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FORTBILDUNG
Endovaskuläre Therapie des ischämischen Hirnschlags
Mehrere kürzlich publizierte, prospektive, randomisierte Studien haben die Überlegenheit der mechanischen Thrombektomie mit Stent-Retrievern in Kombination mit intravenöser Thrombolyse gegenüber der alleinigen intravenösen Thrombolyse beim akuten ischämischen Hirnschlag auf dem Boden eines proximalen Hirngefässverschlusses bewiesen. Der folgende Artikel gibt eine Übersicht über die Entwicklung der endovaskulären Hirnschlagbehandlung mit Fokus auf die kürzlich erschienenen bahnbrechenden Studien.
Pasquale Mordasini Jan Gralla
von Pasquale Mordasini und Jan Gralla
Einführung
D er akute ischämische Hirnschlag ist eine der häufigsten Ursachen für Tod oder Behinderung in den westlichen Industrieländern mit zukünftig auch weiter zunehmender Prävalenz aufgrund der demografischen Entwicklung. Die wichtigsten behandlungsassoziierten und damit beeinflussbaren Faktoren für ein gutes klinisches Outcome in der Akutphase des ischämischen Hirnschlags sind die Wiedereröffnung des verschlossenen Hirngefässes zur Wiederherstellung der zerebralen Blutzirkulation (Rekanalisation und Reperfusion), die Zeitdauer zwischen Symptombeginn und erfolgreicher Rekanalisation (Rekanalisationszeit) und das Auftreten behandlungsassoziierter Komplikationen wie symptomatische intrazerebrale Blutungen. Der erfolgreichen Rekanalisation kommt hierbei die grösste prognostische Bedeutung zu. Patienten mit erfolgreicher Wiedereröffnung des betroffenen Hirngefässes haben eine 4,4-fach höhere Chance auf eine Erholung ohne schwerwiegende neurologische Behinderung, verglichen mit Patienten mit persistierendem Gefässverschluss (1).
Endovaskuläre Behandlungsmethoden Die intravenöse Thrombolyse mit rekombinantem Tissue Plasminogen Activator (iv rtPA) galt bisher als Standardtherapie des ischämischen Hirnschlags im Zeitfenster bis 4½ Stunden nach Symptombeginn (2, 3). Die intravenöse Thrombolyse zeigt jedoch eine deutlich verminderte Wirksamkeit bei grossen Thromben, wie sie bei Verschlüssen der proximalen hirnversorgenden Gefässe wie der A. carotis interna oder Hauptstammverschlüssen der A. cerebri media vorkommen. Aufgrund des engen therapeutischen Zeitfensters und möglicher Kontraindikationen ist zudem nur einer Minderheit der
Hirnschlagpatienten diese Therapie überhaupt zugänglich. Zusätzlich nimmt die Wirksamkeit der Therapie mit fortschreitendem Zeitfenster deutlich ab, und es besteht ein behandlungsassoziiertes Risiko einer symptomatischen intrazerebralen Blutung von 5 bis 10 Prozent. Mit der Einführung der katheterbasierten intraarteriellen Thrombolyse bei proximalen Hirngefässverschlüssen mit Applikation von Urokinase oder rtPA direkt am Verschlussort Mitte der Neunzigerjahre konnten in randomisierten Studien deutlich höhere Rekanalisationsraten und ein besseres klinisches Outcome erreicht werden als im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Heparin in einem therapeutischen Zeitfenster von bis zu 6 Stunden nach Symptombeginn (4). Eine randomisierte Studie zum direkten Vergleich des Behandlungseffekts der intravenösen gegenüber der intraarteriellen Thrombolyse bei proximalen Hirngefässverschlüssen ist jedoch nicht zustande gekommen, sodass sich eine systematische Durchführung der intraarteriellen Thrombolyse nicht durchsetzen konnte und auf einzelne Zentren weltweit beschränkt blieb. Im Verlauf wurden verschiedene endovaskuläre Techniken zur mechanischen Thrombusentfernung, der sogenannten mechanischen Thrombektomie, entwickelt. Der Vorteil der rein mechanischen Thrombektomie liegt in den potenziell schnelleren und höheren Rekanalisationsraten bei proximalen Gefässverschlüssen mit grosser Thrombuslast, verglichen zur intravenösen oder intraarteriellen Thrombolyse, in dem möglichen vollständigen Verzicht auf Thrombolytika und damit einhergehend in einer niedrigeren Komplikationsrate an symptomatischen intrazerebralen Blutungen, in einer Erweiterung des therapeutischen Zeitfensters und damit der Möglichkeit, mehr Patienten einer Behandlung zuführen zu können.
Erste endovaskuläre Techniken Die ersten endovaskulären Techniken zur mechanischen Rekanalisation beinhalten das Vorbringen eines
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Abbildung 1: Mechanische Thrombektomiesysteme A: Aspirationskatheter zur proximalen Thrombektomie B: Korkerzieherähnliche Instrumente zur distalen Thrombektomie C: Wiederentfernbare, Stent-ähnliche Instrumente, sogenannte Stent-Retriever
Abbildung 2: Fallbeispiel 88-jährige Patientin mit brachio-fazial betontem Hemisyndrom rechts und motorischer Aphasie (NIHSS 15) 2 Stunden nach Symptombeginn. A: Diffusionsgewichtete MR-Untersuchung (DWI) mit Zeichen eines frühen Infarktes im posterioren Mediastromgebiet links. B: Perfusionsverzögerung (MTT) im gesamten Mediastromgebiet links. C: Intrakranielle Gefässdarstellung (TOF) mit Abbruch des Flusssignals im Hauptstamm der A. cerebri media links (M1). D: Suszeptibilitätsgewichtete MR-Sequenz (SWI) mit Darstellung eines kurzen Thrombus an korrelierender Stelle. E: Digitale Subtraktionsangiografie (DSA) mit Darstellung des M1Verschlusses. F: Absetzen eines Stent-Retriever-Systems über dem Verschluss (Pfeile: proximale und distale Marker). G: Vollständige Rekanalisation nach einmaligem Rückzugsmanöver. H: Postinterventionelle Kontroll-CT-Untersuchung nach 24 Stunden mit Demarkation eines kleinen Infarktareals bei klinischer Erholung der Patientin auf einen NIHSS 2.
schen Rekanalisierungstechniken der ersten Generation wurden in randomisierten Studien mit der Standardtherapie der intravenösen Thrombolyse verglichen, wobei sich jedoch keine Überlegenheit der mechanischen Thrombektomie bezüglich klinischem Outcome zeigte (5–7). Diese Studien wurden jedoch aufgrund methodologischer Mängel stark kritisiert und angezweifelt. Insbesondere das Fehlen einer suffizienten zerebralen Bildgebung inklusive dedizierter Gefässdarstellung zum sicheren Nachweis eines proximalen Hirngefässverschlusses bei einem Grossteil der eingeschlossenen Patienten; die geringe Patienteneinschlussrate verschiedener Zentren über einen mehrjährigen Studienzeitraum und der verhältnismässig grosse Zeitverlust zwischen Symptombeginn bis zum Beginn der Intervention wurden beanstandet. Der Hauptkritikpunkt an diesen Studien richtete sich jedoch an die fast ausschliessliche Verwendung mechanischer Rekanalisierungstechniken der ersten Generation.
Stent-Retriever als neue Thrombektomiesysteme Zwischenzeitlich wurden neue Thrombektomiesysteme, sogenannte Stent-Retriever, entwickelt (Abbildung 1C). Bei diesen Systemen handelt es sich um selbst expandierbare, wiederentfernbare, Stent-artige Instrumente, welche über dem Thrombus abgesetzt werden, wobei sich der Thrombus in den Stentmaschen verfängt und so bei Rückzug des wiederentfernbaren Stentsystems thrombektomiert werden kann. Die StentRetriever-Technologie verbindet die Vorteile eines klassischen Stents mit sofortiger Wiederherstellung des Flusses durch Thrombuskompression – die durch die Radialkraft des Stents ausgeübt wird – mit den Vorteilen eines Thrombektomiesystems mit schliesslich definitiver Thrombusextraktion und Rekanalisation, ohne dass das System vor Ort implantiert zurückgelassen werden muss (Abbildung 2). Erste nicht randomisierte Studien zeigten vielversprechende hohe Rekanalisationsraten von proximalen Hirngefässverschlüssen von bis zu 90 Prozent, kurze Interventionszeiten und geringe Komplikationsraten, welche zu einem guten Outcome bei bis zu 58 Prozent der Patienten führten (8). Zudem zeigten prospektive, randomisierte Studien die Überlegenheit der Stent-Retriever-Technologie gegenüber der mechanischen Thrombektomie der ersten Generation (9). Die unklare Studienlage führte zur Durchführung mehrerer prospektiver, randomisierter Studien, die eine intravenöse Thrombolyse als Standardtherapie und eine intravenöse Thrombolyse mit zusätzlicher mechanischer Thrombektomie unter mehrheitlicher Verwendung von Stent-Retrievern bei Hirnschlagpatienten mit bildgebend nachgewiesenem Verschluss eines proximalen Hirngefässes verglichen.
dedizierten Aspirationskatheterns vor den Verschluss und die anschliessende Thrombusaspiration (sogenannte proximale Thrombektomie), das Passieren des Verschlussortes und das Absetzen von korkerzieheroder bürstenähnlichen Instrumenten hinter dem Thrombus, mit welchen der Thrombus unter Rückzug des Instruments gefangen und entfernt wird (sogenannte distale Thrombektomie), sowie die Applikation von permanent implantierten intrakraniellen Stents (Abbildungen 1A und B). Diese sogenannten mechani-
Level-1-Evidenz zur Überlegenheit der endovaskulären Therapie Fünf Studien sind mittlerweile publiziert worden und liefern Level-1-Evidenz zur Überlegenheit der endovaskulären Therapie gegenüber alleiniger intravenöser Thrombolyse bei proximalen Hirngefässverschlüssen (10–14). Alle fünf Studien verlangten den bildgebenden Nachweis eines proximalen Hirngefässverschlusses der distalen A. carotis interna oder des Mediahauptstammes mittels CT- oder MR-Angiografie. Zudem wurden
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Tabelle: Übersicht über die randomisierten Studien zur mechanischen Thrombektomie
Studie
N (EVT/IVT)
MR CLEAN (10) EXTEND IA (11) ESCAPE (12)
500 (233/267) 70 (35/35) 315 (165/150)
SWIFT PRIME (13) 196 (98/98) REVASCAT (14) 206 (103/103)
NIHSS (EVT/IVT)
17/18 17/13 16/17
17/17 17/17
Bildgebung bei Präsentation
CT, CTA CT, CTA, CTP CT, CTA, mCTA für Kollateralenbestimmung, ± CTP CT, CTA, ± CTP oder MRI CT, CTA, ± CTP
Erfolgreiche Rakanalisation (TICI 2b-3) (%) 59% 86% 72%
88% 66%
sICB (%) (EVT/IVT)
7,7/6,4 0/6 3,6/2,7
0/3 1,9/1,9
Gutes klinisches Outcome (mRS 0-2) (%) (EVT/IVT)
33/19
71/40
53/29
Mortalität (%) (EVT/IVT)
21/22 9/20 10/19
60/36 9/12 44/28 18/16
N = Total Anzahl Patienten eingeschlossen; EVT = Studiengruppe mit endovaskulärer Therapie; IVT = Studiengruppe alleinige intravenöse Therapie; NIHSS = National Institute of Health Stroke Scale bei klinischer Präsentation; CT = native CT; CTA = CT-Angiografie; CTP = CT-Perfusion; mCTA = Multiphasen-CTA; TICI = Thrombolysis in cerebral infarction (Thrombolyse bei zerebralem Infarkt); sICB = symptomatische intrazerebrale Blutung; mRS = modifizierte Ranking Scale nach 90 Tagen
in den meisten Studien aufgrund bildgebender Kriterien Patienten mit bereits fortgeschrittenen grösseren Hirninfarkten oder schlechter leptomeningealer Kollateralisierung ausgeschlossen. In drei Studien wurde die Verwendung eines Stent-Retrievers vorgeschrieben, in den restlichen wurde der
Merkpunkte:
G Mehrere kürzlich publizierte, randomisierte Studien haben die Wirksamkeit der mechanischen Thrombektomie mit Stent-Retrievern zur Behandlung des ischämischen Hirnschlags bewiesen. Insbesondere profitieren Patienten mit nachgewiesenem Verschluss eines proximalen Hirngefässes (distale A. carotis interna, Hauptstamm der A. cerebri media), mit klinisch schwerer neurologischer Symptomatik, kleinem Infarktvolumen und erfolgreicher Rekanalisation innerhalb der ersten 6 Stunden nach Symptombeginn.
G Selektierte Patienten mit proximalem Hirngefässverschluss mit grösseren Infarktvolumina und in einem späteren Zeitfenster nach 6 Stunden nach Symptombeginn scheinen ebenfalls von der endovaskulären Rekanalisation zu profitieren, jedoch in geringerem Ausmass.
G Aktuell liegen noch keine Daten vor, die die Überlegenheit der endovaskulären Thrombektomie ohne gleichzeitige intravenöse Thrombolyse zeigen. Daher sollten Patienten, welche für eine intravenöse Thrombolyse qualifizieren, auch bei proximalen Hirngefässverschlüssen und geplanter mechanischer Thrombektomie diese erhalten.
G Der grösste Behandlungseffekt wird in einem Hirnschlagnetzwerk mit einem dedizierten endovasklären Hirnschlagzentrum mit klaren Zuweisungspfaden und einem erfahrenen multidisziplinären Hirnschlagteam erreicht.
Entscheid, welches Thrombektomiesystem verwendet
werden soll, dem Interventionalisten überlassen, wobei
auch hier in 80 Prozent der Fälle ein Stent-Retriever be-
nutzt wurde. In drei Studien musste der Beginn der
Intervention innerhalb von 6 Stunden nach Symptom-
beginn stattfinden, in einer innerhalb von 8 Stunden
und in einer innerhalb von 12 Stunden, wobei in diesen
Studien der Interventionsbeginn bei über 80 Prozent
der Patienten ebenfalls innerhalb von 6 Stunden nach
Symptombeginn liegt.
Alle Studien zeigten konsistent eine klare Überlegenheit
der mechanischen Thrombektomie gegenüber der al-
leinigen intravenösen Thrombolyse mit hohen Rekana-
lisationsraten (59–88%), signifikant höhere Raten an
neurologisch gutem Outcome ohne schwerwiegende
neurologische Behinderung (33–71% vs. 19–40%) sowie
in einzelnen Studien ebenfalls signifikant tiefere Morta-
litätsraten (9–21% vs. 12–22%). Die Anzahl Patienten, die
behandelt werden muss, um eine signifikante neurolo-
gische Behinderung oder Tod zu vermeiden (Number
Needed to Treat, NNT) liegt bei 3 bis 7 im endovaskulä-
ren Arm. Zudem zeigten sich keine erhöhten Komplika-
tionsraten und kein Unterschied im Auftreten von
symptomatischen intrazerebralen Blutungen (0–7%)
(Tabelle).
Aufgrund dieser Datenlage sollten Hirnschlagpatienten
mit nachgewiesenen proximalen Hirngefässverschlüs-
sen, wenn möglich, innerhalb von 6 Stunden nach Sym-
ptombeginn endovaskulär mittels mechanischer
Thrombektomie behandelt werden.
G
Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. Pasquale Mordasini, MSc
Universitätsinstitut für Diagnostische und Interventionelle
Neuroradiologie
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 10
3010 Bern
E-Mail: pasquale.mordasini@insel.ch
Bildmaterial einer endovaskulären Thrombolyse finden Sie unter: https://www.dropbox.com/s/2k3oaqrm7lmuaek/Alles %20A.mov?dl=0
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