Wer braucht Eisen?

Ältere Patienten leiden relativ häufig an einer Anämie. Schon deren «milde» Form kann schaden. Eine adäquate Abklärung im Alter wird jedoch oft durch Polypharmazie beziehungsweise Multimedikation erschwert. Auch in der Therapie, zum Beispiel bei der Eisen- oder Vitamin-B12-Substitution, gibt es einige Fallstricke, die der Arzt aber gut umgehen kann: durch ein manuelles Differenzialblutbild.

Transkript

GERIATRIE/SCHMERZ
Wer braucht Eisen?
Anämiediagnostik und -therapie im Alter

Die Anämie (nach WHO-Definition [1], siehe Tabelle 1) ist sicher eine der am häufigsten erfassten Laborabweichungen. Global betrachtet hat jeder dritte Mensch eine Blutarmut (2). In Westeuropa ist mindestens jeder 20. Patient im hausärztlichen Setting anämisch – im höheren Alter nimmt die Inzidenz noch deutlich zu (3). Anämien oder subklinische Eisendefizienzen beeinträchtigen die Lebensqualität und führen unter anderem zu eingeschränkter Herzfunktion, vermehrter Operations- und Schlaganfallsterblichkeit und verminderter Hirnleistung (4–7). Die Anämieabklärung erweist sich wegen der Vielzahl ihrer möglichen Ursachen als schwierig. Die Blutarmut ist bei akuten Anämien meist ausgeprägter als bei chronisch anämischen Zuständen. Unspezifische, aber häufige Hinweise auf Eisendefizienz sind Kopfschmerzen, Haarausfall und Schwäche. Auch die Symptomatik ursächlicher Erkrankungen (rheumatischer, chronisch entzündlicher Formenkreis, Malassimilation, Malignome etc.) ist wichtig (Tabelle 2). Genaue Daten zur Häufigkeit der Anämie in der Allgemeinarztpraxis gibt es nicht. Bei älteren Patienten schätzt man, dass je ein Drittel der Anämien durch chronische Erkrankun-

Fallbericht
Bei einem 67-jährigen Patienten – langjähriger (Ex-)Raucher (COPD GOLD 3) – fällt vor einem geplanten Aortenklappenersatz eine Anämie mit einem Hb von 9,2 g/dl auf. Das MCV ist normwertig. Das Ferritin liegt bei 48 μg/l, das Vitamin B12 bei 229 pg/ml und das Methylmalonat bei 430 mmol/l. Zur Medikation gehören Marcumar®, Pantoprazol, L-Thyroxin sowie diverse Antihypertonika. Der Retikulozytenwert liegt bei 68/nl (Normwert 26–78/nl). Der Patient weist einen Eisenmangel (bedingt durch rezidivierende Mikroblutungen unter Marcumar®), eine geringgradige Hämolyse (defekte Aortenklappe) sowie einen ausgeprägten Vitamin-B12-Mangel auf. Nach Absetzen des Protonenpumpenhemmers, intravenöser Eisensubstitution von insgesamt 1000 mg sowie adäquater Vitamin-B12-Substitution steigt der Hb-Wert innerhalb von vier Wochen auf 10,6 g/dl an. Das Ergebnis: Der Patient wurde erfolgreich an seiner Aortenklappe operiert.

MERKSÄTZE
Bei der Anämieabklärung gibt es nicht den einen verlässlichen diagnostischen Algorithmus.
Retikulozyten sollte man auch immer als Absolutzahlen in Laborbefunden anfordern. Prozent- oder Promilleangaben sind nicht hilfreich.
Da eine Anämie immer ein Ungleichgewicht zwischen Erythrozytenproduktion und -abbau ist, sollte zuerst geklärt werden, ob, gemessen am Bedarf, zu wenig Erythrozyten produziert oder zu viele abgebaut oder zu viele verloren gingen.
Eine gründliche Anämieabklärung sollte also spätestens in der «zweiten Runde» der Abklärungen ein manuelles Differenzialblutbild beinhalten.
Über zwei Drittel aller Patienten beklagen signifikante gastrointestinale Nebenwirkungen unter oraler Eisentherapie.

gen (ACD), durch Minderversorgung (Vitamin-B12-/Folsäure- oder Eisenunterversorgung) oder multifaktoriell (häufig ätiologisch unklar!) bedingt ist.
Rationale und rationelle Labordiagnostik
Bei der Anämieabklärung gibt es nicht den einen verlässlichen diagnostischen Algorithmus! Da eine Anämie immer ein Ungleichgewicht zwischen Erythrozytenproduktion (pro Sekunde ≥ 2 Millionen Erythrozyten beim Gesunden [8]) und Erythrozytenabbau ist, sollte dieser Frage zuerst nachgegangen werden: Wurden (gemessen am Bedarf!) zu wenig Erythrozyten produziert oder zu viele abgebaut beziehungsweise ginen zu viele verloren? Hierzu eignet sich der Retikulozytenproduktionsindex (RPI). Der RPI hilft, die Effektivität der Erythropoese und damit die Leistungfähigkeit des Knochenmarks (KM) als Reaktion auf eine Anämie zu bewerten. Voraussetzung ist eine adäquate Nierenfunktion respektive Erythropoetinproduktion: L keine Anämie: RPI = 1 L Anämie mit adäquater Erythropoesereaktion des KM:
RPI > 2

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Tabelle 1:
WHO-Definitionen der Anämie gemäss Hämoglobinkonzentration (g/l)

Kinder 6–59 Monate Kinder 5–11 Jahre Kinder 11–14 Jahre Frauen ≥ 15 Jahre, nicht schwanger Schwangere ≥ 15 Jahre Männer ≥ 15 Jahre

keine Anämie mild*

≥ 110

100–109

≥ 115

110–114

≥ 120

110–119

Anämie moderat schwer
70–99 < 70 80–109 < 80 80–109 < 80 ≥ 120 ≥ 110 ≥ 130 110–119 100–109 110–129 80–109 70–99 80–109 < 80 < 70 < 80 *«Mild» ist ein fehlleitender Begriff, da bereits eine durchaus klinisch manifeste Eisenunterversorgung respektive ein Substratmangel bei Diagnose der «milden» Anämie vorliegen kann. Zudem kann zum Beispiel bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung auch ein gerade noch normwertiger beziehungsweise minimal erniedrigter Hb-Wert bei vorbestehender Polyglobulie auf eine relevante Anämieursache hinweisen. L Anämie mit inadäquater Erythropoesereaktion des KM: RPI < 2 Das Blutbild liefert die Erythrozytenindizes [MCV, MCH, MCHC] automatisch mit. Insbesondere das MCV lässt sich aber nur mit der vorliegenden Zahl der Retikulozyten adäquat interpretieren. Eine Retikulozytose führt generell zu einem erhöhten MCV. Vor allem bei älteren Patienten liegt häufig mehr als eine Anämieursache vor (z. B. Eisenverlust bei chronischer Gastritis und Marcumar®-Therapie sowie Vitamin-B12-Mangel aufgrund der dauerhaften Protonenpumpenhemmertherapie), was normwertige MCV-Werte bedingen kann. Ein möglicher strukturierter Algorithmus zur vordergründigen Abklärung einer neu diagnostizierten Anämie kann aber nur als Orientierung dienen (Abbildung). Tabelle 3 zeigt eine Übersicht sinnvoller Parameter zur Anämieabklärung. Mögliche weitere hilfreiche Befunde sind: Urinuntersuchung (Erythrozyturie? Hämoglobinurie?), CRP, BSG, Leber- und Nierenwerte, LDH, Bilirubin und Milzgrösse sowie Leberbeschaffenheit. Unerlässlich ist der manuelle Blutausstrich (9). Pathologische Erythrozytenformen, Einschlusskörperchen oder auffällige Granulozyten können Hinweise auf so unterschiedliche Anämieursachen geben wie Hämoglobinopathien, myelodysplastische Syndrome, Myelofibrose, Lebererkrankungen, Mikroangiopathien, Vitamin-B12-Mangel, Kugel- oder Sichelzellanämie und viele andere. Eine gründliche Anämieabklärung sollte also spätestens in der «zweiten Runde» der durchgeführten Untersuchungen ein manuelles Differenzialblutbild beinhalten. Die «erste Runde» sollte neben der Retikulozyten- (manche Labore bestimmen darüber hinaus den Retikulozyten-Hb, vgl. Tabelle 3) auch die Ferritinbestimmung umfassen (Cave: Akutphaseprotein: keine Ferritinbestimmung ohne gleichzeitige CRP- und Leberwertbestimmung!), denn eine eisendefiziente Erythropoese ist nach wie vor die häufigste Anämieursache. Retikulozyten sollte der Arzt auch immer als Absolutzahlen in Laborbefunden anfordern. Prozent- oder Promilleangaben sind nicht hilfreich! Der Eisenbedarf kann anhand folgender Formeln berechnet werden: L Eisenbedarf in mg = (Soll-Hb [g/dl] – gemessener Hb [g/dl]) 200 + 250 mg (Speichereisen) L Eisenbedarf in mg = Gewicht in kg 3,5 (Soll-Hb [g/dl] – gemessener Hb [g/dl]) Abbildung: Anämieabklärung; RPI: Retikulozytenproduktionsindex, MDS: myelodysplastisches Syndrom, MPN: myeloproliferative Neoplasie, AA: aplastische Anämie, ACD: Anämie chronischer Erkrankung/Entzündung, KM: Knochenmark, CTx: Chemotherapie, RTx: Strahlentherapie, AIHA: autoimmune hämolytische Anämie, sTfR: löslicher Transferrinrezeptor, TMA: thrombotisch mikroangiopathische Anämie, PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Inadäquate Eisensubstitution Die ungeliebte orale Eisensubstitution wird nach unserer Erfahrung meist zu kurz oder «incompliant» durchgeführt. Eine Kontrolle der Retikulozytenzahl 10 bis 14 Tage nach Beginn einer Eisentherapie zeigt an, ob Patienten ihr Präparat auch einnehmen. Zudem steigt ohne Beseitigung der Eisenverlustursache auch bei adäquater Eisentherapie der HbWert allenfalls gering an. Allerdings werden auch bei regelmässiger Eisenpräparateinnahme täglich maximal 10 mg Eisen aufgenommen. Eine suffiziente orale Eisensubstitution sollte in der Regel mindestens so lange fortgeführt werden, wie es bis zur Normalisierung des Hb-Werts gedauert hat. Selten sind weniger als sechs Monate Substitution ausreichend. Neuere Daten lassen zudem vermuten, dass eine alternierende orale Eisen- ARS MEDICI DOSSIER V | 2019 9 GERIATRIE/SCHMERZ Tabelle 2 Wichtige Aspekte bei der Aufklärung von Anämieursachen Anämieprävalenz höher bei L BMI > 30 L Personen über 65 Jahre L Frauen (Intensität und Dauer der Regelblutung wird oft unterschätzt)
Symptome L Glossitis und Mundwinkelrhagaden sprechen für Eisendefizienz L Ataxie, Parästhesie, Taubheitsgefuḧ l, demenzielle Symptome und
Psychose können Anzeichen eines Vitamin-B12-Mangels sein (mindestens ein Viertel der Vitamin-B12-Mangel-Patienten mit neurologischen Symptomen hat ein unauffälliges MCV)
Erkrankungen/Medikamente: L Anämie aufgrund chronischer Erkrankung/Entzun̈ dung (ACD) ist bei
jedem dritten Patienten die Anämieursache L myeloproliferative Neoplasie (MPN), Lebererkrankung verursachen
falsch hohe Vitamin-B12-Spiegel L Voroperationen, Pankreasinsuffizienz und Resorptionsstörungen
erhöhen Risiko für Vitamin-B12-Mangel L Nierenerkrankungen beeinflussen EPO-Spiegel L Eisenmangel kann Erstmanifestation einer Zöliakie sein (23) L Protonenpumpenhemmer sind häufige (!) Ursache für Vitamin-B12-
Mangel (24) L Methotrexat und Antibiotika antagonisieren Folsäure L HIV-Medikamente (Reverse-Transkriptase-Inhibitoren fuḧ ren zu
Makrozytose ohne Anämie; dies ist keine Behandlungsindikation, sondern vielmehr Hinweis auf Compliance des Patienten)
Familiärer Hintergrund L Folsäuremangel ist bei Jüngeren häufig durch Junkfood bedingt. L Thalassämien in einigen Ethnien häufiger (Türkei, Sud̈ italien,
Griechenland, Mittlerer Osten, Arabische Halbinsel, Afrika, Indien, Sud̈ ostasien); Gleiches gilt für Hämoglobinopathien (HbS, HbC u.a.) bei Patienten aus Afrika (25)
einnahme (also jeden zweiten Tag) einer täglichen Gabe überlegen sein kann (10, 11). Als erfolgreiche und gut verträgliche Alternative erweist sich die intravenöse Eisengabe, die zudem eine One-Stop-ShopStrategie durch die einmalige, hoch dosierte Eisensupplementierung erlaubt.
Furcht vor intravenöser Eisentherapie unbegründet
Über zwei Drittel aller Patienten beklagen signifikante gastrointestinale Nebenwirkungen unter oraler Eisentherapie. Die heutigen intravenösen Eisenpräparate – dreiwertiger Glukonatkomplex (Ferrlecit®, in der Schweiz nicht auf dem Markt), Eisen-Carboxymaltose (Ferinject®), HydroxidSaccharose-Komplex (Venofer®) – sind bei langsamer Infusionsgeschwindigkeit in Dosen von 500 bis 1000 mg gut verträglich (Nebenwirkungsrate 1:200 000). Sie erlauben eine rasche Korrektur eisendefizienter Zustände (12). Vor allem Patienten mit ACD, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Anämien bei Krebserkrankungen profitieren

von intravenösen Eisengaben und können aufgrund des intrinsisch erhöhten Hepcidins nicht ausreichend mit oralen Eisenpräparaten substituiert werden (13).
Ungeklärte eisenrefraktäre Eisenmangelanämie
Bei vielen Menschen bessert sich der Eisenmangel nicht – trotz invasiver gastroenterologischer Abklärung und adäquater oraler Eisensubstitution. Studien zeigen, dass ein Grossteil der Patienten eine Autoimmungastritis, eine H.-pylori-Gastritis oder eine Zöliakie hat. Frauen leiden häufig unter einer unterdiagnostizierten Menorrhagie (14). Seltene, genetisch bedingte Eisenstoffwechselstörungen als Ursache einer sogenannten IRIDA (iron refractory iron deficient anemia) werden am ehesten bei jungen Patienten mit oft hohen Ferritinwerten beobachtet. Zur Gendiagnostik ist hier die Überweisung an spezialisierte Zentren empfohlen.
Makrozytose ist nicht gleich Substratmangel
Eine Makrozytose (MCV > 100 fl) wird häufig mit einem Substratmangel (Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel) gleichgesetzt. Allerdings führt auch jede Retikulozytose zurMakrozytose. Patienten mit Substratmangel haben nicht selten auch einen Eisenmangel (und damit normwertige MCVWerte). Zahlreiche weitere Ursachen (Alkoholismus, Lebererkrankungen, Hypothyreoidismus u.a.) oder Artefakte (Hyperglykämie, Agglutinate) können eine Makrozytose bedingen (15). Auch führt eine grosse Zahl von Medikamenten zu verminderter Folsäure- oder Vitamin-B12-Bereitstellung (16). Besonders erwähnt seien hier die Protonenpumpeninhibitoren, die zum Teil unkritisch breit zum Einsatz kommen (17).
Vitamin-B12- und Folsäure-Bestimmung
Folsäurespiegel im Serum unterliegen vielen Schwankungen wie Fehlernährung (Krankenhausaufenthalte!) oder Alkoholgenuss. Sie führen zu falschniedrigen, jede geringe Hämolyse zu falsch hohen Folsäureserumspiegeln (18). Auch die Vitamin-B12-Bestimmung ist unzuverlässig (19). Normale Vitamin-B12-Spiegel schliessen einen Mangel daher nicht aus. Bei Verdacht auf einen Substratmangel sollte man weitere Parameter bestimmen (Tabelle 3).
Multifaktorielle und seltene Ursachen
Gerade bei älteren Patienten führen Anämien zu Morbidität und Mortalität. 30 bis 50 Prozent der Fälle sind multifaktoriell bedingt und bleiben häufig ungeklärt. Bis zu 5 Prozent der Älteren weisen allerdings ein myelodysplastisches Syndrom auf. Eine fachärztliche hämatologische Bewertung scheint hier sinnvoll (4). Spezifische, erfolgreich therapierbare Anämieursachen sind seltene Erkrankungen wie paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, hereditäre Anämien (z.B. Fanconi-Anämie) und durch Medikamente immunvermittelte Anämien (20–22).
Schnittstelle Hausarzt/Spezialist
Eine fachärztlich hämatologische Vorstellung sollte bei pathologischem manuellem Differenzialblutbild mit Hinweis auf maligne Pathologien, bei Verdacht auf hämolytische Anämien sowie gegebenenfalls bei «therapierefraktären» Patienten erfolgen. Auch die durch Migration zunehmende Anzahl von Patienten mit Hämoglobinopathien erfordert

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Tabelle 3:
Parameter zur Ursachenabklärung einer Anämie

Parameter Verdacht auf Eisendefizienz/-mangel Ferritin
löslicher Transferrinrezeptor (sTfR)
MCV/MCH Transferrinsättigung Retikulozytenhämoglobin CHr (Bayer Diagnostics), Re-He (Sysmex) Anteil hypochromer Erythrozyten (HYPO) Zinkprotoporphyrin (ZPP)
Eisen2 Verdacht auf Substratmangel Folsäure Vitamin B12 Methylmalonat
Homocystein
Holotranscobalamin
Verdacht auf Hämolyse LDH
freies Hämoglobin Haptoglobin Urinuntersuchung
Coombs-Test

Normwert

Anmerkung

Frauen > 15 μg/l Männer > 30 μg/l > 65 Jahre > 50 μg/l1 testabhängig
80–96 fl/28–33 pg 16–45% > 28 pg
< 2,5% < 40 μmol/mol Häm Bestimmung obsolet Hinweis auf Speichereisen, Akutphaseprotein u.a. erhöht bei Lebererkrankungen erhöhte Werte auch bei Retikulozytose (z.B. bei Hämolyse), ↑sTfR bei ACD = zusätzlicher Eisenmangel erst bei manifestem Eisenmangel verändert nur bei starker Erniedrigung aussagekräftig; Proteinmangel beachten Parameter zur Erfassung einer eisendefizienten Erythropoese (latenter oder funktioneller Eisenmangel) geeignet zur Erfassung eines Eisenmangels bei Dialysepatienten unter EPO-Therapie geeignet als Screeningparameter bei Verdacht auf eisendefiziente Erythropoese einzig zur Bestimmung der Transferrinsättigung notwendig 4,6–18,7 ng/ml3 191–663 pg/ml3 73–271 mmol/l3 5–12 μmol/l3 > 60 pmol/l

als isolierter Wert weder sensitiv noch spezifisch erhöht bei Vitamin-B12-Mangel sowie bei Niereninsuffizienz, Hypovolämie u.a. erhöht bei Vitamin-B12- und Folsäuremangel sowie bei Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hypothyreoidismus, Psoriasis u.a. erhöht bei Niereninsuffizienz, hilfreich in der Schwangerschaft zur Diagnose eines Vitamin-B12-Mangels (23)

< 250 U/l < 20 mg/l 30–200 mg/dl Erythrozyturie oder Hämoglobinurie? direkter Antiglobulintest (DCT) ausgeprägter Vitamin-B12-Mangel fuḧ rt zu Hämolyse und einer um 30 bis 50% verkur̈ zten Erythrozytenlebensdauer; Hämolyseparameter in Kombination mit Panzytopenie sind daher ein Hinweis auf Vitamin-B12-Mangel bei Hämolyse erniedrigt wichtige Differenzialdiagnose hinsichtlich intravasaler hämolytischer Anämine immunhämolytische Anämie ist häufigste Form der Hämolyse4 ACD: Anämie chronischer Erkrankung; EPO: Erythropoetin 1 Zahlreiche Untersuchungen zeigen inzwischen, dass bereits bei einem Ferritinwert von unter 50 μg/l von einem Eisenmangel auszugehen ist, insbesondere bei älteren Patienten. 2 Eisen wurde als letzter Parameter aufgefuḧ rt, um die fehlende Notwendigkeit der Bestimmung zu unterstreichen. 3 Grenzwerte sind vom jeweiligen Labor abhängig. 4 Bei bis zu 10% negativ bei Autoimmunhämolyse; falschnegativ bei vorheriger Transfusion; bei Nachweis von Autoantikörpern in der Regel auch Sturzsenkung nachweisbar. meist die Versorgung an spezialisierten Zentren. In enger Absprache zwischen fachärztlichen Diagnostikern und Hausärzten können die meisten Patienten jedoch nach genauer Diagnosestellung heimatnah adäquat versorgt werden. L Dr. med. Jens Panse Medizinischer Leiter des Euregionalen Comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA) Uniklinik RWTH Aachen D-52074 Aachen E-Mail: jpanse@ukaachen.de Interessenlage: Der Autor hat keine Interessenkonflikte deklariert. Literatur in der Onlineversion unter www.arsmedici.ch Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 10/2018. Der bearbeitete und erweiterte Nachdruck erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autor. 12 ARS MEDICI DOSSIER V | 2019 Literatur: 1. WHO Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and as- sessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/ MNM/11.1). http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf, Zugriff: 12.07.2017 2. 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