Im Fokus: Geriatrische Onkologie

Strahlentherapie des NSCLC im fortgeschrittenen Lebensalter
Besonderheiten unter Nutzen-Risiko-Evaluation

Die Strahlentherapie ist in allen Stadien des Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) ein etabliertes Verfahren. Patienten fortgeschrittenen Alters können hiervon ebenfalls profitieren – dabei müssen aber Besonderheiten dieser Subgruppe beachtet werden. Der vorliegende Übersichtsartikel stellt die Anwendungsmöglichkeiten der Strahlentherapie bei älteren Patienten vor.

MARCO RADOVIC, MARKUS GLATZER, PAUL MARTIN PUTORA

SZO 2016; 5: 15–17.

Marco Radovic

Das Bronchialkarzinom ist weltweit die häufigste zum Tod führende Krebserkrankung (1), das NSCLC stellt dabei mit 85% den häufigsten histologischen Subtyp dar (2). Obwohl NSCLC-erstdiagnostizierte Patienten mit einem medianen Erkrankungsalter von 70 Jahren mehrheitlich fortgeschrittenen Alters sind (3), ist dieses Personenkollektiv in klinischen Studien unterrepräsentiert (4). Um den zu erwartenden Therapieeffekt trotzdem abschätzen zu können, kann bei Patienten fortgeschrittenen Alters die Erhebung eines geriatrischen Assessments* erforderlich sein. In einer retrospektiven Studie an 249 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Ergebnisse derartiger Assessments, inklusive neuropsychologischer Tests und Laboruntersuchungen, mit dem Überleben von älteren Patienten, die an Krebserkrankungen leiden, korrelieren (5). Obwohl Assessments derzeit für das NSCLC nicht standardisiert sind, zeigen diese Daten die Wichtigkeit eines individualisierten Vorgehens auf. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten, da bei dieser Patientengruppe Organdysfunktionen vermehrt vorliegen können (6).

bilität, fehlender Einwilligung in ein operatives Vorgehen oder zahlreichen Komorbiditäten – eine primäre Bestrahlung vor. Im Vergleich zur sublobären Resektion, zur konventionell fraktionierten Bestrahlung und zur alleinigen Beobachtung weist die Lobektomie die besten Langzeitergebnisse auf (7). Bei funktioneller Inoperabilität oder anderen Gründen, die eine Operation unmöglich machen, stellt die stereotaktische Bestrahlung (SBRT) eine Therapiealternative mit vergleichbaren Ergebnissen dar (7, 8). Allerdings gibt es derzeit keine erfolgreich abgeschlossenen randomisierten Studien dazu (9). Die SBRT ist der konventionell fraktionierten Therapie in Bezug auf das krebsspezifische und das Gesamtüberleben überlegen. So wird ein Gesamtüberleben von 70% im Vergleich zu 53% nach zwei Jahren erreicht (10). Dank dieser Therapie konnten mehr ältere Patienten therapiert, der Anteil unbehandelter Fälle verringert und das Gesamtüberleben erhöht werden (11). Dies ist insbesondere bei älteren Patienten von Bedeutung, da diese seltener als jüngere Patienten intensiver therapiert werden (12).

Lokal begrenzte Stadien (UICC-Stadium I und II)
Die Standardtherapie eines NSCLC im Stadium I sieht eine Resektion oder – bei funktioneller Inopera-
ABSTRACT Radiotherapy in elderly patients with non-small cell lung cancer Radiotherapy is a well-established treatment for patients with non-small cell lung cancer across various disease stages. Elderly patients can benefit from radiotherapy independent of age, but specific considerations should be made. This article presents current applications of radiotherapy for elderly patients with non-small cell lung cancer.

Abwägung von Nutzen und Risiken im Tumorboard wesentlich Obwohl das Gesamtüberleben zwar vom Erkrankungsstadium und Performancestatus (PS), nicht aber zwangsläufig vom Patientenalter abhängt (13), kann ein hohes Lebensalter oftmals zu therapeutischem Nihilismus verleiten. Die Vorstellung des Patientenfalls in einem interdisziplinären Tumorboard kann helfen, den Anteil aktiv therapierter Fälle zu erhöhen (14). Ist im UICC-Stadium II formal eine adjuvante Chemotherapie indiziert, sollten die Durchführbarkeit und
* siehe hierzu Artikel von Honecker, F. in SZO 2015; 2: 6–8. Internet: https://www.rosenfluh.ch/onkologie-2015-02

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Abbildung 1: Der Überlebensvorteil bei einer konkomittierenden Radiochemotherapie ist altersunabhängig (adaptiert nach [21]).
Abbildung 2: Patienten fortgeschrittenen Alters (≥ 70 Jahre) profitieren bei Vorliegen eines lokal fortgeschrittenen NSCLC von einer konkomittierenden Radiochemotherapie (adaptiert nach [24]).
der zu erwartende Nutzen stets evaluiert werden, auch bei Vorliegen eines fortgeschrittenen Patientenalters (15). Allerdings ist bei alten Patienten auch mit ausgeprägteren Nebenwirkungen als bei jüngeren zu rechnen (16). Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei einem Patientenalter über 80 Jahre ist derzeit nicht gesichert (15); die Implementierung einer Immuntherapie in diesem Setting ist aber Gegenstand gegenwärtiger Forschungstätigkeit (17).
Lokal fortgeschrittenes NSCLC (UICC-Stadium III)
Beim lokal fortgeschrittenen NSCLC stellt die konkomittierende Radiochemotherapie (RCT) eine Standardtherapie dar (18). Bereits 1992 konnten SchaakeKoning und Kollegen die Überlegenheit der RCT gegenüber der alleinigen Bestrahlung (RT) beim inoperablen, nicht fernmetastasierten NSCLC in Bezug auf lokale Kontrolle und auf das Überleben zeigen (19). Eingeschlossen waren Patienten ≤ 70 Jahre.
Radiochemo- versus Radiotherapie in Studienanalysen Diese Überlegenheit der RCT gegenüber einer alleinigen RT konnte in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2006 bestätigt werden (20). Hierbei zeigten sich ein verbessertes Überleben nach 2 (25,4% vs. 21,4%) und 5 Jahren (8,2% vs. 6%) sowie ein verbessertes eventfreies Überleben (Zeitspanne bis zum systemischen

oder lokoregionären Rezidiv) nach 2 (27,3% vs. 21,3%) und 5 Jahren (9,9% und 6,4%). Der Anteil an Patienten ≥ 70 Jahre betrug aber auch hier nur 9%, der Patientenanteil mit einem WHO-Performancestatus ≥ 2 lediglich 6%. 2010 wurde eine Metaanalyse veröffentlicht, die die Überlegenheit der konkomittierenden gegenüber der sequenziellen RCT zeigen konnte (21). Gemäss dieser Publikation kann das Überleben durch eine konkomittierende RCT nach 3 Jahren von 18,1% auf 23,8% und nach 5 Jahren von 10,6% auf 15,1% erhöht werden, auch das progressionsfreie Überleben verbessert sich. Dieser Effekt war in der Studienanalyse altersunabhängig (Abbildung 1) – der Anteil über 70-jähriger Patienten betrug aber auch hier nur 13%, wohingegen fast die Hälfte aller Patienten unter 60 Jahre alt war. Einen Performancestatus von ≥ 2 wiesen lediglich 2% der Patienten auf. Eine akute Ösophagitis trat signifikant häufiger im experimentellen Arm auf (4% vs. 18%), in Bezug auf die pulmonale Toxizität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Angesichts dieses überschaubaren Überlebensvorteils und der zum Teil höheren Rate therapieassoziierter Nebenwirkungen sollte der Einsatz dieser Therapie bei Patienten fortgeschrittenen Alters aber individuell evaluiert werden (22). Eine randomisierte Phase-III-Studie aus dem Jahr 2012 aus Japan widmete sich explizit der Therapie des lokal fortgeschrittenen NSCLC bei Patienten fortgeschrittenen Alters (23). Hier wurde bei Patienten mit einem Alter über 70 Jahre die RCT mit der alleinigen Strahlentherapie verglichen. Dabei konnten ein verbessertes medianes Überleben zugunsten der RCT (von 12,4 auf 16,9 Monate) und ein verbessertes progressionsfreies Überleben (von 6,8 auf 8,9 Monate) gezeigt werden. Es traten vermehrt hämatotoxische Nebenwirkungen inklusive Infektionen auf, die pulmonale Toxizität und therapieassoziierten Todesfälle zeigten aber keine signifikanten Unterschiede. Diese Ergebnisse wurden durch eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse bestätigt, die die RCT der alleinigen Strahlentherapie zur Therapie des lokal fortgeschrittenen NSCLC bei älteren Patienten gegenüberstellte (24). Es konnte eine mit jüngeren Kohorten vergleichbare Verbesserung des Gesamtüberlebens (Abbildung 2) und des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden. Allerdings kam es auch hier zu vermehrter Hämatotoxizität mit Infektionen, die pulmonale Toxizität wies jedoch keine signifikanten Unterschiede auf. Eine retrospektive Subgruppenanalyse aus dem Jahr 2003 zeigte ebenfalls bei der RCT im Vergleich zur alleinigen RT mit jüngeren Patienten ähnliche Ansprechraten (Cut-off 70 Jahre), allerdings traten in der älteren Kohorte vermehrt Grad-4-Toxizitäten auf, insbesondere Myelosuppression und Pneumonitiden (25).

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In einer weiteren retrospektiven Subgruppenanalyse zeigten sich in Bezug auf Überleben, Ansprechen oder Toxizität keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen (26). Verwendet wurden die Daten aus den Studien CALGB 8931 (VinblastinCisplatin plus Hydrazinsulfate vs. Vinblastin-Cisplatin plus Plazebo) und CALGB 9130 (Vinblastin-Cisplatin, danach RT mit einer Gesamtdosis von 60 Gy vs. Vinblastin-Cisplatin, danach RT mit einer Gesamtdosis von 60 Gy plus Carboplatin).
Metastasiertes NSCLC (UICC-Stadium IV)
Im fernmetasierten Stadium steht die Systemtherapie im Vordergrund. Im Fall eines intrathorakalen Tumorprogresses hat die Bestrahlung jedoch ihren Platz in der Prophylaxe und symptomatischen Therapie von tumorbedingten Beschwerden wie Hämoptysen, Bronchusobstruktion, Atemnot und Husten. Die Ansprechraten älterer Patienten sind mit denen jüngerer Patienten vergleichbar (27).
Geriatrisches Assessment sehr empfehlenswert Bei Patienten fortgeschrittenen Alters im fernmetastasierten Stadium sollte stets ein geriatrisches Assessment erwogen werden. Diese Folgerung lässt sich aus den Ergebnissen einer kürzlich veröffentlichten prospektiven Arbeit ziehen, in der die Chemotherapie im Standardarm auf Grundlage des Performancestatus sowie des Alters und im experimentellen Arm auf Grundlage eines geriatrischen Assessments ausgewählt wurde (28, 29). Der primäre Endpunkt der Studie bestand im eventfreien Überleben (Zeitspanne bis zu einer Therapieunterbrechung jeglicher Ursache, Krankheitsprogress oder Tod jeg-

licher Ursache). In Bezug hierauf konnte der experimentelle Ansatz keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zum Standardprozedere nachweisen. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass sich durch die Verwendung geriatrischer Assessments das Auftreten therapieassoziierter Nebenwirkungen und die Anzahl von Therapieabbrüchen verringern liessen. Die verwendeten Assessments umfassten unter anderem den «Minimal-Mental-Status»- sowie den «Timed Up & Go-»-Test und nahmen im Mittel 35 Minuten in Anspruch.
Fazit
Die Therapie des NSCLC bei Patienten fortgeschrittenen Alters erfordert in allen Erkrankungsstadien eine individuelle Entscheidungsfindung, in die der Patient involviert werden sollte. Allein aufgrund des chronologischen Alters sollte kein Patient von den oben besprochenen Therapieoptionen ausgeschlossen werden. Im Stadium I stellt die stereotaktische Bestrahlung eine gleichwertige Alternative zur Resektion dar, zumindest bei Inoperabilität, im Stadium II sollte die Durchführbarkeit einer adjuvanten Chemotherapie individuell evaluiert werden. Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC können, ähnlich wie jüngere Kohorten, hinsichtlich des Gesamt- und progressionsfreien Überlebens von einer konkomittierenden Radiochemotherapie profitieren, weisen aber ein zum Teil signifikant höheres Risiko für therapieassoziierte Nebenwirkungen auf. Patienten im Stadium IV können von palliativen intrathorakalen Bestrahlungen profitieren, solange es der Allgemeinzustand zulässt. Die Anwendung geriatrischer Assessments vor Therapiebeginn sollte niedrigschwellig evaluiert werden. L

Merkpunkte
L Geriatrische Assessments sind vor Einleitung einer
Therapie empfehlenswert.
L Im Stadium I eines NSCLC stellt die stereotaktische
Bestrahlung eine Alternative zur Resektion zumindest bei Inoperabilität dar.
L Ältere Patienten mit lokal fortgeschrittenem
NSCLC profitieren wie jüngere Kohorten von der Radiochemotherapie, weisen aber ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen auf.
L Therapieentscheidungen sollten stets individuell
und unter Berücksichtigung des Patientenwunsches erfolgen.

Marco Radovic
Dr. med. Markus Glatzer
Dr. med. Paul Martin Putora (Korrespondenzadresse) E-Mail: PaulMartin.Putora@kssg.ch
Klinik für Radio-Onkologie Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen
Interessenkonflikte: keine.

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