ausprägung des Krank- 30 Prozent höher. Insbesondere bei Nagelbefall sind
heitsbilds beitragen.
die Gelenke häufiger betroffen. Ebenfalls deutlich
häufiger ist das Auftreten von Morbus Crohn, bei
Psoriasispatienten müssen ganzheitlich betreut werden
welchem die gleiche Abweichung im Gen des IL-23Rezeptors beobachtet und für die erhöhte Prädisposition verantwortlich gemacht wird. Zudem sind
Psoriatiker auch häufiger vom metabolischen Syn-
Psoriasis kann durch diverse Umweltfaktoren, ins- drom betroffen (13). Die chronische Entzündung,
besondere durch Infektionen und Medikamente, bei welcher proinflammtorische Zytokine wie
ausgelöst werden. Ebenso triggern mechanische TNF-α ausgeschüttet werden, begünstigt eine Insu-
Provokationsfaktoren (Köbner-Effekt), Stress, Rau- linresistenz.
chen, Übergewicht und Alkohol die Psoriasis. Bei Zusätzlich haben Patienten mit schwerer Psoriasis
den Arzneimitteln sind es Lithium, Betablocker, ein zwei- bis dreimal höheres Risiko für kardiovas-
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Tabelle 1:
Tabellarische Bewertung der topischen Monotherapien gemäss Leitlinien (1)
Therapie
Wirksamkeit
Evidenz– Sicherheit/ niveau Verträglichkeit bei
Induktionstherapie
Sicherheit/ Verträglichkeit bei Erhaltungstherapie
Praktikabilität (Patient)
Praktikabilität (Arzt)
Kosten/ Nutzen
Calcineurininhibitoren
Dithranol
keine Bewertung
++
4 2
++ ++
nicht indiziert nicht indiziert
Kortikoide
++++3)
Steinkohlenteer +/–
Tazaroten
++
Vitamin-D3Derivate
+++
1 4 2 1
+++ + ++ +++
+ nicht indiziert ++ +++
1) stationär, 2) ambulant, 3) mindestens Klasse-III-Steroid, gilt auch für Fixkombinationen
++
+1) +2) ++ – ++ ++
++ keine Bewertung
+1) +++ +2)
+++ +++
+/– –
++ ++
+++ ++
Tabelle 2:
Tabellarische Bewertung der Fototherapie und der systemischen Monotherapien gemäss Leitlinien (1)
Therapie
Wirksamkeit
Evidenzniveau
Sicherheit/ Verträglichkeit bei Induktionstherapie
Sicherheit/ Verträglichkeit bei Erhaltungstherapie
Praktikabilität (Patient)
Praktikabilität (Arzt)
Kosten/ Nutzen
UV-B PUVA Acitretin 3) Efalizumab Etanercept Infliximab Ciclosporin Fumarate Methotrexat
+++ 2
+++ bis ++++ 2
+3
+ +4) ++5)
1 1
+++ bis ++++ 1
++ bis +++ 1
++ 2
++ 3
+++ +1) ++2) + ++ ++ + + + +
nicht indiziert
+/–
+
++
nicht indiziert
–
+/– ++
+ + ++ +/–
++
+++ +
+
++
+++ +
+
++
+++ +/–
+
+
+++ ++
++
+++ ++ +++ +++
+ ++ ++ +++
1) systemische PUVA, 2) Bade-/Creme-PUVA, 3) für Frauen im gebärfähigen Alter wird die Therapie mit Retinoiden generell nicht empfohlen, 4) für 2 x 25 mg, 5) für 2 x 52 mg
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kuläre Erkrankungen. Dabei gelten Übergewicht, einerseits die Komorbiditäten und andererseits den Rauchen, Alkohol, Stress, Hyperlipidämie und chro- ungesunden Lebensstil vieler Schwerbetroffener danische Entzündung als Risikofaktoren. Des Weiteren für verantwortlich (14). gehen schwere Psoriasisformen mit einem höheren Psoriasis ist aufgrund der starken physischen BeSterberisiko einher, leichtere Formen jedoch nicht. lastung ebenso mit einer erheblichen psychischen Gemäss einer Kohortenstudie sterben Frauen mit Morbidität verbunden. Etwa jeder vierte Psoriasisschwerer Psoriasis 4,4 Jahre und Männer 3,5 Jahre patient leidet an Depressionen. Weniger als ein 18 früher als andere Menschen. Die Autoren machen Drittel dieser Patienten erhalten keine adäquate
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psychologische Betreuung, obwohl dies ein wichtiger Faktor für den Erfolg einer medikamentösen Therapie ist. Aufgrund der Assoziationen zu Krebsformen sollten Psoriatiker zudem Vorsorgeuntersuchungen bezüglich Lymphomen und Plattenepithelkarzinomen durchführen lassen. Weiter ist es für Psoriasispatienten wichtig, Blutdruck und Blutzuckerwerte sowie ihr Gewicht zu überwachen und das Rauchen zu unterlassen.
Therapien
Eine gute Übersicht über mögliche Therapieoptionen bei chronischer Plaquepsoriasis geben die evidenzbasierten (S3) Leitlinien, welche die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) herausgegeben hat (siehe Abbildung 2, Tabelle 1 und 2). Sie enthalten neben Therapieempfehlungen und -anweisungen eine Vielzahl von Hinweisen zu Nebenwirkungen und Kontraindikationen und einen Kostenvergleich, wobei die Einschätzungen entsprechend der gesichteten Literatur plus Expertenmeinung erfolgten (1). Die Leitlinien sind auf der Homepage www.psoriasis-leitlinie.de einsehbar. Jeder Patient sollte zur Diagnosesicherung einen dermatologischen Facharzt aufsuchen. Eine adäquate Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung. Um die Haut vor dem Austrocknen und vor Reizungen zu schützen, ist die adäquate Hautpflege von grosser Bedeutung. Leichtere Verlaufsformen erfordern lokaltherapeutische Massnahmen, mittlere und schwere eine Kombination von lokalen und systemischen Behandlungen. Begleitend dazu sind allenfalls psychosoziale Therapien hilfreich. Da häufig Komorbiditäten auftreten, sollten diese sorgfältig überwacht werden.
Lokaltherapien Es stehen eine Reihe bewährter Externa zur Verfügung wie Vitamin-D3-Analoga (Calcipotriol, Calcitriol und Tacalcitol), Calcineurininhibitoren, Retinoide (Tazaraton), Dithranol und Kortikosteroide. Letztere sollten nur kurzfristig eingesetzt werden. Externa lassen sich untereinander oder auch mit anderen Behandlungsmethoden wie der Balneooder Klimatherapie kombinieren.
Methotrexat, Fumarsäureester oder Acitrectin zur
Verfügung oder Biologika, welche auf der Basis von
pathogenetisch orientierten Konzepten entwickelt
wurden. Es handelt sich hierbei um rekombinante
Fusionsproteine oder monoklonale Antikörper,
die entweder auf T-Lymphozyten wirken oder den
Tumor-Nekrose-Faktor-α blockieren.
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Gisela Stauber-Reichmuth
Interessenkonflikte: keine
Literatur:
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Systemische Therapien Bei hartnäckigen Infiltrationen können zusätzlich Fototherapien (UV-B, PUVA) sowie systemische Massnahmen zur Anwendung kommen. Für die Therapie mittelschwerer bis schwerer Psoriasis 20 stehen entweder Therapeutika wie Ciclosporin,