FORTBILDUNG
Neues zu Biomarkern bei Multipler Sklerose

Von wesentlicher Bedeutung für den Therapieerfolg der Multiplen Sklerose (MS) ist die engmaschige Beobachtung der Patienten. Diese dient der Beurteilung der Krankheitsaktivität, dem Einsatz einer Frühtherapie sowie einer rechtzeitigen Therapieumstellung bei fehlendem Ansprechen auf die Initialtherapie. Dafür benötigt werden optimale Verlaufsparameter zur Früherkennung. Biomarker könnten zusätzliche, klinisch relevante Informationen liefern sowie die Diagnosestellung und Behandlungsplanung unterstützen. In den letzten Jahren konnten mehrere vielversprechende Biomarker untersucht werden, welche grosses Potenzial für die Anwendung im klinischen Alltag aufweisen. In diesem Artikel fassen wir die Entwicklung im Bereich der Biomarkerforschung bei der MS und deren mögliche klinische Relevanz zusammen.

Ahmed Abdelhak Hayrettin Tumani

von Ahmed Abdelhak1, 2 und Hayrettin Tumani2, 3
Einleitung
M ultiple Sklerose (MS) ist eine der weltweit häufigsten Ursachen für Behinderung im jüngeren Erwachsenenalter mit einer Prävalenz von 127 pro 100 000 für Westeuropa (1). Anhand der aktuellen diagnostischen Kriterien kann die Diagnose bereits bei Auftreten erster Symptome gestellt werden (2). Auch wenn die MS bisher noch nicht heilbar ist, erlaubt ein inzwischen grosses Spektrum von zugelassenen verlaufsmodifizierenden Therapien eine zunehmend individualisierte Behandlung, die Schubereignisse verhindern und die Behinderungsprogression verlangsamen kann. Von wesentlicher Bedeutung für den Therapieerfolg ist die engmaschige Beobachtung der Patienten. Diese dient der Beurteilung der Krankheitsaktivität, dem Einsatz einer Frühtherapie – möglichst noch bevor irreversible Schäden des Nervensystems auftreten – sowie einer rechtzeitigen Therapieumstellung bei fehlendem Ansprechen auf die Initialtherapie. Dafür benötigt werden optimale Verlaufsparameter zur Früherkennung von Krankheitsaktivität und/oder -progredienz. Erfahrungen aus den bisherigen MS-Studien hoben die Mängel der aktuellen routinemässigen Verlaufsparameter hervor, vor allem bei den progredienten MS-Verläufen (3). Biomarker könnten zusätzliche, klinisch relevante Informationen liefern sowie die Diagnosestellung und Behandlungsplanung unterstützen. In den letzten Jahren konnten mehrere vielversprechende Biomarker untersucht werden, welche grosses Potenzial für die Anwendung im klinischen Alltag aufweisen.
1 Neurologie mit Schwerpunkt neurovaskuläre Erkrankungen und Neuroonkologie, Universitätsklinikum Tübingen, Deutschland 2 Neurologische Abteilung, Universitätsklinikum Ulm, Deutschland 3 Fachklinik für Neurologie Dietenbronn, Deutschland

Klinische Verlaufsparameter sowie Biomarker Im klinischen Alltag stellen die Anamnese, der klinische Befund sowie die Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns die wichtigsten Verlaufsparameter dar, die Hinweise darauf liefern, ob anhaltende Krankheitsaktivität (nach der Definition von Lublin [4]); MS-Schübe, neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen oder Kontrastmittel (KM) aufnehmende Läsionen oder Krankheitsprogredienz (schubunabhängige Zunahme der neurologischen Defizite im Expanded Disability Status Scale-[EDSS-]Score) vorliegen. Diese Verlaufsparameter würden die Entscheidung beeinflussen, eine verlaufsmodifizierende Therapie einzuleiten, fortzuführen oder umzustellen. Die schubförmige MS (RRMS) ist durch gut abgrenzbare Schubereignisse und umschriebene entzündliche Herde im MRT charakterisiert. Im Gegensatz zur schubförmigen Verlaufsform spielen bei den progredienten MS-Verläufen (PMS, sowohl primär als auch sekundär progrediente MS) pathomorphologisch im Gehirn nachweisbare diffus entzündliche und degenerative Veränderungen eine grössere Rolle. Zudem können Schübe nur schwer von den Pseudoschüben abgegrenzt werden und komplett «subklinisch» sein. KM-aufnehmende Läsionen sind nur bei einem geringen Anteil der Patienten mit PMS vorhanden (5–9). Trotzdem können aktive und chronisch aktive Läsionen im Gehirn von Patienten mit PMS, auch im höheren Alter und nach einer langen Krankheitsdauer (10), nachweisbar sein. Ein zusätzlicher laborchemischer Biomarker, der die Krankheitsaktivität oder die Progredienz der Erkrankung mittels Blutuntersuchung zuverlässiger als die oben genannten klinischen oder bildtechnischen Verlaufsparameter erfassen kann, wäre sehr wertvoll. Bei Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen lässt sich beispielsweise durch die regelmässige Bestimmung des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Blutkörperchensen-

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Kasten 1:
Biomarker im Liquor und im Blut mit Bezug zu Pathomechanismen der Multiplen Sklerose

Pathomechanismen bei MS Neuroaxonaler Untergang Astrozyten-Aktivierung
Mikroglia-Aktivierung B-Zell-Aktivität
T-Zell-Aktivität

Biomarker im Liquor Neurofilamente (Leicht- und Schwerketten) (NfL und NfH) Gliafaserprotein (GFAP), Chitinase-3-like protein 1 (CHI3L1)
CHI3L1, soluble variant triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (sTREM2) Chemokine (C-X-C motif) ligand 13 (CXCL13), B-cell activating factor (BAFF), B-cell maturation antigen (BCMA), Transmembrane Activator and Calcium-modulator and cyclophilin Ligand (TACI) soluble CD27 (sCD27)

Biomarker im Serum NfL GFAP CHI3L1* CHI3L1* CXCL-13*, BAFF*, BCMA*, TACI*
sCD27*

* Die periphere Freisetzung im Blut beeinträchtigt die Aussagekraft dieser Biomarker, weshalb sie bisher nicht geeignet sind, Hinweise auf hirnspezifische Krankheitsprozesse im Blut zu geben.

kungsgeschwindigkeit (BSG) im Blut beurteilen, wie aktiv die Krankheit ist und ob ein Therapieerfolg eingetreten ist. Obwohl bereits viele laborchemische Biomarker für die MS länger bekannt sind, bestand die hauptsächliche Einschränkung darin, dass diese in erster Linie im Liquor nachweisbar waren, was deren regelmässige Untersuchbarkeit durch wiederholte Lumbalpunktionen erschwerte. Es fehlte demgegenüber ein hirnspezifischer Biomarker, der im Serum zuverlässig bestimmbar ist und zumindest einen Teil der für die MS verantwortlichen Krankheitsprozesse reflektierte (Kasten 1). Mit der Einführung von neuen und empfindlichen Proteinnachweistechniken wie der Electrochemiluminescence (ECL) und dem Single Molecular Array (SIMOA) ist es mittlerweile, anders als bei den bisherigen Enzyme-linked Immunosorbent Assay-(ELISA-)Verfahren, möglich geworden, hirnspezifische Moleküle im Blut zuverlässig zu bestimmen. So hat sich im Bereich der MS der SIMOA-Assay als vielversprechende Technologie mit potenziell klinischer Anwendung etabliert. Der klassische Immunoassay (ELISA) funktioniert, indem ein Farbgradient mit der Konzentration eines Substrates korreliert; das heisst, je höher die Konzentration, desto intensiver die Farbe. Der Farbgradient ist etwas Subjektives und kann zu Unsicherheit und mangelnder Sensitivität in niedrigen Konzentrationsbereichen führen, zum Beispiel im Falle von aus dem Hirn stammenden Proteinen im Serum. Der Vorteil des SIMOA-Assay ist die hohe räumliche Auflösung, sodass ein einziges Molekül durch Bindung an paramagnetische Kügelchen in digitaler Form sichtbar gemacht werden kann.
Verfügbare Biomarker Neurofilamente Sie gehören zu den Intermediärfilamenten der Klasse IV und sind ein Hauptstrukturelement der Axone und Dendriten der Neuronen (11). Sie bestehen aus vier Untereinheiten: Neurofilament Light Chain (NfL), die ein Rückgrat für die Neurofilament-Mittelkette (NfM) und die Neurofilament-Schwerkette (NfH) bilden. Die vierte Untereinheit ist entweder alpha-Internexin im zentralen Nervensystem (ZNS) oder Peripherin im peripheren Nervensystem (PNS). Die Neurofilamente spielen eine wesentliche Rolle bei der Stabilisierung der Axonstruk-

tur und halten den axonalen Transport von Nährstoffen und Organellen aufrecht (11). Bei neuroaxonalen Schäden werden die verschiedenen Neurofilament-Untereinheiten in die interstitielle Gehirnflüssigkeit und dann in den Liquor freigesetzt (12). Die Messung der Konzentration von Neurofilamenten im Liquor könnte daher das Ausmass des neuroaxonalen Verfalls widerspiegeln. Aufgrund ihrer Stabilität standen für viele Studien die im Liquor messbaren Neurofilamente im Fokus des Interesses. Zusammenfassend waren die Liquorwerte von NfL bei MS-Patienten in zahlreichen Studien höher als bei den Kontrollen (13– 18). Darüber hinaus korrelierte der NfL-Spiegel mit der MRT-Aktivität (19). Der Vergleich zwischen den verschiedenen MS-Subtypen (schubförmig vs. progredient) lieferte hingegen widersprüchliche Ergebnisse (20–22). Der SIMOA-Assay erlaubt die Bestimmung der Konzentration der NfL auch im Serum mit grosser Genauigkeit und korreliert stark mit den entsprechenden Konzentrationen im Liquor (17). Darüber hinaus korreliert Serum-NfL mit dem klinischen Schweregrad und mit der Anzahl der KM aufnehmenden Läsionen (23–25) sowie mit im MRT messbaren Atrophiemarkern (26). In einigen (24), aber nicht in allen (27) Studien wiesen progrediente MS-Patienten im Vergleich zu Patienten mit RRMS höhere Werte auf. Der bisher vielleicht wichtigste Befund ist, dass die Einleitung einer krankheitsmodifizierenden Behandlung oder Behandlungseskalation die NfL-Konzentrationen im Serum senkt und somit ein zusätzlicher Therapieverlaufsparameter zur Verfügung steht (23).
Glial Fibrillary Acidic Protein Das Gliafaserprotein (GFAP) ist einer der Hauptbestandteile der Intermediärfilamente in den Astrozyten und zurzeit ein etablierter Marker der astroglialen Aktivierung. Zahlreiche Studien beschrieben seine Verwendung bei MS und berichteten über Korrelationen mit dem Schweregrad der Erkrankung, dem Ausmass der Neuroinflammation und der Progredienz (18, 28–31). Der GFAP-Spiegel im Liquor erhöht sich während der Schübe (29) sowie während der progressiven Phase der Erkrankung (31). Die Messung von Serum-GFAP wurde bei Patienten mit Schädel-Hirn-Traumata eingeführt (32), wo die Konzentrationen im Serum schon frühzeitig, nämlich eine Stunde nach dem Trauma, erhöht sind

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und bis zu drei Monate erhöht bleiben. Eine ähnliche Dynamik wurde im Liquor von MS-Patienten nach einem Schub (29) und im Einklang mit der zeitlichen Entwicklung der Astrogliose berichtet. In unserer Arbeitsgruppe wurde die klinische Bedeutung von GFAP im Serum von MS-Patienten untersucht. Die Konzentrationen waren bei MS im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht, vor allem in PMS, aber nicht unbedingt bei RRMS. Ausserdem korrelierte die Konzentration von GFAP mit dem Schweregrad der Erkrankung in den PMS-Patienten (27). Eine andere Studie zeigte kurz danach ähnliche Ergebnisse. Darüber hinaus wurde in dieser Studie bei den behandelten Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung mit niedrigeren Spiegeln berichtet (33). Vor Kurzem haben wir unsere Ergebnisse in einer multizentrischen Studie validiert, in der GFAP und klinischer Schwergrad, gemessen durch den EDSSScore, auch nach Korrektur für das Alter signifikant korrelieren (34).
Diskussion und Zusammenfassung Für eine angemessene Beurteilung des Krankheitsverlaufs ist die Kombination von vielen Biomarkern erforderlich, da ein einzelner Biomarker die Vielfalt der bei der MS bekannten Krankheitsprozesse (Kasten 1) nicht abbilden kann (Kasten 2). Mit den sehr empfindlichen Nachweisverfahren ist es zumindest möglich geworden, Krankheitsprozesse der MS auch durch Serumtests zu erfassen. Die vorhandenen Erfahrungen und Daten deuten darauf hin, dass NfL im Serum ein vielversprechender Kandidat für die Beurteilung der Krankheitsaktivität ist (d.h. Schübe, MRT-Aktivität, ggf. subklinische Schübe), während GFAP die Progredienz der Erkrankung möglicherweise besser widerspiegeln könnte. Ferner sind die Serum-NfL auch als Verlaufsmarker für das Therapieansprechen von grossem Interesse. Die Ergebnisse der Neurofilamente sind so vielversprechend, dass sie möglicherweise als «CRP-Äquivalent» für einige neurodegenerative Erkrankungen betrachtet werden können (35). Bevor diese Tests routinemässig als diagnostischer Marker verwendet werden können, sind jedoch noch einige Hindernisse zu überwinden.
Merkpunkte:
● Von wesentlicher Bedeutung für den Therapieerfolg bei MS ist die engmaschige Beobachtung der Patienten.
● Biomarker könnten zusätzliche klinisch-relevante Informationen liefern sowie die Diagnosestellung und Behandlungsplanung unterstützen.
● Mit den sehr empfindlichen Nachweisverfahren ist es möglich geworden, Krankheitsprozesse der MS auch durch Serumtests zu erfassen.
● Die vorhandenen Erfahrungen und Daten deuten darauf hin, dass NfL im Serum ein vielversprechender Kandidat für die Beurteilung der Krankheitsaktivität ist, während GFAP die Progredienz der Erkrankung möglicherweise besser widerspiegeln könnte.

Kasten 2:
Verlaufsparameter in der Multiplen Sklerose
Durch die Bestimmung der Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Serum könnte es möglich werden, klinische (Schübe) und subklinische Krankheitsaktivität (z.B. klinisch stumme neueT2-Läsionen im MRT) zu erfassen. Die Bestimmung von Gliafaserprotein (GFAP) dagegen könnte möglicherweise ergänzend die Krankheitsprogredienz (schubunabhängige EDSS-Progredienz, vor allem die subklinische) reflektieren.

Hierzu gehören:

a. mangelnde Standardisierung zwischen verschiede-

nen Laboratorien,

b. Mangel an absoluten Grenzwerten, die altersabhän-

gig zu definieren sind,

c. Bestätigung früherer Ergebnisse bei Kohorten im

grossen Massstab. Da die sNfL-Werte zwischen den

Individuen, insbesondere im höheren Alter, stark va-

riieren, müssen grosse Kohorten untersucht und

dabei auch Einflussfaktoren charakterisiert werden.

Ähnliche offene Fragen sind auch bezüglich des GFAP

zu klären, wobei der Hauptwert des GFAP für die Beur-

teilung der progredienten MS liegen könnte. Derzeit

werden prospektive und longitudinale multizentrische

Studien durchgeführt, die den prognostischen Wert

und den Behandlungseffekt bei der MS und anderen Er-

krankungen weiter untersuchen.

G

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. Hayrettin Tumani

Ärztlicher Direktor

Fachklinik für Neurologie Dietenbronn

Akademisches Krankenhaus der Universität Ulm

Dietenbronn 7

D-88477 Schwendi

E-Mail: hayrettin.tumani@sana.de

und

Leiter Labor für Liquordiagnostik/

Sprechstunde für Multiple Sklerose/

entzündliche Erkrankungen

Neurologische Uniklinik im RKU

Oberer Eselsberg 45

D-89081 Ulm

E-Mail: hayrettin.tumani@uni-ulm.de

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Literatur:
1. Collaborators GBDMS. Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology (2019) 18(3): 269–285.
2. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G et al.: Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. The Lancet Neurology 2018; 17(2): 162–173.
3. Ontaneda D, Fox RJ, Chataway J: Clinical trials in progressive multiple sclerosis: lessons learned and future perspectives. The Lancet Neurology (2015) 14(2): 208–223.
4. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sorensen PS, Thompson AJ et al.: Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology (2014) 83(3): 278–286.
5. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, Coyle PK, Ford C, Johnson K et al.: Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of neurology (2007) 61(1): 14–24.
6. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J et al.: Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Annals of neurology (2009) 66(4): 460–471.
7. Lublin F, Miller DH, Freedman MS, Cree BA, Wolinsky JS, Weiner H et al.: Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2016, 387(10023): 1075–1084.
8. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G et al.: Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med (2017) 376(3): 209–220.
9. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R et al.: Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet (2018) 391(10127): 1263–1273.
10. Luchetti S, Fransen NL, van Eden CG, Ramaglia V, Mason M, Huitinga I: Progressive multiple sclerosis patients show substantial lesion activity that correlates with clinical disease severity and sex: a retrospective autopsy cohort analysis. Acta Neuropathol (2018) 135(4): 511–528.
11. Yabe JT, Chylinski T, Wang FS, Pimenta A, Kattar SD, Linsley MD et al.: Neurofilaments consist of distinct populations that can be distinguished by C-terminal phosphorylation, bundling, and axonal transport rate in growing axonal neurites. Journal of Neuroscience (2001) 21(7): 2195–2205.
12. Tumani H, Teunissen C, Sussmuth S, Otto M, Ludolph AC, Brettschneider J: Cerebrospinal fluid biomarkers of neurodegeneration in chronic neurological diseases. Expert Rev Mol Diagn (2008) 8(4): 479–494.
13. Quintana E, Coll C, Salavedra-Pont J, Munoz-San Martin M, RoblesCedeno R, Tomas-Roig J et al.: Cognitive impairment in early stages of multiple sclerosis is associated with high cerebrospinal fluid levels of chitinase 3-like 1 and neurofilament light chain. Eur J Neurol 2018 Sep; 25(9): 1189–1191.
14. Sellebjerg F, Royen L, Soelberg Sorensen P, Oturai AB, Jensen PEH: Prognostic value of cerebrospinal fluid neurofilament light chain and chitinase-3-like-1 in newly diagnosed patients with multiple sclerosis. Multiple sclerosis (2018): 1352458518794308. doi: 10.1177/ 1352458518794308. PubMed PMID: 30113249.
15. Steinacker P, Huss A, Mayer B, Grehl T, Grosskreutz J, Borck G et al.: Diagnostic and prognostic significance of neurofilament light chain NF-L, but not progranulin and S100B, in the course of amyotrophic lateral sclerosis: Data from the German MND-net. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener (2017) 18(1-2): 112–119.
16. Sellebjerg F, Bornsen L, Ammitzboll C, Nielsen JE, Vinther-Jensen T, Hjermind LE et al.: Defining active progressive multiple sclerosis. Multiple sclerosis (2017): 1352458517726592. doi: 10.1177/ 1352458517726592. PubMed PMID: 28831853.
17. Kuhle J, Barro C, Andreasson U, Derfuss T, Lindberg R, Sandelius A et al.: Comparison of three analytical platforms for quantification of the neurofilament light chain in blood samples: ELISA, electrochemiluminescence immunoassay and Simoa. Clin Chem Lab Med (2016) 54(10): 1655–1661.

18. Martinez MA, Olsson B, Bau L, Matas E, Cobo Calvo A, Andreasson U et al.: Glial and neuronal markers in cerebrospinal fluid predict progression in multiple sclerosis. Multiple sclerosis (2015) 21(5): 550– 561.
19. Hakansson I, Tisell A, Cassel P, Blennow K, Zetterberg H, Lundberg P et al.: Neurofilament levels, disease activity and brain volume during follow-up in multiple sclerosis. J Neuroinflammation (2018) 15(1): 209. doi: 10.1186/s12974-018-1249-7. PubMed PMID: 30021640; PubMed Central PMCID: PMCPMC6052680.
20. Romme Christensen J, Bornsen L, Khademi M, Olsson T, Jensen PE, Sorensen PS et al.: CSF inflammation and axonal damage are increased and correlate in progressive multiple sclerosis. Multiple sclerosis (2013) 19(7): 877–884.
21. Eikelenboom MJ, Petzold A, Lazeron RH, Silber E, Sharief M, Thompson EJ et al.: Multiple sclerosis: Neurofilament light chain antibodies are correlated to cerebral atrophy. Neurology (2003) 60(2): 219–223.
22. Norgren N, Sundstrom P, Svenningsson A, Rosengren L, Stigbrand T, Gunnarsson M: Neurofilament and glial fibrillary acidic protein in multiple sclerosis. Neurology (2004) 63(9): 1586–1590.
23. Kuhle J, Kropshofer H, Haering DA, Kundu U, Meinert R, Barro C et al.: Blood neurofilament light chain as a biomarker of MS disease activity and treatment response. Neurology (2019) 92(10): e1007-e1015.
24. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A et al.: Serum neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Annals of neurology 2017 Jun; 81(6): 857–870.
25. Kuhle J, Barro C, Disanto G, Mathias A, Soneson C, Bonnier G et al.: Serum neurofilament light chain in early relapsing remitting MS is increased and correlates with CSF levels and with MRI measures of disease severity. Multiple sclerosis (2016) 22(12): 1550–1559.
26. Kuhle J, Nourbakhsh B, Grant D, Morant S, Barro C, Yaldizli O et al.: Serum neurofilament is associated with progression of brain atrophy and disability in early MS. Neurology (2017) 88(9): 826–831.
27. Abdelhak A, Huss A, Kassubek J, Tumani H, Otto M: Serum GFAP as a biomarker for disease severity in multiple sclerosis. Sci Rep (2018) 8(1): 14798. doi: 10.1038/s41598-018-33158-8. PubMed PMID: 30287870; PubMed Central PMCID: PMCPMC6172254.
28. Mane-Martinez MA, Olsson B, Bau L, Matas E, Cobo-Calvo A, Andreasson U et al.: Glial and neuronal markers in cerebrospinal fluid in different types of multiple sclerosis. Journal of neuroimmunology (2016) 299: 112–117.
29. Burman J, Zetterberg H, Fransson M, Loskog AS, Raininko R, Fagius J: Assessing tissue damage in multiple sclerosis: a biomarker approach. Acta Neurol Scand (2014) 130(2): 81–89.
30. Avsar T, Korkmaz D, Tutuncu M, Demirci NO, Saip S, Kamasak M et al.: Protein biomarkers for multiple sclerosis: semi-quantitative analysis of cerebrospinal fluid candidate protein biomarkers in different forms of multiple sclerosis. Multiple sclerosis (2012) 18(8): 1081–1091.
31. Linker RA, Brechlin P, Jesse S, Steinacker P, Lee DH, Asif AR et al.: Proteome profiling in murine models of multiple sclerosis: identification of stage specific markers and culprits for tissue damage. PloS one (2009) 4(10): e7624. doi: 10.1371/journal.pone.0007624. PubMed PMID: 19865482; PubMed Central PMCID: PMCPMC2765069.
32. Bogoslovsky T, Wilson D, Chen Y, Hanlon D, Gill J, Jeromin A et al.: Increases of Plasma Levels of Glial Fibrillary Acidic Protein, Tau, and Amyloid beta up to 90 Days after Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma (2017) 34(1): 66–73.
33. Hogel H, Rissanen E, Barro C, Matilainen M, Nylund M, Kuhle J et al.: Serum glial fibrillary acidic protein correlates with multiple sclerosis disease severity. Multiple sclerosis (2018): 1352458518819380. doi: 10.1177/1352458518819380. PubMed PMID: 30570436.
34. Ahmed Abdelhak TH, Estrella Morenas, Marc Suárez-Calvet, Uwe K. Zettl, Christian Haass, Sven G. Meuth, Sebastian Rauer, Markus Otto, Hayrettin Tumani and André Huss: Glial activation markers in CSF and serum from patients with primary progressive multiple sclerosis: potential of serum GFAP as disease severity marker? (2019). doi: 10.3389/fneur.2019.00280.
35. Giovannoni G: Peripheral blood neurofilament light chain levels: the neurologist’s C-reactive protein? Brain: a journal of neurology (2018) 141(8): 2235–2237.

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