SCHWERPUNKT

Innovative Therapien bei POI und Kinderwunsch
Neueste Ansätze in der Entwicklung
Frauen, bei welchen eine prämature Ovarialinsuffizienz (POI) diagnostiziert wurde, haben nur begrenzte therapeutische Möglichkeiten, ihren Kinderwunsch mit eigenen genetischen Nachkommen zu erfüllen. Aus diesem Grund wurde eine neue Generation möglicher Therapien in der Reproduktionsmedizin entwickelt, die aber noch als experimentell gelten.
ANGELA VIDAL, FABIENNE LAUBER

Angela Vidal Fabienne Lauber

Bei der prämaturen Ovarialinsuffizienz (POI), auch als vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) bezeichnet, handelt es sich um den Verlust der Ovarialreserve im Alter von unter 40 Jahren (1, 2). Bezüglich der Inzidenz von POI schätzt eine kürzlich von Golezar und Kollegen durchgeführte Metaanalyse, dass weltweit 3,7% der Frauen betroffen sind. Somit ist eine Schwangerschaft mit POI sehr selten und wird mit < 1 : 9200 angegeben (3). Zu den diagnostischen Kriterien für POI gehören Oligo-/Amenorrhö seit mindestens 4 Monaten sowie zwei erhöhte Werte des follikelstimulierenden Hormons (FSH) (> 25 IU/L) im Abstand von mehr als 4 Wochen (2). Eine Verzögerung der Diagnose kann die Fertilität der Patientinnen irreversibel beeinträchtigen. Das Anti-Müller-Hormon (AMH) und der antrale Folikellcount (AFC) sind weitere empfindliche Indikatoren, die zur Beurteilung der ovariellen Reserve verwendet werden. Die POI ist eine heterogene Erkrankung, die durch genetische Faktoren, Autoimmunerkrankungen, mitochondriale Anomalien, iatrogene Faktoren (einschliesslich Chemotherapie, Radiotherapie und chirurgische Eingriffe) und Umweltfaktoren verursacht wird. Darü-

Merkpunkte
n Der aktuell vielversprechendste Therapieansatz bei prämaturer Ovarialinsuffizienz (POI) und bei Wunsch nach einem genetischen eigenen Kind ist die intraovarielle Behandlung mit PRP (platelet-rich plasma).
n PRP besteht aus Thrombozyten in einer hohen Konzentration, die durch Zentrifugation aus dem eigenen peripheren Blut gewonnen werden.
n PRP ist reich an bioaktiven Proteinen, Hormonen und Wachstumsfaktoren, welche die Zellproliferation, die Angiogenese und die Regeneration von Gewebe fördern, was zu einer verbesserten Entwicklung von primordialen und primären präantralen Follikeln führt.
n Weitere Therapieansätze sind In-vitro-Aktivierung, Mitochondrien-Transfer-Therapie, Stammzellen, Biomaterialien und MicroRNA. Für eine abschliessende Beurteilung bedarf es aber noch weiterer Forschung.

ber hinaus ist ein grosser Anteil idiopathisch (4). POI-Patientinnen leiden unter langfristigen Komplikationen wie Osteoporose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder Depressionen (5).
Neueste Ansätze bei Wunsch nach genetisch eigenem Kind
Ausserdem kann diese Krankheit aufgrund der fehlenden ovariellen Reserven die Hoffnungen und Träume von einem zukünftigen eigenen Kind zerstören. Derzeit ist die Eizellspende die einzige etablierte Behandlungsmethode bei Kinderwunsch für Frauen mit POI (5). Während die Inanspruchnahme der Eizellspende weiter zunimmt, äussern viele Frauen, dass sie sich nur schwer mit dem Gedanken anfreunden können, kein genetisch eigenes Kind zu haben. Ein weiteres Hindernis für die Eizellspende besteht darin, dass einige Länder aufgrund legaler, ethischer oder religiöser Bedenken Beschränkungen für die Verwendung von Spendereizellen haben. Somit nehmen viele Frauen als einzige Möglichkeit experimentelle Therapien in Anspruch.
Innovative therapeutische Optionen
Zu den aktuell angewandten und zukünftigen therapeutischen Möglichkeiten für die Reaktivierung der ovariellen Reserven bei Frauen mit POI, welche ein genetisch eigenes Kind wünschen, gehören sechs verschiedene innovative Therapieansätze: 1. die intraovarielle Infusion von autologem throm-
bozytenreichen Plasma (PRP) 2. die In-vitro-Aktivierung (IVA) 3. die mitochondriale Aktivierung 4. die Stammzelltherapie 5. Biomaterialien und 6. die Anwendung von MicroRNA. Diese neuen Therapiekonzepte befinden sich jedoch noch in der Forschungsphase. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit müssen erst nachgewiesen werden, bevor

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sie als routinemässig bei den klinischen Anwendungen akzeptiert werden können. Die folgende Übersicht fasst die aktuellen und zukünftigen therapeutischen Strategien für POI-Patientinnen mit Wunsch nach genetisch eigenem Kind zusammen.

PLATELET-RICH PLASMA

PLATELETPOOR PLASMA
PLATELETRICH PLASMA
RED BLOOD CELLS

Intraovarielle Infusion von autologem thrombozytenreichem Plasma (PRP)
Eine vielversprechende Therapie ist die intraovarielle Injektion von autologem thrombozytenreichem Plasma (platelet-rich plasma, PRP). Das PRP besteht aus Thrombozyten in einer hohen Konzentration, die durch Zentrifugation aus dem eigenen peripheren Blut gewonnen werden (6) (Abbildung). Die Wirksamkeit von PRP wird hauptsächlich durch seinen Gehalt an α-Granula erklärt. Die α-Granula bestehen aus mehr als 800 verschiedenen bioaktiven Proteinen, welche nach der Aktivierung der Thrombozyten eine Zellproliferation und eine schnelle Geweberegeneration fördern (7). Die wichtigsten Wachstumsfaktoren sind platelet-derived (PDGF-AB und PDGF-BB), insulin-like (IGF), vascular endothelial (VEGFs), epidermal (EGFs) und fibroblast growth factors (FGF) (9–11). In zahlreichen Veröffentlichungen wurde berichtet, dass PRP die Neoangiogenese in verschiedenen klinischen Situationen, wie zum Beispiel bei der Arthrosebehandlung, der Wundheilung, dem Haarwachstum und der Hautalterung, verbessert (18, 19).
Bioaktive Faktoren im PRP und ihre Rolle bei der Follikulogenese Die intraovarielle Anwendung von PRP führt zu einer Reaktivierung der Follikulogenese, was die Entwicklung der primordialen und primären präantralen Follikel verbessern kann. Diese oben genannten Wachstumsfaktoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Follikulogenese von frühen Phasen wie der Rekrutierung von Primordialfollikeln, der Aktivierung der präantralen Follikel sowie der Unterstützung der Ovulation und der Bildung des Corpus luteum (13, 14). Eine Dysregulation dieser Wachstumsfaktoren wird mit Unfruchtbarkeit einschliesslich einer verminderten ovariellen Reserve in Verbindung gebracht (12, 13). Die Wirksamkeit wurde auch bei Tieren (Ratten) nachgewiesen. In einer von Ahmadian im Jahr 2020 durchgeführten Studie wurde bei diesen Tieren mithilfe eines gonadotoxischen chemischen Mittels eine POI ausgelöst, die Diagnose wurde durch eine histopathologische Untersuchung des Ovars bestätigt. Die Studie zeigte eine deutliche Erhöhung der Anzahl von Nachkommen bei den POI-Ratten, welche mit PRP behandelt wurden, im Vergleich zu den «Kontroll-POI-Ratten» ohne PRP-Behandlung (15). In einer anderen Studie an Ratten mit Cyclophospha-

Abbildung: Das Verfahren der PRP-Zubereitung und der intraovariellen Injektion: 1. Zuerst wird der Patientin peripheres Blut entnommen. 2. Das Blut wird zentrifugiert, um das PRP zu extrahieren. 3. Dann werden die Thrombozyten im PRP aktiviert, um die Wachstumsfak-
toren freizusetzen. 4. Die intraovarielle PRP-Injektion wird in der Regel unter transvaginalem
Ultraschall durchgeführt.
mid-induzierter Ovarialinsuffizienz erhöhte die PRPBehandlung das Volumen des ovariellen Kortex, die Anzahl der präantralen Follikel und den Durchmesser der Antralfollikel (16). Die Wirksamkeit von PRP bei der Wiederherstellung der ovariellen Reserve bezieht sich auf In-vitro-Studien zum Wachstum und Überleben von isolierten frühen humanen Follikeln in einem Kultursystem. Eine Studie von Hosseini aus dem Jahr 2017 zeigt, dass PRP die Lebensfähigkeit und das Wachstum von menschlichen Primordial- und Primärfollikeln in einer In-vitro-Kultur unterstützt. PRP gilt als potenzielles Reservoir für Wachstumsfaktoren und ist damit eine vielversprechende Therapie zur Erhaltung der ovariellen Reserve (17).
Anwendung der PRP-Therapie bei POI Die klinische Anwendung von PRP bei humanen Ovarien wurde erstmals von Pantos und Kollegen vorgestellt (20). In dieser Studie wurden 8 Frauen in der Perimenopause mit intraovariellen PRP-Injektionen behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass sich unter dieser Therapie der Menstruationszyklus normalisierte und die Gewinnung von Eizellen bei allen Patientinnen nach der In-vitro-Fertilisationsbehandlung (IVF) möglich war. Sfakianoudis und Kollegen berichteten 2018, dass eine Patientin mit POI, die mit PRP behandelt wurde, danach im natürlichen IVF-Zyklus schwanger wurde (21). In einer Folgestudie wurden Frauen mit folgenden Kriterien in die Studie eingeschlossen: POI, schlechtes ovarielles Ansprechen (poor ovarian response, POR), perimenopausale und menopausale Frauen (7): Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Werte von AMH und AFC bei allen Patientinnen erhöht werden konnten, während die Werte von FSH und dem luteinisierenden Hormon (LH) gesenkt wurden. Diese Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die PRP-Therapie die Funktionalität der Ovarien und das Hormonprofil wirksam wieder-

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herstellt. In einer anderen Studie wurden die Auswirkungen dieser Therapie auf die ovarielle Reserve und die IVF-Ergebnisse bei 311 Patientinnen mit POI untersucht (8): 23 Patientinnen (7,4%) wurden nach der Behandlung mit PRP spontan schwanger. Insgesamt zeigen die veröffentlichten Arbeiten, dass die intraovarielle PRP-Injektion die ovarielle Reserve verbessert (Tabelle). PRP kann als eine mögliche Alternative zur Behandlung von POI in Betracht gezogen werden. Randomisierte, klinische Studien vor dem klinischen Einsatz sind von entscheidender Bedeutung, bevor es als Routinetherapie praktiziert wird.
Andere Therapien in der Forschungspipeline
Weitere innovative Therapien, die derzeit untersucht werden, sind:
In-vitro-Aktivierung (IVA) Die IVA ist eine neuartige Technik, die das Wachstum von Primärfollikeln (PF) stimuliert und diese dazu bringt, sich zu funktionsfähigen Oozyten zu entwickeln. Eine Studie von Laven und Kollegen hat gezeigt, dass etwa 75% der POI-Patientinnen noch schlafende PF in den Ovarien haben (22). Die gespeicherten PF dieser Patientinnen können wirksam zu einer möglichen Therapie bei POI und bestehendem Kinderwunsch eingesetzt werden. Die konventionelle IVA besteht aus der zunächst laparoskopischen Entfernung der Ovarien mit nachfolgender Fragmentierung. Anschliessend werden die PF mit einer Kombination von PTEN-Inhibitoren und PI3K-Aktivatoren aktiviert. Abschliessend erfolgt die laparoskopische Autotransplantation von Kortikalisstreifen. Die Patientin kann nun versuchen, spontan schwanger zu werden oder eine Schwangerschaft durch IVF anzustreben. Die IVA wurde in der klinischen Praxis erfolgreich angewendet. Dieses Verfahren führte bereits zu zwei Schwangerschaften und einer gesunden Geburt (23).
Mitochondrien-Transfer-Therapie Mitochondrien sind die Energiequellen der Zellen und die einzigen Organellen, die ein eigenes Genom, die sogenannte mitochondriale DNA (mtDNA), enthalten. Die Hauptfunktion der Mitochondrien ist die Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) durch oxidative Phosphorylierung (24). Darüber hinaus regulieren Mitochondrien andere Stoffwechselwege, darunter die Kalziumsignalübertragung, das intrazelluläre Redoxpotenzial und die Apoptose (25). Eine mitochondriale Dysfunktion kann eine Alterung der Eierstöcke verursachen (25). Die mitochondriale Transfertherapie wird derzeit erforscht. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die der Rolle der mitochondrialen Dysfunktion bei der Alterung der Eierstöcke zugrunde liegen, soll

durch weitere Forschung erlangt werden. Die Aufdeckung der Determinanten der mitochondrialen Dysfunktion könnte die Entwicklung gezielter Interventionen fördern. In einer Studie von Cohen und Kollegen wurde berichtet, dass der allogene mitochondirale Transfer zu einer erfolgreichen Schwangerschaft und Lebendgeburt führte (26).
Stammzelltherapie Stammzellen sind frühe undifferenzierte Zellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung, zu unbegrenzter Vermehrung und zur Mehrfachdifferenzierung. Mesenchymale Stammzellen können aus verschiedenen Geweben wie Knochenmark, Fettgewebe, Menstruationsblut, Nabelschnur, Fruchtwasser und Plazenta isoliert werden (28). Die Stammzellen entfalten ihre therapeutische Wirkung durch Mechanismen der Differenzierung und der parakrinen Stimulation. Ein neuartiger Mechanismus, der in den letzten Jahren entwickelt wurde, ist der stammzellvermittelte mitochondriale Transfer: Mitochondrien werden von Stammzellen auf benachbarte Zellen übertragen. Kürzlich wurde berichtet, dass ein solcher Transfer die Qualität der Eizellen und die Embryonalentwicklung verbessern kann (29, 30). Die Sicherheit von Stammzellen muss jedoch weiter untersucht werden, bevor sie für die klinische Anwendung standardisiert werden. Tumorigenität, Immunogenität und Heterogenität von Stammzellen schränken ihre Anwendung in der Regel ein.
Biomaterialstrategien für POI nach Stammzelltransplantation Die Transplantation von Stammzellen führt zu einem extremen Zellverlust. Folglich müssen Biomaterialien wie Kollagen, Alginat und Hyaluronsäure (HA) eingesetzt werden, um eine weitere Entwicklung der Stammzellen zu ermöglichen. HA ist ein häufig verwendetes biologisches Material. Bestimmte Gewebe, wie die Gebärmutter und Eierstöcke, die HA-Rezeptoren haben, eignen sich für eine gezielte Therapie (31). Wichtig ist, dass der HA-Spiegel bei POI-Patientinnen zunächst relativ niedrig ist, sodass eine HA-Supplementierung wirksam eingesetzt werden kann, um chemisch induzierte Schäden zu verhindern und die ovarielle Funktion zu verbessern (32). Die Biosicherheit, der biologische Abbau und die Biokompatibilität neuer Materialien darf jedoch nicht ausser Acht gelassen werden.
Die zukünftige Richtung der POI-Behandlung: MicroRNA MicroRNA (miRNA) sind kurze, 18 bis 24 Nukleotide lange, nicht kodierende RNA. Sie regulieren die Zellproduktion, die Differenzierung und die Apoptose in normalen und pathologischen Prozessen (33). Die Expressionsniveaus von miRNA in reproduktiven Geweben scheinen mit dem Fruchtbarkeitspotenzial

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Tabelle:
Zusammenfassung der veröffentlichten klinischen Studien zur intraovariallen Injektion von PRP

Studie (Jahr)

Design der Studie

Patientinnen (n) Alter

Verabreichtes Ovarielle Reserve

Ovarielle Reserve

Schwanger-

(Jahre)

PRP in ml

Parameter: FSH

Parameter:

schaftsrate,

(IU/L) prior vs. post AMH (ng/ml )

spontan

Callejo et al. (2013)

Fallbericht

Mensch (1)

30

5 ml

42 vs. 7,0

< 0,01 vs. < 0,01 0 Sfakianoudis et al. (2018) Fallbericht Menschen (3) 37–40 1 ml 24 vs. 9,8 0,76 vs. 0,9 0 Sills et al. (2018) Fallbericht Menschen (4) 42 ± 4 5 ml – – 0 Sills et al. (2019) Fallbericht Mensch (1) 42 5 ml 52,67 ± 4,64 vs. 0,18 ± 0,25 vs. 0 64,68 ± 5,5 1,26 ± 0,05 Pantos et al. (2019) Fallbericht Menschen (3) 27, 40, 46 4 ml 76 vs. 19 0,18 vs. 0,24 3 Hsu et al. (2020) Fallbericht Mensch (1) 37 4 ml 63,65 vs. 17,84 – 0 De Miguel-Gómez et al. (2020) Grundlagenforschung In vitro (5) 34–49 – – – – Pacu (2021) Retrospektive Studie Menschen (20) 31–44 2–4 ml 11,50 ± 4,05 vs. 0,69 ± 0,32 vs. – 1,05 ± 1,43 0,99 ± 0,36 Cakirogul et al. (2020) Nicht randomisierte, Menschen (311) 34,8 ± 4,3 2–4 ml 41,9 ± 24,7 vs. 0,13 (± 0,16) vs. 23 interventionale, 41,6 ± 24,7 0,18 (± 0,18) klinische Studie Farimani et al. (2019) Nicht randomisierte, Menschen (19) 35,57 ± 3,8 2 ml – – 2 klinische Studie Petryk et al. (2020) Nicht randomisierte, Menschen (38) 31–45 0,7 ml 30 vs. 18 0,08 vs. 1,1 4 klinische Studie Aflatoonian et al. (2021) Nicht randomisierte, Menschen (26) 33,66 ± 4,84 1,5 20,06 ± 22,62 vs. 0,34 ± 0,24 vs. 8 klinische Studie 19,92 ± 22,90 0,51 ± 0,43 Stojkovska et al. (2019) Prospektiv kontrollierte, Menschen (40) 35–42 3–5 ml Post: 19,27 ± 2,29 Post: 0,35 ± 0,19 0 nicht randomisierte, vergleichende Studie Melo et al. (2020) Prospektiv kontrollierte, Menschen (83) 39–44 200 µl 13,6 (12,9–17,5) vs. 0,62 (0,47–0,76) vs. 5 nicht randomisierte, 9,07 (8,3–10,5) 1,01 (0,9–1,3) vergleichende Studie Sfakianoudis et al. (2020) Prospektive beobachtende Menschen (120) 38,4 ± 2,01 4 ml 10,71 ± 1,62 vs. 0,66 ± 0,20 vs. 8 Kohortenstudien 8,95 ± 1,40 1,14 ± 0,26 Schwanger- Geburtsrate schaftsrate, IVF 1 1 3 1 1 – 1 1 0 – 1 1 – – – – 13 25 1 3 6 6 0 5 40 (20 mit PRP, 11 (8 PRP-Gruppe) 20 ohne) 8 6 (5 mit PRP) 14 (30) 19 21 22 SCHWERPUNKT und den Entwicklungskapazitäten des Embryos in Verbindung zu stehen. Darüber hinaus haben miRNA eine regulatorische Funktion bei der Follikulogenese und der Eizellreifung (34). Eine miRNA-Microarray-Analyse, die in einer früheren Studie von Dhang und Kollegen durchgeführt wurde, zeigte, dass 22 miRNA bei POI-Patientinnen signifikant hochreguliert waren, während 29 signifikant herunterreguliert waren (35). So ist die Idee entstanden, dass man die miRNA steigert, welche die Follikulogenese anregen, und andere herunterreguliert werden, um den POI-Prozess zu verlangsamen. Schlussfolgerung Unterschiedliche therapeutische Strategien, die sich auf die Wiederherstellung der ovariellen Funktion konzentrieren, eröffnen neue Möglichkeiten für Frauen mit POI. Das Wissen über verschiedene As- pekte der Fertilität und des Verlustes der ovariellen Reserve wird die Möglichkeiten zur Behandlung die- ser Krankheit verbessern. n Angela Vidal E-Mail: angela.vidal@luks.ch Fabienne Lauber E-Mail: fabienne.lauber@luks.ch Luzerner Kantonsspital Reproduktionsmedizin und gynäkologische Endokrinologie 6000 Luzern 16 Interessenkonflikte: keine Quellen: 1. Beck-Peccoz P, Persani L.: Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis 2006;1:9. doi:10.1186/1750-1172-1-9 2. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, et al.: ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016;31:926–937. doi:10.1093/humrep/dew027 3. 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