FORTBILDUNG
Die HPV-Impfung ist wirksam und sicher
Aktueller Stand zur Wirksamkeit und Sicherheit der verfügbaren Impfstoffe

Die Erfahrungen über die letzten zehn Jahre zeigen eindrücklich, dass die verfügbaren HPV-Impfstoffe sehr wirksam und sicher sind. Dank des Einsatzes des nonavalenten Impfstoffs wird es möglich sein, zukünftig einen grösseren Anteil der HPV-assoziierten Krankheiten zu verhindern als bis anhin. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die wissenschaftliche Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit der verschiedenen HPV-Impfstoffe unter Berücksichtigung der durch HPV verursachten Krankheitslast.
Anne Spaar1, Ulrich Heininger2, Susanne Stronski Huwiler3,4, Virginie Masserey Spicher1
Infektionen mit humanpathogenen Papillomaviren (HPV) sind die häufigsten sexuell übertragbaren Krankheiten. Die annährend 100 verschiedenen bekannten HPV-Typen werden in onkogene und nicht onkogene Typen unterschieden. Bei den durch HPV verursachten Krebskrankheiten spielt besonders der HPV-Typ 16 eine Rolle. Während sich der Grossteil der Bevölkerung im Laufe des Lebens mit diversen HPVTypen infiziert, sind die meisten dieser Infektionen transient,

bei einem Teil der Personen kann die Infektion aber fortbestehen und zu Zellveränderungen im Zielorgan führen. Verschiedene Krebskrankheiten im Anogenitalbereich, aber auch im Hals-Rachen-Raum können durch diese persistierenden HPV-Infektionen verursacht werden. Je nach Tumorart variiert jedoch der Anteil der Erkrankungen, der auf eine HPV-Infektion zurückzuführen ist. Gewisse Risikogruppen, wie Personen mit Immunschwäche und Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), haben ein erhöhtes Risiko für eine Infektion und nachfolgende Krankheitsmanifestationen. Seit 2007 wird eine Impfung gegen HPV vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) und der Eidgenössischen Kommission für Impffragen (EKIF) empfohlen, am Anfang nur für Mädchen und Frauen, seit 2015 ebenfalls für Jungen und Männer (Kasten 1) (1, 2). Zunächst gab es zwei Impfstoffe, wobei der eine (Cervarix®) die onkogenen HPV-Typen 16 und 18 abdeckte, der andere (Gardasil®) zusätzlich die HPV-Typen 11 und 6, welche vor allem Genitalwarzen auslösen können. Seit einigen Jahren existiert ein neuer Impfstoff, der vor fünf weiteren krebsauslösenden HPV-Typen schützt: HPV-31, -33, -45, -52, -58 (Gardasil 9®; s. Kasten 2). Dieser nonavalente Impfstoff wird voraussichtlich im Lauf des Jahres 2018 in der Schweiz erhältlich sein. Die zuständigen Behörden und Gremien bereiten derzeit die nötigen Grundlagen für seine Nutzung in der Schweiz vor.

MERKSÄTZE
O Die verfügbaren HPV-Impfstoffe sind sehr wirksam und sicher.
O Insbesondere konnte auch kein kausaler Zusammenhang für das Auslösen eines Guillain-Barré-Syndroms gefunden werden
O Bei ausreichender Durchimpfungsrate profitieren auch nicht Geimpfte mittels Herdenschutz.
O Eine frühzeitige Impfung ist wichtig, um das volle Wirksamkeitspotenzial der Impfstoffe zu nutzen.
O Das Zervixkarzinomscreening bleibt weiterhin wichtig.
O Mit zunehmender Durchimpfung und dem Heranwachsen der geimpften Altersgruppen wird über Adaptationen des Screenings nachzudenken sein.

Krankheitslast HPV-assoziierter Erkrankungen Das Zervixkarzinom und die zugehörigen Krebsvorstufen werden zu einem besonders grossen Anteil durch HPV ausgelöst und machen auch bei der Krankheitslast HPV-bedingter Tumoren den grössten Anteil aus: Das Zervixkarzinom ist eines der häufigsten Karzinome bei Frauen weltweit und annährend zu 100 Prozent HPV-assoziiert. In der Schweiz ist es das fünfthäufigste Karzinom bei Frauen zwischen 20 und 49 Jahren. Hartwig et al. analysierten die jährlichen Inzidenzraten HPV-assoziierter Erkrankungen in Europa (31 ausgewählte Länder), die jeweils beteiligten HPV-Typen sowie die jeweils mit dem quadrivalenten beziehungsweise nonavalenten Impfstoff verhinderbaren Fraktionen (3). Neben der Zervix sind Anus und Vagina die Krebslokalisationen mit dem grössten durch HPV ausgelösten Anteil (87,1% respektive 70,1%, Tabelle). Bei den anderen Lokalisationen
1 Abteilung Übertragbare Krankheiten, Bundesamt für Gesundheit, Bern 2 Pädiatrische Infektiologie/Vakzinologie, Universitäts-Kinderspital beider Basel 3 Kinderklinik Inselspital Bern 4 Abteilung Pädiatrie, Spital Riggisberg

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Kasten 1:
Empfehlungen zur HPV-Impfung gemäss Schweizer Impfplan 2017
Basisimpfung O Mädchen 11–14 Jahre (vor dem 15. Geburtstag): 2 Impfdosen –
0 und 6 Monate Nachholimpfung O ungeimpfte junge Frauen 15–19 Jahre (vor dem 20. Geburtstag):
3 Impfdosen – 0, 1/2 und 6 Monate Ergänzende Impfung (individuelle ärztliche Entscheidung) O ungeimpfte Frauen 20–26 Jahre: 3 Impfdosen – 0, 1/2 und 6 Mo-
nate O Jungen 11–14 Jahre (vor dem 15. Geburtstag): 2 Impfdosen –
0 und 6 Monate O Jungen/Männer 15–26 Jahre: 3 Impfdosen – 0, 1/2 und 6 Monate Für Personen mit Immunschwäche gilt das 3-Dosen-Schema.
Kasten 2:
Evidenz zum nonavalenten Impfstoff (Gardasil 9®)
Bisher wurde zur Wirksamkeit des nonavalenten Impfstoffs eine randomisierte Studie im Direktvergleich zum quadrivalenten Impfstoff mit über 10 000 Frauen zwischen 16 und 26 Jahren durchgeführt (15, 16). Endpunkte waren die Wirksamkeit gegen genitale Infektionen und Läsionen, die Sicherheit und die Immunogenität, einerseits im Vergleich zu Gardasil® für die bisherigen Impfstofftypen (Non-inferiority-Ansatz), andererseits bezüglich der fünf neuen Impftypen. Diese Studie diente als Proof-of-principleStudie.
Randomisierte Non-inferiority-Studien untersuchten die Immunogenität des nonavalenten Impfstoffs im Vergleich zum quadrivalenten Impfstoff sowie zwischen den Zielgruppen für Frauen, Mädchen und Jungen sowie Männer. Für alle Gruppen konnten über einen kurz- bis mittelfristigen Zeitraum sehr gute Immunantworten gezeigt werden, für die bisherigen vier Impftypen gleich gut wie für den quadrivalenten Impfstoff (16, 36, 77). In einer Vergleichsstudie zwischen Frauen, Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), und heterosexuellen Männern (HM) fiel die Antikörperantwort bei MSM niedriger aus (35). Verschiedene Limitationen der Studie relativieren dieses Ergebnis.
Eine randomisierte Studie zum quadrivalenten Impfstoff zeigte bei MSM ebenfalls niedrigere Titer als bei HM, trotz nachgewiesener Wirksamkeit. Vergleiche der Immunogenität mit derjenigen bei 16- bis 26-jährigen Frauen, bei denen eine hohe Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte, und die bisherigen Erfahrungen mit dem quadrivalenten Impfstoff lassen auf eine ebenso gute Wirksamkeit in der jeweiligen Zielgruppe schliessen.
sind weniger als 30 Prozent der Krankheiten HPV-assoziiert. Bei allen Krebsarten sind 70 bis 90 Prozent der HPV-assoziierten Fälle durch HPV-Typen verursacht, die im quadrivalenten beziehungsweise nonavalenten Impfstoff enthalten sind. Gemäss diesen europäischen Daten sind Männer mit

ungefähr 10 000 jährlichen Neuerkrankungen zu 19 Prozent und Frauen mit 44 000 Fällen zu 81 Prozent aller HPV-assoziierten Malignome betroffen. Dazu kommen die hohe Zahl an Genitalwarzen, von denen beide Geschlechter gleich betroffen sind, sowie die Krebsvorstufen (Tabelle). Je nach Untersuchung und zugrunde liegenden Quellen (Region, Alter) variieren der auf HPV zurückzuführende Anteil der Krankheitslast und die dabei relevanten HPV-Typen (4, 5). Die hier angegebenen Daten sind im Vergleich eher als konservative Schätzung zu bewerten. In wissenschaftlichen Studien werden hauptsächlich HPVassoziierte Krankheiten am Gebärmutterhals aufgrund ihrer hohen Krankheitslast als Endpunkt verwendet. Die HPVTypen-Verteilung in hochgradigen zervikalen Krebsvorstufen (zervikale intraepitheliale Neoplasien Grad 3 oder schwerer, CIN3+) oder invasivem Zervixkarzinom in industrialisierten Ländern wurde in grossen internationalen Untersuchungen an mehr als 100 000 Patientinnen untersucht (6,7). Eine in der Schweiz durchgeführte Studie zeigte eine mit diesen Untersuchungen vergleichbare HPV-Typen-Verteilung bei Patientinnen mit CIN3+ mit leichten Rangverschiebungen (8). Demzufolge gehören die 7 vom nonavalenten Impfstoff abgedeckten onkogenen Typen zu den 10 wichtigsten Auslösertypen. HPV-16 ist mit 50 bis 60 Prozent in CIN3-Läsionen und 60 bis 70 Prozent in invasiven Zervixkarzinomen der häufigste Typ. In der Schweiz erhebt das Nationale Institut für Krebsepidemiologie und Registrierung (NICER) (9) die Daten zur Krebsinzidenz. Dabei werden jedoch nur Daten ab einer gewissen Krankheitshäufigkeit separat ausgewertet. Gemäss Angaben für den Zeitraum 2010 bis 2014 gibt es in der Schweiz jährlich geschätzte 254 neue Fälle von Zervixkarzinomen, 140 respektive 57 neue Fälle von Analkarzinomen bei Frauen respektive Männern sowie geschätzte 2440 CIN3-Fälle (CIN3Angaben von 2013, persönliche Mitteilung NICER 2017).
Wirksamkeit bezüglich Zervixkrebsvorstufen
und Auswirkungen auf die zervikale HPV-Prävalenz
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Grosse randomisierte Studien zeigten bei 15- bis 25-jährigen Frauen nach zirka 4 Jahren für den bivalenten und quadrivalenten Impfstoff jeweils eine sehr gute Wirksamkeit gegen HPV-16/18-assoziierte höhergradige Krebsvorstufen am Gebärmutterhals (CIN3+, die als obligate Vorstufe einer Krebskrankheit gilt). Sie betrug um 100 Prozent in der protokollgetreuen Studiengruppe und in der weniger restriktiven Gruppe zirka 45 Prozent (Kasten 3) (10, 11). Langzeitdaten liegen über einen Zeitraum bis zu 10 Jahren vor (12–14) und werden über 14 Jahre weiter erhoben. Für den nonavalenten Impfstoff konnten über einen Zeitraum von 6 Jahren bei über 10 000 Frauen vergleichbare Ergebnisse gezeigt werden (15, 16). Die Wirksamkeit gegen persistierende Infektionen und hochgradige Läsionen am Gebärmutterhals betrug in der protokollgetreuen Studiengruppe mehr als 96 Prozent für die neuen fünf Impftypen. Die Wirksamkeit gegenüber den vom bisherigen Impfstoff abgedeckten Typen war gleich gut wie bei dem quadrivalenten Impfstoff. Aus ethischen Gründen wird die Wirksamkeit des nonavalenten Impfstoffs in Studien mit der Wirksamkeit des quadrivalenten Impfstoffs verglichen.

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Tabelle:
Jährliche Inzidenz HPV-assoziierter Krebserkrankungen in Europa sowie die jeweilige Abdeckung durch den quadrivalenten oder nonavalenten Impfstoff

Krebsart
Zervix Anus
Vagina Vulva Penis Oropharynx Pharynx anderer Hals-Nacken-Bereich CIN2+

HPV-assoziiert

Anteil

Fallzahl

100%
87,1%
70,2% 15,9% 29% 19,9% 25% 2,4–10,8%

34 939 4062 (F) 2440 (M) 1562 1554 1227
1396 (F)* 5834 (M)*

Abdeckung der HPV-assoziierten Fälle

quadrivalenter Impfstoff

nonavalenter Impfstoff

Fallzahl Abdeckungsrate Fallzahl Abdeckungsrate

25 471

72,9%

31 130

89,1%

3717 (F) 2233 (M)

91,5%

3834 (F) 2303 (M)

94,4%

1134

72,6%

1360

87,1%

1312

84,4%

1466

94,3%

968 78,9%

1113

90,7%

93,8% 85,7% 50–90%

1301(F)* 5485 (M)*

97,5% 85,7% 75–100%

ca. 300 000– 500 000

ca. 200 000– 82,3% 400 000

Frauen gesamt (ohne CIN2+) Männer gesamt

43 512 9501

39 091 8901

89,6% 93,7%

adaptiert von Hartwig et al. 2017 (3) * Bezogen auf alle Krebserkankungen im Hals-Nacken-Bereich; F: Frauen; M: Männer

Kasten 3:
Wirksamkeit unter verschiedenen Bedingungen
Die Wirksamkeit der Impfstoffe wird im Artikel wo möglich separat unter Studien- und unter Alltagsbedingungen dargestellt. Die Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen ist meist niedriger als in den Impfstudien: Ein Teil der geimpften Frauen kann bereits eine HPV-Infektion haben, oder die Impfcompliance kann reduziert sein (unvollständiges Impfschema).
Grundsätzlich können neben den Impftypen auch andere krebserregende HPV-Typen Krebsvorstufen auslösen. In den Impfstudien wird versucht, den maximalen Nutzen der Impfstoffe zu zeigen, so sollten Teilnehmerinnen meist noch keine Infektionen mit den relevanten HPV-Typen haben und das empfohlene Impfschema befolgen (per protocol, d.h. protokollgetreue Studienpopulation).
Allerdings wird häufig in den Studien versucht, auch die Wirksamkeit unter Realbedingungen abzuschätzen (weniger restriktive Population), wobei dabei auch die Personen, die das Studienprotokoll nicht einhielten, in die Analyse eingeschlossen werden (intent to treat).
Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen Die Wirksamkeit des bivalenten und quadrivalenten Impfstoffs unter Alltagsbedingungen wurde in verschiedenen Ländern mit hohen Durchimpfungsraten (≥ 70%) untersucht. Die Wirksamkeiten gegen höhergradige Krebsvorstufen lagen zwischen 40 bis 70 Prozent. Es zeigte sich, dass die

Impfung umso wirksamer war, je schwerer die zu verhindernde Krebsvorstufe war und wenn die Impfung vor Beginn der sexuellen Aktivität erfolgte (17–21). Diese Ergebnisse übertreffen die Analysen der Basisstudien (10, 11, 17) und entsprechen den Erwartungen der Experten (18, 20, 21). Die Impftypenprävalenz in Schleimhautabstrichen ist ein wichtiger Parameter für die frühzeitige Erfassung der Impfstoffwirksamkeit, da erste klinische Veränderungen oft erst nach 8 bis 10 Jahren ersichtlich sind (22). Studien aus unterschiedlichen Ländern untersuchten die Veränderung der Impftypenprävalenz in Zervixabstrichen meist vor und kurz nach Einführung der Impfung beziehungsweise dem Start der Impfprogramme (22–26). Der Rückgang innerhalb der ersten 4 Jahre lag zwischen 30 und 80 Prozent und war abhängig von der nationalen Durchimpfungsrate. Eine aktuelle Studie aus Schottland zeigt 7 Jahre nach Beginn des Impfprogramms mit dem bivalenten Impfstoff bei über 8000 Frauen im Alter von 20 bis 21 Jahren einen Rückgang der HPV-16/18-Prävalenz um 90 Prozent (von 30% auf 4%). Die Durchimpfung in diesen Kohorten betrug 80 bis 90 Prozent (27). In Australien konnte nach 7 Jahren Impfprogramm mit dem quadrivalenten Impfstoff ebenfalls ein starker Rückgang der Impftypen gezeigt werden (Durchimpfung 70%) (28).
Genitalwarzen und Herdenschutz
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Grosse randomisierte Studien zeigten eine sehr gute Wirksamkeit des quadrivalenten Impfstoffs gegen Genitalwarzen von 80 bis 100 Prozent je nach Studiengruppe (protokollgetreu

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oder weniger restriktiv) für Frauen (11, 29) und von 65 bis 90 Prozent für Männer beziehungsweise von 57 bis 100 Prozent bei MSM (30, 31). Der nonavalente Impfstoff schützt mindestens gleich gut wie der quadrivalente Impfstoff vor den Impfstofftypen HPV-6/11, die Genitalwarzen verursachen (15). Frühe Studien zeigten bereits für die HPV-Impfstoffe der ersten Generation (quadri- und bivalent) eine hohe Immunogenität bei Jungen (32, 33): Die Bildung von Antikörpern war mindestens gleich gut wie bei Frauen und Mädchen, im Vergleich zu Frauen sogar zwei- bis dreimal höher; die Serokonversion einen Monat nach der letzten Impfdosis betrug 100 Prozent. Die Immunogenität des nonavalenten Impfstoffs bei Jungen und Männern ist auf einem vergleichbar hohen Niveau (34–37).
Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen Studien aus verschiedenen Ländern (besonders Australien, aber auch skandinavische Staaten) und systematische Literaturreviews dokumentieren einen starken Rückgang von Genitalwarzen bis zu einer fast vollständigen Eliminierung bei Mädchen im Zielalter der Impfprogramme (38–42). Es konnten auch indirekte, das heisst Herdenschutzeffekte bei nicht für die Impfung infrage kommenden Frauen wie auch Männern gezeigt werden (22–24, 38, 42–46). MSM profitieren nicht von diesen Herdenschutzeffekten, wenn die Impfung auf Frauen beschränkt ist (44, 46, 47). Um einen Herdenschutz in einer Population zu ermöglichen, ist eine hohe Durchimpfung nötig (gemäss Drolet et al. [42] mindestens 50%). Aktuelle Studien bestätigten diese Ergebnisse: In Schottland (Impfprogramm mit bivalentem Impfstoff) zeigte sich bei nicht geimpften jungen Frauen im Alter der Impfkohorten sowohl für die Impfstofftypen als auch für HPV-Typen 31/33/45 ein signifikanter Rückgang der Virenprävalenz in Zervixabstrichen (27). In Australien (Impfprogramm mit quadrivalentem Impfstoff) sieht man einen signifikanten Rückgang der Prävalenz der HPV-Typen des quadrivalenten Impfstoffs sowohl bei nicht geimpften Frauen (28) als auch bei nicht geimpften heterosexuellen Männern (48).
Analkrebsvorstufen und anale HPV-Prävalenz
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Zur Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe gegen anale HPV-Infektionen und Krebsvorstufen gibt es unseres Wissens bis heute wenig veröffentlichte Daten. In einer Studie wurde die Rate von HPV-16/18-Infektionen am Anus 4 Jahre nach Impfung mit dem bivalenten Impfstoff bei Frauen untersucht (49): Es ergab sich eine Wirksamkeit von zirka 62 Prozent für die gesamte Studienpopulation und von zirka 84 Prozent in einer protokollgetreuen Gruppe. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit der Wirksamkeit des quadrivalenten Impfstoffs gegen persistierende anale HPV-Infektionen sowie anale intraepitheliale Neoplasien (AIN 2/3) bei MSM (30).
Maligne Läsionen im Hals-Rachen-Raum
und oropharyngeale HPV-Prävalenz
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Eine randomisierte Studie untersuchte die Prävalenz oraler HPV-16/18-Infektionen 4 Jahre nach Impfung mit dem bivalenten Impfstoff bei Frauen (50): Es zeigte sich eine Reduktion von zirka 93 Prozent gegenüber der Kontrollgruppe (Hepati-

tis-A-Impfung), allerdings waren die Fallzahlen klein (1 versus 15 Fälle). Zum Vergleich betrug die Wirksamkeit gegen zervikale HPV-16/18-Infektionen (primäres Studienziel) 72 Prozent. Gemäss unserer Kenntnis gibt es bis anhin keine veröffentlichten Studien zur Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe unter Studienbedingungen gegen maligne Läsionen im Hals-RachenRaum. Limitierend ist die Tatsache, dass es keine etablierten Vorstufen für Oropharyngealkarzinome gibt. Aufgrund einer eher langsamen und relativ seltenen Entwicklung zu Krebs bräuchte es somit sehr grosse und lange Studien, um diesen Zusammenhang untersuchen zu können (50, 51). Die nachgewiesene Wirksamkeit der Impfung gegen Infektionen an Schleimhäuten im Anogenitalbereich erlaubt gemäss Literatur die Annahme einer Wirksamkeit im Oropharyngealbereich. Da davon ausgegangen wird, dass eine oropharyngeale HPV-Infektion grösstenteils durch Sexualverhalten mit oral-genitalen Kontakten übertragen wird (52), ist auch ein indirekter Effekt bei Rückgang der Prävalenz anogenitaler Infektionen zu erwarten (53).
Vaginale und vulväre Krebsvorstufen
sowie vaginale und vulväre HPV-Prävalenz
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Eine kombinierte Analyse dreier randomisierter Studien untersuchte die Wirksamkeit des quadrivalenten Impfstoffs auf Vulva- und Vaginalkrebsvorstufen (54): Es zeigte sich in der protokollgetreuen Gruppe nach einem Follow-up von 3 Jahren eine Wirksamkeit von gegen 100 Prozent gegen vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) 2 bis 3 oder vaginale intraepitheliale Neoplasien (VaIN) 2 bis 3, ausgelöst durch HPV16/18, gegenüber 71 Prozent in der Gesamtstudienpopulation. Eine randomisierte Studie untersuchte im Rahmen einer Post-hoc-Analyse die Prävalenz vulvärer HPV-16/18-Infektionen vier Jahre nach Impfung mit dem bivalenten Impfstoff (55): Die Wirksamkeit gegen eine vulväre Infektion in der weniger restriktiven Impfgruppe war gegenüber der Kontrollgruppe vergleichbar mit derjenigen gegen eine zervikale Infektion (54,1% vs. 45,8%). Diese Ergebnisse wurden in weiteren Analysen bestätigt (11, 29, 56). In der Vergleichsstudie des nonavalenten mit dem quadrivalenten Impfstoff konnte zwar eine geringere Anzahl Krebsvorstufen bezogen auf die fünf neuen Impftypen für den nonavalenten Impfstoff gezeigt werden, trotz der grossen Anzahl Studienteilnehmerinnen war die Fallzahl jedoch zu klein, um ein signifikantes Ergebnis zu zeigen (15).
Wirksamkeit des 2-Dosen-Schemas
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Für den quadrivalenten und bivalenten Impfstoff konnte gezeigt werden, dass mit einem 2-Dosen-Schema im Abstand von 6 Monaten bei 9- bis 14-jährigen Mädchen eine mindestens gleich gute Immunantwort erzielt werden konnte wie mit dem 3-Dosen-Schema bei Frauen zwischen 16 und 25 Jahren (57–59). Studien zeigen auch bei analen HPVInfektionen Wirksamkeit gegen persistierende Infektionen bei reduzierten Impfschemata. Verschiedene Länder, als eines der ersten auch die Schweiz 2012, passten in der Folge ihre Empfehlungen und Impfschemata an (60). Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) (61) empfiehlt ein 2-Dosen-Schema mit einem Mindestabstand

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von 6 Monaten für Mädchen vor dem 15. Geburtstag, die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ein solches für Mädchen/Jungen zwischen 9 und 13 Jahren ebenfalls mit einem Mindestabstand von 6 Monaten (62). Das 2-Dosen-Schema ist mittlerweile in zahlreichen Ländern, auch in der Schweiz, zugelassen. Mit dem nonavalenten Impfstoff wurde die Immunogenität des 2-Dosen-Schemas bei 9- bis 14-jährigen Mädchen und Jungen gegenüber dem 3-Dosen-Schema bei Mädchen und Frauen randomisiert untersucht (63). Einen Monat nach der letzten Dosis waren die Serokonversion und die mittleren Antikörperwerte bei dem 2-Dosen-Schema vergleichbar mit einem 3-Dosen-Schema bei Frauen (Non-inferiority-Ansatz). Es zeigte sich, dass jüngeres Alter und ein längerer Abstand zwischen den Impfdosen (untersucht bis 12 Monate) einen positiven Einfluss auf die Antikörperantwort hatte.
Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen Einige bevölkerungsbasierte Studien unter Alltagsbedingungen unterstützen die Studiendaten zur Wirksamkeit von 2 Impfdosen beider Impfstoffe bezogen auf die Prävalenz der Impfstofftypen in Zervixabstrichen (26) sowie zervikale Veränderungen und hochgradige Krebsvorstufen (20). Auch für die Prävention von Genitalwarzen war die Gabe von 2 gegenüber 3 Dosen gleich wirksam (64). Es handelt sich hierbei um relativ neue Erkenntnisse der letzten 4 bis 6 Jahre, längerfristige Ergebnisse sind in Vorbereitung.
Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren
und chirurgische Eingriffe an der Zervix
Wirksamkeit unter Studienbedingungen Eine randomisierte Studie untersuchte die Wirksamkeit des quadrivalenten Impfstoffs nach 4 Jahren bei 24- bis 45-jährigen Frauen (65, 66). Fast alle Teilnehmerinnen waren sexuell aktiv, hatten bereits mehr als einen Sexualpartner und waren positiv für einen der HPV-Impftypen (sero- oder DNA-positiv). Die Wirksamkeit gegen persistierende Infektionen mit HPV-16/18/11/6 an der Zervix betrug je nach untersuchter Population 49 bis zu 90 Prozent bei der protokollgetreuen Population. Für den bivalenten Impfstoff konnten für HPV16/18 ähnliche Ergebnisse gefunden werden (47–83%) (67). Die Immunantwort bei Geimpften war vergleichbar mit der bei jüngeren Frauen (67). Bestehende Infektionen und ihre Auswirkungen können jedoch nicht beeinflusst werden (68). Eine mögliche Schlussfolgerung dieser Studienergebnisse ist, dass eine Impfung eine natürliche Immunantwort boostern und somit das Auftreten einer Reinfektion und Reaktivierung einer Infektion mit den Impfstofftypen verhindern könnte (69). Dies würde auch die Beobachtung aus Studien erklären, dass Frauen, die vor der Impfung bereits seropositiv für einen Impftyp waren und geimpft wurden, höhere postvakzinale Serumantikörperwerte hatten als seronegative Frauen (65, 67). Randomisierte Studien geben Hinweise, dass die Impfstoffe auch die Rate von auffälligen Zervixabstrichen sowie Folgeeingriffen bei geimpften Frauen reduzieren (10, 11, 67). Eine randomisierte Studie mit dem nonavalenten Impfstoff zeigte ebenfalls für die zusätzlichen fünf Impftypen eine signifikante Reduktion chirurgischer Eingriffe an der Zervix und im Genitalbereich bei mit dem nonavalenten Impfstoff geimpften Personen (15).

In nicht randomisierten Studien war bei Frauen nach Behandlung zervikaler Veränderungen die Impfung mit dem quadrivalenten Impfstoff mit einer signifikanten Reduktion einer nachfolgenden HPV-assoziierten anogenitalen Erkrankung assoziiert (70, 71). Obwohl diese Studien teilweise schwierig zu interpretieren sind, deutet die bisherige Evidenz darauf hin, dass eine Wirksamkeit bei Frauen mit durchgemachter, aber nicht aktueller Infektion (seropositiv, DNA-negativ) möglich ist. Die Wirksamkeit gegen HPV-Typen, mit denen noch keine Infektion stattgefunden hat, spielt hier ebenso eine Rolle.
Kreuzschutz gegen nicht in den Impfstoffen enthal-
tene HPV-Typen (cross-protection)
Kreuzschutz unter Studienbedingungen Ein systematischer Review untersuchte bei HPV-negativen Frauen die Wirksamkeit des bi- und quadrivalenten Impfstoffs gegen Virentypen, die nicht im Impfstoff enthalten, aber mit den enthaltenen Typen verwandt sind (Kreuzschutz). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass beide Impfstoffe einen gewissen Kreuzschutz gegen die HPV-Typen 31, 33 und 45 aufweisen in Bezug auf HPV-assoziierte Infektionen und Läsionen am Gebärmutterhals (72). Auch andere Studien konnten Anzeichen für einen Kreuzschutz nachweisen (67, 73). Analog zur Wirksamkeit gegen die ImpfstoffHPV-Typen scheint dieser Kreuzschutz vor einer HPV-Infektion sowie bezüglich höhergradiger Läsionen bei jüngeren Mädchen höher zu sein als bei älteren Mädchen und Frauen (74).
Kreuzschutz unter Alltagsbedingungen Auch unter Alltagsbedingungen konnte mittlerweile für den bi- und quadrivalenten Impfstoff ein teilweise recht hoher Kreuzschutz für die Typen 31, 33 und 45 nachgewiesen werden (29, 33–35). Die bereits erwähnte Impfkohortenstudie aus Schottland mit dem bivalenten Impfstoff zeigte über einen Zeitraum von 7 Jahren für diese HPV-Typen einen Rückgang der Prävalenz von 14 auf 2 Prozent (Wirksamkeit 80–95%) (27), und auch der systematische Review bezüglich Impfprogrammen von Drolet et al. unterstützt diese Ergebnisse (42).
Sicherheit
Daten zur Sicherheit des bi- und des quadrivalenten Impfstoffs liegen im Rahmen der Studien und der PostmarketingÜberwachung über einen Zeitraum von annähernd 20 Jahren vor. Nach mittlerweile weltweit über 270 Millionen verimpften Impfstoffdosen, verschiedenen internationalen Untersuchungen zu potenziellen Risiken und Durchsicht der zur Verfügung stehenden Daten kommt das Global Advisory Committee for Vaccine Safety (GACVS) der WHO in seinem jüngsten Bericht zu dem Schluss, dass die HPV-Impfung als sehr sicher eingestuft wird. Insbesondere konnte kein kausaler Zusammenhang für das Auslösen eines Guillain-BarréSyndroms gefunden werden (75). Die Impfstoffe können am ehesten unerwünschte lokale Wirkungen an der Einstichstelle hervorrufen. Die Studien, die den nonavalenten Impfstoff untersuchten, zeigten eine etwas höhere Rate lokaler Nebenwirkungen im Vergleich zum quadrivalenten Impfstoff (16, 35–37). Dies wird auf die grösseren Mengen von Antigenen und Adju-

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FORTBILDUNG

vans im nonavalenten Impfstoff zurückgeführt. Der bivalente Impfstoff hat auch gegenüber dem quadrivalenten Impfstoff eine leicht erhöhte Rate lokaler Nebenwirkungen.
Schlussfolgerung
Die Erfahrungen über die letzten 10 Jahre zeigen eindrücklich, dass die verfügbaren HPV-Impfstoffe sehr wirksam und sicher sind. Dank des Einsatzes des nonavalenten Impfstoffs wird es möglich sein, zukünftig einen grösseren Anteil der HPV-assoziierten Krankheiten zu verhindern als bis anhin. Ein systematischer Review über 20 Studien zeigte, dass bei einer Durchimpfung von mindestens 50 Prozent die HPV16/18-Prävalenz nach Einführung der Impfung um 68 Prozent sank (42). Eine Übersichtsarbeit zu Beobachtungsstudien der letzten 10 Jahre beschreibt einen weltweit möglichen Rückgang von bis zu 90 Prozent für HPV-6/11/16/18-Infektionen und Genitalwarzen, 45 Prozent für niedriggradige zytologische Zervixläsionen und 85 Prozent für hochgradige histologische Zervixläsionen durch den quadrivalenten Impfstoff (76). Für den nonavalenten Impfstoff wird ein Schutz vor bis zu 90 Prozent der Zervixkarzinome und der HPV-assoziierten Vulva- und Vaginalkarzinome, 70 bis 85 Prozent der hochgradigen zervikalen Krebsvorstufen und 90 Prozent der HPVassoziierten Analkarzinome und Genitalwarzen bei Männern und Frauen weltweit angenommen (15). Die Durchimpfung in der Zielbevölkerung spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Ist sie hoch, können nicht nur die direkt geimpften Personen, sondern durch Herdenschutz auch ein nennenswerter Anteil von weiteren, selbst nicht geimpften Frauen und Männern geschützt werden. Zurzeit liegt die Durchimpfungsrate in der Schweiz oberhalb von 50 Prozent, wobei es immer noch grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Kantonen gibt. Neben dem direkten Nutzen für die Männer ist deshalb die genderneutrale Impfempfehlung, die seit 2015 existiert, eine sinnvolle Massnahme, um einen grösstmöglichen Nutzen der Impfung durch Herdenschutz zu erreichen. Ausserdem ist eine frühzeitige Impfung wichtig, um das volle Wirksamkeitspotenzial der Impfstoffe zu nutzen. Neben dem Vorteil, dass eine relevante HPV-Infektion früh genug vermieden werden kann, ist auch die Immunantwort bei jüngeren Personen besser: Eine kombinierte Analyse von 5 Studien, welche die Antikörperantwort zwischen Kindern und Frauen beim nonavalenten Impfstoff verglich, konnte zeigen, dass die Antikörperantwort besser war, wenn die Impfung früh stattfand (34).

Für die HPV-Impfstoffe der ersten Generation liegt bis anhin

Evidenz über einen mittel- bis langfristigen Zeitraum vor

(10 Jahre), für den nonavalenten Impfstoff und das 2-Dosen-

Schema sind mittel- und langfristige Ergebnisse noch ausste-

hend. Langzeit-Follow-up-Studien über mindestens 10 Jahre

unter Berücksichtigung der Wirksamkeit, Sicherheit und

Immunogenität werden für alle Impfstoffe und alle Indika-

tionsgruppen durchgeführt.

Das Zervixkarzinomscreening bleibt weiterhin wichtig. Daten

belegen, dass die Impfung keine negativen Auswirkungen auf

die Teilnahme am Zervixkarzinomscreening (Zervixabstrich

und Färbung nach Papanicolaou, sogenannter PAP-Test)

hatte (19, 21). Mit zunehmender Durchimpfung und dem

Heranwachsen der geimpften Altersgruppen wird es wichtig

sein, über Adaptationen des Screenings nachzudenken, da

mit zurückgehender Häufigkeit der Hochrisikotypen die

Vorhersagequalität der Zytologie beeinflusst wird.

Wirksamkeitsstudien unter Alltagsbedingungen für Karzi-

nome an der Vulva, Vagina, an Oropharynx und Anus stehen

grösstenteils aus, dies auch wegen der geringeren Krank-

heitsinzidenzen im Vergleich zur Zervix, sodass es für einen

Wirksamkeitsnachweis grosse Studienpopulationen brauchen

würde. Im Rahmen der Krankheitsüberwachung (surveil-

lance) in Ländern mit Bevölkerungsregistern (besonders in

Skandinavien) wird jedoch in Zukunft ein Rückgang dieser

Erkrankungen feststellbar sein.

O

Dr. med. Anne Spaar Zographos, MPH Eidgenössisches Departement  des Innern (EDI) Bundesamt für Gesundheit (BAG) Abteilung Übertragbare Krankheiten Schwarzenburgstrasse 157 3003 Bern E-Mail: anne.spaar@bag.admin.ch

Interessenlage: Die Autoren haben keine potenziellen Interessenkonflikte deklariert. Literatur unter www.arsmedici.ch

Die Online-Version des Artikels wurde am 8. Dezember 2017 korrigiert (der nonavalente HPV-Impfstoff ist bereits zugelassen).

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