Schwerpunkt
Was gibt’s Neues beim Impfen?
Neue Studien und die Beeinflussung von Antikörpertitern

Neben guten Nachrichten zur HPV-Impfung und Empfehlungen zur COVID-19-Impfung bei Kindern und Jugendlichen gehörte eine Übersicht zu den bis anhin bekannten Faktoren, welche die individuelle Impfantwort beeinflussen, zu den interessantesten Neuigkeiten zum Thema Impfen an der virtuellen SGP-Jahrestagung 2021.

Bis zum Alter von zwei Jahren ist die Immunabwehr gegen bekapselte Bakterien, wie zum Beispiel Haemophilus influenzae Typ b (Hib) oder Pneumokokken, noch nicht ausgereift. Gleichzeitig schwinden die mütterlichen Antikörper, die das Neugeborene in den ersten Lebensmonaten vor Infektionen schützen. «Es ist wichtig, dass wir die jungen Säuglinge rasch wirksam vor Infektionen mit bekapselten Bakterien schützen», betonte Prof. Christoph Berger, Leiter der Infektiologie und Spitalhygiene am Universitätskinderspital Zürich und Präsident der Eidgenössischen Kommission für Impffragen (EKIF). Die erste Dosis gegen Hib und Pneumokokken erfolgt deshalb bereits im Alter von 2 Monaten (DTPa-IPV-Hib-HBV, PCV13), die zweite im Alter von 4 Monaten. «Nach zwei Dosen besteht ein guter Schutz», sagte Berger. Die Boosterimpfung erfolgt gemäss dem neuen 2+1-Schema im Alter von 12 Monaten. Das seit 2019 geltende 2+1-Schema für Impfungen im Säuglingsalter beginnt sich offenbar durchzusetzen, denn in der Impfstatistik 2020 zeichnet sich bereits ein leichter «Buckel» ab. Es werde aber noch nicht vollständig umgesetzt, sagte Berger. Die frühzeitige Impfung ist auch für den Schutz vor anderen Erregern als den oben genannten wichtig. So führe die Vorverlegung der MMR-Impfung zu einer früheren Durchimpfung, was insbesondere in der Schweiz mit einer immer noch recht hohen Maserninzidenz wichtig sei, sagte der Infektiologe.
HPV-Impfung empfehlen
In der Schweiz gehört die HPV-Impfung mit dem 9-valenten Impfstoff zu den Basisimpfungen. Mädchen und Knaben sollen im Alter von 11 bis 14 Jahren mit 2 Dosen (Monat 0 und 6) beziehungsweise Jugendliche und Erwachsene im Alter von 15 bis 25 Jahren mit 3 Dosen (Monat 0, 2 und 6) geimpft werden. In einer schwedischen Studie wurde mittlerweile nachgewiesen, dass die HPV-Impfung das Risiko für invasive Zervixkarzinome vermindern kann (1). Von 2006 bis 2017 wurden die Daten von rund 1,6 Millionen Mädchen und

Frauen im Alter von 10 bis 30 Jahren bezüglich der Assoziation zwischen einer quadrivalenten HPV-Impfung und dem Auftreten invasiver Zervixkarzinome ausgewertet. Potenziell verfälschende
Faktoren, wie das Alter Die HPV-Impfung kann das zum Zeitpunkt des Fol- Zervixkarzinomrisiko deutlich low-up, das Kalenderjahr, senken.
die Wohnregion sowie familiäre Parameter einschliesslich der sozio-­ ökonomischen Verhältnisse, wurden statistisch berücksichtigt. Bis zum 31. Geburtstag wurde bei 19-HPV-geimpften Frauen ein Zervixkarzinom diagnostiziert, bei den ungeimpften Frauen waren es 538. Demnach erkrankten von 100 000 geimpften Frauen 47, von 100 000 ohne HPV-Impfung waren es 94. Unter Berücksichtigung aller kovariaten Faktoren war die Inzidenzrate bei Frauen, die vor ihrem 17. Geburtstag geimpft worden waren, um 88 Prozent geringer als bei den Ungeimpften (IRR [incidence rate ratio]: 0,12; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0–0,34). Erfolgte die HPV-Impfung erst nach dem 17. Geburtstag, war die Inzidenzrate noch um 53 Prozent geringer als bei den Ungeimpften (IRR: 0,47; 95%-KI: 0,27–0,75). «Das ist ein klarer Beleg für den Nutzen der HPV-Impfung», sagte Berger. «Wir können diese Krebsentstehung verhindern, und wir
sind gefordert, die Durch- Während der Coronavirusimpfung zu erhöhen.» Er pandemie wurden viele Basisappellierte an alle Kinder- impfungen verpasst, die ärzte, Allgemeinpraktiker nachgeholt werden müssen.
und Frauenärzte, mit Eltern, Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen über diese Impfung zu sprechen, sie zu empfehlen und gegebenenfalls immer wieder darauf zurückzukommen.
Fehlende Basisimpfungen
Die Coronaviruspandemie hat dazu geführt, dass Basisimpfungen ausgefallen sind oder verzögert wurden. So sank die Anzahl der HPV-Impfungen um 20 bis 30 Prozent. Nun gelte es, den Impfstatus der Kinder und Ju-

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gendlichen bezüglich aller Impfungen zu überprüfen und

gegebenenfalls nachzuimpfen, sagte Berger.

Der Biontech/Pfizer-Impfstoff (Comirnaty®) ist seit dem

4. Juni 2021 auch für Kinder im Alter von 12 bis 15 Jah-

ren zugelassen. Nach der Jahrestagung, Ende Juni 2021,

veröffentlichten EKIF und BAG ihre neue Impfempfeh-

lung, wonach Jugendlichen von 12 bis 15 Jahren, die sich

impfen lassen möchten, die Impfung empfohlen wird,

wenn sie sich selbst vor der Erkrankung schützen oder

negative Auswirkungen von Massnahmen und die Folgen

häufiger Exposition vermeiden möchten. Die Impfung von

Kindern unter 12 Jahren ist zurzeit nicht vorgesehen (2).

Die Inzidenz von SARS-CoV-2-Infektionen ist bei Kindern

und Jugendlichen zwar nicht geringer als bei den Er-

wachsenen, aber nur sehr wenige Kinder und Jugendli-

che müssen deswegen ins Spital. Bis anhin gebe es unter

ihnen auch keine COVID-19-bedingten Todesfälle, so

Berger (Stand: 10. Juni 2021). Man schätzt, dass in der

Schweiz etwa 100 Fälle des sogenannten PIMS (pediatric

multi-system inflammatory syndrome) im Zusammen-

hang mit COVID-19 aufgetreten sind, meist im Alter von

6 bis 11 Jahren. PIMS ist

Die immunologische Reaktion auf einen Impfstoff fällt individuell sowohl quantitativ als auch qualitativ unterschiedlich aus, ohne dass dies in jedem Fall klinisch relevant ist.

selten, aber schwerwiegend, denn rund die Hälfte der betroffenen Kinder musste intensivmedizinisch behandelt werden. Ob Long COVID bei Kindern und Jugendlichen relevant ist, muss

sich erst noch zeigen. Bis anhin scheint es, als ob Long

COVID, wenn überhaupt, bei ihnen nur sehr selten auf-

tritt. So wird der Anteil der Kinder und Jugendlichen mit

Long-COVID-Symptomen in der schweizerischen Ciao-Co-

rona-Studie (3) auf 2 Prozent beziffert.

Wie bestimmt man die individuelle Impfantwort?

Die immunologische Reaktion auf einen Impfstoff fällt

individuell sowohl quantitativ als auch qualitativ unter-

schiedlich aus. Mit der Frage, warum das so ist und wel-

che Faktoren dabei eine Rolle spielen, befasste sich Dr.

phil. Dr. med. Petra Zimmermann, Leitende Ärztin in der

Kinderinfektiologie und Pädiatrie am Kantonsspital Fri-

bourg und Lehr- und Forschungsrätin an der Universität

Fribourg.

Am einfachsten ist die Messung der humoralen Impfant-

wort, das heisst die Messung von Antikörpertitern be-

ziehungsweise Antikörperkonzentrationen, die wiede-

rum Grundlage für die Definition von Serokonversions- und

Seroprotektionsraten sind. Ebenfalls auf der humoralen

Antwort beruhen funktio-

Ein hoher oder niedriger

nelle Antikörpertests so-

Antikörpertiter nach einem

wie Tests zur Bindungska-

Impfstoff bedeutet nicht,

pazität der Antikörper an

dass eine Person auf alle

den Erreger (Avidität). Für

Impfstoffe gleichermassen

all diese Verfahren gilt je-

reagiert.

doch eine wesentliche

Einschränkung: Surrogat-

marker für einen durch Impfung induzierten Schutz sind

bei Weitem nicht perfekt, und das Ausmass der Antikör-

perreaktion sagt nicht notwendigerweise etwas über den

tatsächlichen Schutz vor einer bestimmten Erkrankung

aus (4). Nur für einige, aber nicht für alle Impfungen besteht Konsens darüber, welche Antikörperkonzentrationen mit einem wirksamen Schutz korrelieren (5). Das heisst, dass eine im Labor gemessene Impfantwort zwar ein Anhaltspunkt, aber kein Nachweis für Wirksamkeit oder Unwirksamkeit einer Impfung ist. Sämtliche Aussagen zu Korrelationen zwischen bestimmten Faktoren und dem Ausmass der individuellen Impfantwort sind deshalb unter diesem Vorbehalt zu verstehen.
Was beeinflusst die Impfantwort?
Auf der Basis von Daten aus Australien ging die Referentin auf einige Faktoren in Bezug auf deren potenziellen Einfluss auf die Impfantwort im Säuglingsalter ein (6): Geschlecht, Geburtsmodus, gestillte vs. nicht gestillte Kinder, Gebrauch von Antibiotika und mütterliche Impfungen in der Schwangerschaft. Mädchen hatten nach Impfungen im Säuglingsalter im Durchschnitt weniger Antikörper gegen Tetanus, filamentöses Hämagglutinin und Pertactin (PRN) als Knaben, während diese weniger Antikörper gegen Polio Typ 3, Pneumokokken Serotyp 6A und Masern aufwiesen. Allerdings waren die Seroprotektionsraten bei den Mädchen und Knaben nicht unterschiedlich, sodass die Unterschiede in den Antikörperkonzentrationen klinisch offenbar nicht relevant seien, sagte Zimmermann. Keinen Unterschied machte es bezüglich Antikörpern und Serokonversionsraten, ob die Kinder vaginal oder per Kaiserschnitt zur Welt kamen, ob sie gestillt wurden oder ob sie Antibiotika erhalten hatten. Bestimmte Impfungen in der Schwangerschaft sind sinnvoll, um dem Kind über die Plazenta schützende maternale Antikörper für die ersten Lebensmonate mitzugeben (z. B. Pertussisimpfung). Maternale Antikörper können aber auch die Immunantwort des Kindes auf seine Impfungen im Säuglingsalter beeinflussen. So zeigte sich, dass eine dTpa-Impfung in der Schwangerschaft bei den Kindern die Antikörperbildung bezüglich einiger Antigene verminderte (Diphtherie, Pertussis, Polio, Pneumokokken) und gegenüber Hib erhöhte, wobei die klinische Relevanz dieser Befunde unklar ist. Eine Influenzaimpfung in der Schwangerschaft hatte keinen Effekt auf die Impfantwort der Säuglinge (7).
Keine generell gute oder schlechte Impfantwort
Obwohl die Messung von Antikörpertitern nach Impfungen auch bei der Abklärung von Immundefekten verwendet wird, kann man aus dem Vorliegen einer relativ geringen Reaktion auf einen Impfstoff nicht schliessen, dass jemand generell schwächere Impfantworten hat. Eine starke Korrelation bestehe nur bei ähnlichen Antigenen im selben Impfstoff, wie zum Beispiel verschiedene Serotypen eines Bakteriums oder eines Virus, sowie bei Antigenen, die an ähnliche Trägerproteine gebunden sind, berichtete Zimmermann. Auch bestehe eine negative Korrelation zwischen Antikörperantworten auf MMR und Nicht-Lebendimpfstoffen (MenC, Tetanus, Hib), für die es noch keine Erklärung gebe (8). Die Messung von Antikörperanworten auf ein Impfstoffantigen oder nur wenige von ihnen sei deshalb kein zuverlässiger Surrogatmarker für Reaktionen auf nicht verwandte Impfstoffe, so die Referentin.

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Generelle Aussagen lassen sich auch für Patienten unter Immunsuppression nicht machen, wie eine an der Jahrestagung vorgestellte Masterarbeit zu Patienten mit rheumatischen Erkrankungen zeigte. Die Medizinstudentin Michèle Keller wertete die Impfantwort von Kindern und Jugendlichen mit juvenilen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen (JARD) mit oder ohne immunsuppressive Therapie anhand von 37 Studien aus (2571 Kinder mit und 4895 Kinder ohne Immunsuppression). Die erzielten Antikörpertiter waren bei verschiedenen rheumatischen Erkrankungen und bei verschiedenen Impfstoffen unterschiedlich, ohne dass sich daraus Vorhersagen ableiten liessen. Im Vergleich zu den Kontrollen waren von den ingesamt gemessenen 56 Antikörpertitern bei den Kindern mit Immunsuppression 34 Prozent geringer, 11 Prozent höher und 55 Prozent gleich hoch wie bei Kindern ohne immunsuppressive Therapie. Auch bei den Serokonversions- und Seroprotektionsraten zeigte sich ein ähnliches Bild. Die Resultate sind zwar mit Vorsicht zu interpretieren, weil viele der einbezogenen Studien nicht genügend statistische Power hatten oder ihr Design nicht für diese Fragestellung gedacht war, aber die Schlussfolgerung der Autorin lautet, dass Impfungen bei Kindern und Jugendlichen mit JARD auch unter Immunsuppression empfehlenswert und sicher seien (9).
Mehrere attenuierte Lebendimpfstoffe innert kurzer Zeit?
Zur Co-Administration von Impfungen und den entsprechenden Antikörpertitern gebe es nur wenige Studien, sagte Zimmermann. Die noch immer weitverbreitete Ansicht, dass zwischen 2 Impfungen mit einem attenuierten Lebendimpfstoff mindestens 1 Monat liegen sollte, beruhe letztlich nur auf 3 Studien, die von 1960 bis 1965 publiziert wurden. Damals stellte man fest, dass die Interferonkonzentration im Blut in den Tagen 6 bis 11 nach der Masernimpfung erhöht war und dass die Narbenbildung nach der Pockenimpfung schwächer war, wenn die Impfung erst 4 bis 20 Tage nach der Masernimpfung gegeben wurde. Mittlerweile hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von 2 attenuierten Lebendimpfstoffen innert 28 Tagen nicht zwingend zu verminderten Antikörpertitern führt – mit 2 Ausnahmen: orale Poliovakzine und orale Rotavirusvakzine (10). Insgesamt sei die Verminderung der Schutzwirkung durch die Gabe mehrerer Impfstoffe mit geringerem Abstand eher theoretischer Natur, sagte Zimmermann: «Es gibt sehr wenig Evidenz für eine Verminderung des Impfschutzes, und deshalb sollte man besser jede Möglichkeit ausnützen, die Impfungen zu verabreichen.»

Und das Mikrobiom?
Es erscheint naheliegend, dass auch das Mikrobiom eine Rolle bei der Impfantwort spielen könnte. So finden sich gewisse Unterschiede bei bestimmten Impfungen in verschiedenen Regionen der Welt, die mit den unterschiedlichen Mikrobiota zusammenhängen könnten (11). Ob Probiotika die Impfantwort unterstützen könnten, ist eine noch offene Frage. «Studien bei Erwachsenen und Influenzaimpfung deuten darauf hin, dass man mit Probiotika die Impfantwort positiv beeinflussen kann», berichtete Zimmermann (12). Allerdings gibt es dazu bis anhin nur sehr wenige, kleine Studien. An der Universität Fribourg will sie sich mit ihrem Team insbesondere auch mit diesem Aspekt befassen.
Renate Bonifer
Vorträge von Prof. Christoph Berger (Impfungen – Update 2021) und Dr. phil. Dr. med. Petra Zimmermann (Mikrobiom und andere Einflussfaktoren auf die Immunantwort von Impfungen) an der virtuellen Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Pädiatrie am 10. Juni 2021.
1. Lei J et al.: HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020;383(14):1340-1348. 2. https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/krankheiten/ausbruecheepidemien-pandemien/aktuelle-ausbrueche-epidemien/novel-cov/impfen. html#1318723000, abgerufen am 6.7.2021. 3. https://www.ciao-corona.ch/3-testreihe, abgerufen am 7.7.2021. 4. Zimmermann P, Curtis N: Factors That Influence the Immune Response to Vaccination. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2):e00084-18. 5. Dierig A, Heininger U: Titerbestimmungen. Sind sie vor oder nach Impfungen überflüssig oder sinnvoll? Pädiatrie. 2015;20(6):15-18. 6. Zimmermann P et al.: Persistence of pneumococcal antibodies after primary immunisation with a polysaccharide-protein conjugate vaccine. Arch Dis Child. 2019;104(7):680-684. 7. Zimmermann P et al.: The Effect of Maternal Immunisation During Pregnancy on Infant Vaccine Responses. EClinicalMedicine. 2019;13:21-30. 8. Zimmermann P et al.: Correlation of Vaccine Responses. Front Immunol. 2021;12:646677. 9. Keller M, Zimmermann P: FM 5: Efficacy and safety of vaccines in children with rheumatic diseases on immunosuppressive therapy – a systematic review. Swiss Med Wkly. 2021;151(Suppl. 249):3S. 10. Zimmermann P et al.: What time interval is needed between the administration of live attenuated vaccines?. Arch Dis Child. 2020;105(12):1232-1235. 11. Lynn DJ et al.: Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: implications and potential mechanisms. Nat Rev Immunol. 2021;1-14. 12. Zimmermann P, Curtis N: The influence of probiotics on vaccine responses – A systematic review. Vaccine. 2018;36(2):207-213.

Infotipp
Der Impfstoff Comirnaty® ist seit 4. Juni 2021 auch für Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen. Das BAG hat deshalb ein Merkblatt für Jugendliche gestaltet, das unter folgendem Link heruntergeladen werden kann:
https://www.rosenfluh.ch/qr/covid-impfung-jugendliche

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