FORTBILDUNG
Multiple Sklerose: Früh medikamentös eingreifen!
Praktische Empfehlungen zum Therapiemanagement und zum Monitoring

Die derzeit verfügbaren krankheitsmodifizierenden Medikamente zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (MS) wirken über eine Kontrolle entzündlicher Prozesse, welche bereits früh im Verlauf auftreten. Viele mit Erstlinienimmunmodulatoren behandelte MS-Patienten sprechen zunächst nur unzureichend auf die Therapie an. Eine aktuelle Übersichtsarbeit diskutiert Strategien für eine rechtzeitige Therapieumstellung und gibt praktische Empfehlungen zum Monitoring von Krankheitsaktivität und Behandlungserfolg.
European Journal of Neurology
Die Anfangsstadien im klinischen Verlauf einer schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (MS) sind durch eine überwiegend inflammatorische Pathologie gekennzeichnet, welche mit der Zeit einer überwiegend neurodegenerativen Komponente Platz macht. Die MS-bedingten entzündlichen Veränderungen im Gehirn oder im Rückenmark lassen sich durch magnetresonanztomografische (MRT) Untersuchungen nachweisen. Das Zeitfenster, in dem eine Behandlung mit den derzeit verfügbaren krankheitsmodifizierenden Wirk-
MERKSÄTZE
O Das Zeitfenster der Wirksamkeit krankheitsmodifizierender Medikamente zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose liegt im frühen, von entzündlichen Prozessen gekennzeichneten Stadium der Erkrankung.
O Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen bedürfen zeitnah eines Substanzwechsels.
O Bei ungünstiger Prognose ist ein Wechsel auf ein Zweitlinienmedikament angeraten.
O Ein regelmässiges Monitoring der Krankheitsaktivität und der Therapie ist essenziell.

stoffen möglich ist, erstreckt sich von dem Zeitpunkt, zu dem entzündliche Infiltrate noch immer gebildet werden, also typischerweise ab dann, wenn sich ein klinisch isoliertes Syndrom (clinically isolated syndrome, CIS) zeigt, bis in die frühen bis mittleren Stadien einer klinisch eindeutigen, schubförmig remittierenden MS.
So früh wie möglich behandeln
Mehrere Studien zur krankheitsmodifizierenden Therapie bei Patienten mit CIS konnten einen Vorteil eines frühen Behandlungsbeginns gegenüber einer abwartenden Strategie (wait and see) belegen. In der BENEFIT-Studie liess sich das Risiko einer Entwicklung zu einer klinisch eindeutigen MS bei Patienten, die eine Frühbehandlung mit Interferon beta (INF-␤) für zwei Jahre erhalten hatten, gegenüber solchen, die zu einer verzögerten Behandlung randomisiert worden waren, um 37 Prozent (Hazard Ratio [HR]: 0,63; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,48–0,83; p = 0,003) reduzieren. In der CHAMPS-Studie war die Wahrscheinlichkeit, dass sich bei Patienten mit einem ersten akuten demyelinisierenden Ereignis während eines dreijährigen Follow-ups eine klinisch eindeutige MS entwickelte, unter INF-␤ um 44 Prozent (Häufigkeitsverhältnis [Rate Ratio, RR]: 0,56; 95%-KI: 0,38–0,81; p = 0,002) geringer als unter Plazebo. In der PRECISe-Studie konnte für die Behandlung mit Glatirameracetat (GA) gegenüber Plazebo eine Verminderung des Risikos eines Übergangs in eine definitive MS um 45 Prozent (HR: 0,55; 95%-KI: 0,40–0,77; p = 0,0005) belegt werden. Die Vorteile einer früh einsetzenden Behandlung liessen sich auch in Untersuchungen mit oralen krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen, so etwa in der TOPIC-Studie mit Teriflunomid, nachweisen. Die Wirksamkeit sämtlicher krankheitsmodifizierender MSMedikamente hängt von ihrer jeweiligen Fähigkeit ab, die initiale Autoimmunantwort und ein Passieren der Blut-HirnSchranke durch Immunmodulatoren zu verhindern – Prozesse, die sich bereits zu frühen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf abspielen, noch bevor neurodegenerative Vorgänge einsetzen. Für die klinische Entscheidung zwischen einer aggressiven Therapie bereits ab dem Zeitpunkt, zu dem sich ein erstes demyelinisierendes Ereignis zeigt, und einer «Wait and see»Strategie lassen sich mehrere prognostische Faktoren heranziehen (Tabelle 1), die auf klinischen, elektrophysiologischen (Untersuchung von sensorischen und motorischen Funktionen mittels evozierter Potenziale) oder MRT-Merkmalen basieren.

374

ARS MEDICI 8 I 2016

FORTBILDUNG

Tabelle 1:
Indikative Faktoren für eine ungünstige Prognose von Patienten mit Multipler Sklerose

Klinisch
MRT Zerebrospinale Flüssigkeitsmarker

männliches Geschlecht höheres Alter zu Erkrankungsbeginn multifokale Präsentation Beteiligung pyramidaler und zerebellärer Strukturen unvollständige Erholung von Rezidiven hohe Rezidivrate während der ersten beiden Jahre der Erkrankung
hohe Belastung mit T1-Läsionen persistieren von «Aktivität» (erhöhter Umfang von T2-Läsionen, Gadoilinium-Enhancement) Atrophie von Gehirn und grauer Substanz Rückenmarkläsionen
oligoklonale Banden von Immunglobulin G erhöhte Lymphozytenzahl Neurodegenerationsmarker (14-3-3, Tau, NFL-H und -L)

(MRT: Magnetresonanztomografie; NF-H: neurofilament heavy chain protein; NFL: neurofilament light chain protein) nach Gallo & Van Wijmeersch

Tabelle 2:
Klinische Indikationen für einen Wechsel der krankheitsmodifizierenden Therapie

Inakzeptable Nebenwirkungen
Neutralisierende Antikörper Risiko lebensbedrohlicher Infektionen Inakzeptable Krankheitsaktivität

unerwünschte Reaktion (an der Injektionsstelle, bezüglich Infusion; Infektion) Persistierende Symptome: grippeähnliche Symptome, Kopfweh, Übelkeit Laboranomalien: erhöhte Leberenzyme, schwere autoimmune Hypothyreose
anti-INF-␤ (hohe Titer), anti-Natalizumab
progressive multifokale Leukoenzephalopathie durch John-Cunningham-Virus (einschlägig bei Natalizumabeinsatz)
klinische Aktivität: Rezidivrate, kognitiver Abbau, erhöhter EDSS-Score (Übergang zur Progression?) MRT-Aktivität: Auftreten von ≥ 2 T2-Läsionen, Persistenz aktiver Läsionen? Kombination von klinischen und MRT-Parametern?

(EDSS: Expanded Disability Status Scale; IFN: Interferon; MRT: Magnetresonanztomografie)

nach Gallo & Van Wijmeersch

Therapie umstellen – wann und wie?
Rund 30 Prozent der MS-Patienten, die krankheitsmodifizierende «First line»-Medikamente (INF-␤ oder GA) erhalten, zeigen während der ersten beiden Behandlungsjahre ein suboptimales Therapieansprechen. Aufgrund der verschiedenen Wirkmechanismen der einzelnen Substanzen scheint in solchen Situationen ein frühzeitiger Wechsel der Therapie sinnvoll. Bis anhin liegen für die schubförmig remittierende MS jedoch kaum Daten zum richtigen Zeitpunkt beziehungsweise Vorgehen für einen solchen Wechsel vor. Der häufigste Faktor, der einen Therapiewechsel nahelegt, ist eine inakzeptabel hohe Krankheitsaktivität (Tabelle 2), wobei derzeit über die bestimmenden Parameter für eine solche Entscheidung oder für ein suboptimales Therapieansprechen kein allgemein anerkannter Konsens besteht. Als ein Hilfsinstrument zur

Entscheidungsfindung kann der modifizierte Rio-Score herangezogen werden, der Patienten, basierend auf der Anzahl von neuen T2-Läsionen in der MRT und von klinischen Rezidiven während des ersten Behandlungsjahrs, in vier Gruppen (0–3) einteilt (Tabelle 3). Dabei sind höhere Scores mit einem höheren Risiko für eine Behinderungsprogression im Verlauf der nächsten vier Jahre assoziiert. Wie eine Metaanalyse nachweisen konnte, besitzt die Wirkung einer krankheitsmodifizierenden Substanz auf durch MRT nachgewiesene Läsionen während eines 6- bis 9-monatigen Behandlungszeitraums prognostische Aussagekraft dahingehend, wie effektiv eine solche Therapie auch über eine längere Follow-up-Dauer (12–24 Monate) bezüglich Rezidiven ausfällt. Einige, aber nicht alle der durchweg mit lediglich kleinen Stichproben durchgeführten Untersuchungen zum Wechsel

ARS MEDICI 8 I 2016

375

FORTBILDUNG

Tabelle 3:
Modifizierter Rio-Score
Score Kriterien
0 ≤ 4 neue T2-Läsionen und 0 Rezidive 1 ≤ 4 neue T2-Läsionen und 1 Rezidiv oder > 4 neue
T2-Läsionen und 0 Rezidive
2 ≤ 4 neue T2-Läsionen und ≥ 2 Rezidive oder > 4 neue T2-Läsionen und 1 Rezidiv
3 > 4 neue T2-Läsionen und ≥ 2 Rezidive (gemäss Gallo & Van Wijmeersch nach [1])

O Expanded Disability Status Scale (EDSS; oder andere Instrumente) und/oder neurologische Untersuchung
O Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC; NineHole-Peg-Test, Timed 25-Foot Walk, Paced-Auditory-Serial-Addition-Test [PASAT] oder Symbol-Digit-Modalities-Test)
O kognitive Testbatterie, bestehend aus Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS), Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS), Rao-Batterie.
Und hinsichtlich des symptomatischen Zustands und des Wohlbefindens: O Messungen der Lebensqualität O Evaluierung durch ein multidisziplinäres Team (z.B. Neu-
rologe, Neuropsychologe, Physiotherapeut, MS-Pflegepersonal, Sozialarbeiter).

zwischen verschiedenen «First line»-Wirkstoffen bei schubförmig remittierender MS konnten einen Vorteil eines solchen Vorgehens belegen. Dagegen zeigte ein Wechsel auf ein Zweitlinienmedikament (Natalizumab) in entsprechenden, wenn auch ebenfalls zahlenmässig überwiegend kleinen Studien übereinstimmende und homogene Resultate. Bei Patienten, die auf INF-␤ oder GA unzureichend ansprechen, liess sich durch Therapieeskalation auf Natalizumab die Krankheitsaktivität vermindern und der klinische Status verbessern.
Empfehlungen zum Management ...
Obwohl die derzeitig verfügbare Evidenz bezüglich eines Wechsels oder eines Eskalierens einer krankheitsmodifizierenden Therapie nicht ausreicht, um einen Behandlungsalgorithmus zu entwerfen, lassen sich daraus doch einige praktische Empfehlungen ableiten: O Falls trotz optimaler Managementstrategien uner-
wünschte Wirkungen nicht tolerabel sind, sollte ein Wechsel auf ein anderes «First line»-Medikament erwogen werden. O Ein Wechsel auf ein anderes «First line»-Medikament oder eine Eskalation auf einen «Second line»-Wirkstoff kommt dann infrage, wenn sich die Rezidivrate unter der bisherigen Behandlung nicht oder nur unzureichend verändern liess. O Bei rascher Verschlechterung des körperlichen oder geistigen Zustands des Patienten ist ein Wechsel auf ein Zweitlinienmedikament zu erwägen. O Auch im Fall persistierender MRT-Aktivität, selbst in Abwesenheit eines klinischen Rezidivs, ist ein Wechsel auf eine Zweitlinientherapie zu überlegen. O Eine möglichst frühzeitig einsetzende Behandlung und eine zeitnahe Therapieumstellung sind von Nutzen, insbesondere bei Patienten mit ungünstiger Prognose.
... und zum Monitoring der Patienten
Patienten unter krankheitsmodifizierender Therapie bedürfen eines sorgfältigen Monitorings, um eine klinische gegen eine subklinische Krankheitsaktivität sowie Rezidive gegen ein Fortschreiten einer Behinderung abgrenzen zu können. Bestandteile eines solchen klinischen Follow-ups sind hinsichtlich des neurologischen Zustands folgende Tests:

Zur Identifikation von Rezidiven bereits auf subklinischem

Level sollten regelmässige MRT-Untersuchungen von Gehirn

und Rückenmark durchgeführt werden. Elektrophysiologi-

sche Untersuchungen können ebenfalls in Erwägung gezogen

werden, da evozierte Potenziale (motorisch, sensorisch,

visuell und Stammhirn) Aufschluss über die Hirnaktivität auf

funktioneller Ebene geben sowie sowohl prognostisch zu

Therpiebeginn als auch im weiteren Verlauf beim Nachweis

subklinischer Krankheitsaktivität beziehungsweise Zustands-

verschlechterung von Nutzen sein können. Zerebrospinale

Flüssigkeitsmarker sowie Laborwerte haben dagegen für das

Monitoring der Krankheitsaktivität bei schubförmig remit-

tierender MS nur einen begrenzten Stellenwert.

Während des ersten Jahres einer krankheitsmodifizierenden

Therapie sind die Patienten engmaschig zu überwachen.

Dabei sollten klinische Evaluierungen zu Behandlungsbeginn

und nach 3, 6 respektive 12 Monaten sowie im weiteren Ver-

lauf im ersten Jahr halbjährlich und danach mindestens jähr-

lich erfolgen. MRT-Untersuchungen des Gehirns sind im ers-

ten Jahr halbjährlich und danach mindestens jährlich durch-

zuführen, eine Wirbelsäulen-MRT sollte zu Therapiebeginn

und bei Patienten mit Rückenmarksymptomatik mindestens

einmal pro Jahr erfolgen. Elektrophysiologische Untersu-

chungen sollten ebenfalls zu Beginn der Behandlung zu pro-

gnostischen Zwecken durchgeführt und im Verlauf zwecks

Nachweises auch geringgradiger subklinischer Veränderun-

gen jährlich wiederholt werden.

O

Ralf Behrens

Gallo P, Van Wijmeersch B: Overview of the management of relapsing-remitting multiple sclerosis and practical recommendations. Eur J Neorol 2015; 22 (Suppl 2): 14–21.
Literatur: 1. Sormani MP et al.: Scoring treatment response in patients with relapsing multiple
sclerosis. Mult Scler 2013; 19: 605–612.
Interessenkonflikte: Die Autoren der referierten Originalarbeit haben Vortrags- und Beratungshonorare sowie Forschungsunterstützung von diversen Pharmafirmen erhalten.

376

ARS MEDICI 8 I 2016