FORTBILDUNG
Immuntherapeutische Konzepte zur Behandlung von Hirntumoren: ein Revival?

Immuntherapeutische Behandlungsansätze erleben derzeit nicht nur bei malignen Gliomen eine Renaissance. Nach überwiegend enttäuschenden Studien in den Achtziger- und Neunzigerjahren (1) ist dies unter anderem auf ein zunehmendes Wissen über die molekularen Abläufe und die Relevanz von Immunantworten, aber auch auf erste Wirksamkeitsnachweise beim Prostatakarzinom und Melanom im Rahmen von Phase-III-Studien zurückzuführen (2, 3).

Christel Herold-Mende Christine Dictus

Christel Herold-Mende und Christine Dictus
Immunologische Aspekte in Gliomen
B ei malignen Gliomen WHO-Grad III und IV, den häufigsten bösartigen Hirntumoren im Erwachsenenalter, hofft man auf einen ähnlichen Durchbruch, da nur eine effektive systemische Therapie in der Lage sein wird, das infiltrative Wachstum und damit eines der Hauptprobleme in der Behandlung dieser derzeit unheilbaren Tumore zu bekämpfen. Darüber hinaus sind die bisher in Gliomstudien beobachteten Nebenwirkungen als eher gering einzustufen (grippeähnliche Symptome, Hautirritationen u.a.) (1). Bahnbrechende Arbeiten vor allem zu Kolonkarzinomen konnten zeigen, dass die Quantität und Qualität von Immunzellinfiltraten im Tumor mit einem besseren Überleben verbunden sind und ausserdem eine Vorhersage erlauben, inwieweit ein Patient von einer Chemotherapie profitieren könnte (4, 5). Auch bei Glioblastomen gibt es mittlerweile deutliche Hinweise darauf, dass das Überleben mit der Anzahl an in den Tumor einwandernden Effektor-T-Zellen zunimmt und dass bestimmte Faktoren in der Tumorumgebung hierbei eine wesentliche Rolle spielen (6). Ebenso konnte gezeigt werden, dass sich die Einwanderung von zytotoxischen T-Zellen in den Tumor und damit der T-ZellSubpopulation, die für die Tumorzellabstossung verantwortlich ist, durch eine Vakzinierung mit patienteneigenen Tumorzellen verstärken lässt (7). Trotz dieser vielversprechenden Beobachtungen gibt es eine Reihe von Limitationen und offenen Fragen, die vor dem erfolgreichen Einsatz von Immuntherapien zur Behandlung von Hirntumoren noch besser untersucht und beantwortet werden müssen. Hierzu zählt unter anderem die durch die Blut-Hirn-Schranke bedingte Immunprivilegiertheit des Gehirns, die den Übertritt von Immunzellen in das Gehirn und damit auch in den Tumor beeinträchtigt. Diese Schrankenfunktion wird zusätzlich durch tumorsezernierte Faktoren unterstützt. Beispielsweise führt von Gliomzellen

produziertes und in die Tumorumgebung sezerniertes TGF-β zur Herunterregulation von für die Einwanderung von T-Zellen wichtigen Adhäsionsmolekülen aufseiten des Gefässsystems (6). Zusätzlich führen tumorsezernierte Faktoren zu einer immunsuppressiven Umgebung, indem sie die Effektorfunktion von Immunzellen beeinträchtigen und die vermehrte Bildung von sogenannten regulatorischen T-Zellen, die eine zytotoxische Antwort verhindern, bewirken können (8). Nicht zuletzt ist unser Wissen über geeignete immunogene Zielstrukturen, das heisst Antigene, die in der Lage sind, Effektorimmunantworten und letztlich eine Abstossung des Tumors auszulösen, noch sehr begrenzt. Einige kürzlich entwickelte Methoden lassen hoffen, dass sich diese Wissenslücke in den nächsten Jahren weitgehend schliessen lässt und dies die Entwicklung effektiverer Tumorimpfstoffe erlaubt (9, 10).
Immuntherapien in Gliomen Prinzipiell unterscheidet man zwischen der sogenannten passiven und aktiven Immuntherapie. Unter der passiven Immuntherapie versteht man vor allem die Gabe von Antikörpern und Zytokinen. Dagegen ist es das Ziel der aktiven Immuntherapie, durch eine Vakzinierung zytotoxische T-Zell-Antworten gegen den Tumor beziehungsweise Tumorzellen auszulösen. Bei Gliompatienten werden derzeit vor allem zwei Arten von Vakzinierungstherapien erprobt: ● die Verwendung von patienteneigenen dendriti-
schen Zellen (DCs), die entweder mit einem Lysat des Patiententumors oder tumorspezifischen Peptiden beladen werden ● die direkte Verwendung von Peptiden. Erste Daten zu Vakzinierungstherapien in Gliomen stehen uns ausschliesslich aus Phase-I- und -II-Studien zur Verfügung, sodass einschränkend erwähnt werden muss, dass die nachfolgend dargestellten Ergebnisse noch keine endgültigen Rückschlüsse auf eine Wirksamkeit zulassen. Ebenso sollten sie vor dem Hintergrund eines möglicherweise hoch selektierten Patientenkollektivs (junges Patientenalter, guter Karnofsky-Perfor-

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mance-Index u.a.) und überwiegend kleinen Fallzahlen in den jeweiligen Studien betrachtet werden.
a) DC-Vakzine beladen mit autologem Tumorlysat In der Mehrzahl der publizierten Studien wurden autologe DCs mit dem Tumorlysat der jeweiligen Patienten beladen (1). Sie wurden überwiegend intradermal, gelegentlich auch subkutan injiziert. Die Anzahl der Impfungen variierte zwischen 1 und 10 Applikationen – abhängig von der Verfügbarkeit von eingefrorenem Tumormaterial. Behandelt wurden primäre und rezidivierte anaplastische Gliome und Glioblastome. Mehrere Studien berichten über Patienten mit einer vorübergehenden Stabilisierung der Erkrankung (11, 12) und/oder einer verlängerten Überlebenszeit (13, 15–19). Dies bestätigte sich auch in Studien, in denen zum Beispiel primäre Glioblastome getrennt ausgewertet wurden und so den zu erwartenden prognostischen Unterschieden Rechnung getragen wurde (18, 19). Immunologisch wurde häufig eine zunehmende DTHReaktion («Delayed Type Hypersensitivity»; lokale Hautinduration und Monozyteninfiltration nach intradermaler Impfstoffapplikation) als Zeichen eines Ansprechens auf die Therapie beobachtet sowie eine Zunahme bestimmter T-Zell-Effektor-Populationen, das Auftreten von tumorspezifischen Gedächtnis-T-Zellen im peripheren Blut oder eine erhöhte T-Zell-Infiltration im Tumor (1). Im Hinblick auf die Integration der Immuntherapie in die derzeitige Standardtherapie des Glioblastoms, bestehend aus einer möglichst vollständigen Tumorresektion, der eine Strahlen- und Chemotherapie folgen, sind insbesondere die Ergebnisse einer Studie von grossem Interesse, in der eine Verlängerung des Gesamtüberlebens in jenem Therapiearm beobachtet wurde, in dem die DC-Vakzine in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. Das Zwei-JahresÜberleben lag bei 42 Prozent, während die alleinige Impfung und die alleinige Chemotherapie mit jeweils 8 Prozent deutlich schlechter abschnitten (16).
b) DC-Vakzine beladen mit Peptiden Alternativ zur Beladung mit Tumorlysat wurden DCs in einigen Phase-I-Studien mit kurzen Proteinbruchstücken, sogenannten Peptiden, gepulst. Einer der hierbei verfolgten Ansätze bestand darin, dass Tumorzellen eines Patienten kurzzeitig in Kultur genommen wurden, um die auf ihnen über MHC-I-Moleküle dem Immunsystem präsentierten Peptide abzulösen und in ihrer Gesamtheit zur Beladung von DCs zu verwenden (21, 22). Im zweiten Ansatz wurden autologe DCs mit einem ausgewählten Peptid gepulst, das auf einer Glioblastom-spezifischen Deletionsvariante des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFRvIII) zu finden ist (23). Diese Form der Impfung wurde ebenfalls intradermal und insgesamt dreimal appliziert. Auch in diesen Studien konnte die Sicherheit in Form geringer Nebenwirkungen bestätigt und eine bezogen auf das Glioblastom überdurchschnittliche Überlebenszeit beobachtet werden. Insgesamt kommen alle Studien zur Empfehlung einer Wirksamkeitstestung im Rahmen von Phase-III-Studien.

c) Peptidvakzine Neben der Verwendung von DCs als professionelle Antigen-präsentierende Zellen wurden in einigen Studien ausgewählte Peptide direkt zur Impfung in Kombination mit verschiedenen Immunstimulanzien verwendet. Während in einer Studie wiederum das Glioblastom-spezifische Peptid EGFRvIII verwendet wurde (24), wurden in zwei weiteren Studien mehrere Peptide im Rahmen eines personalisierten Ansatzes verwendet. Hierzu wurde zunächst ein Set aus 25 beziehungsweise 14 Peptiden definiert, für die zuvor eine Überexpression und Tumorspezifität im Glioblastom nachgewiesen worden war. Die endgültige Auswahl von insgesamt 4 Impfpeptiden erfolgte basierend auf vorbestehenden Immunantworten gegen die Zielstrukturen in den jeweiligen Patienten (25, 26). Auch hier konnten in allen drei Studien die Sicherheit der Therapie bestätigt und verlängerte Überlebenszeiten beobachtet werden, was eine weiterführende Testung dieser Ansätze nahelegt. Darüber hinaus wurde in der Studie, in der alleinig das EGFRvIII-spezifische Peptid verwendet wurde, eine ganz wesentliche Beobachtung gemacht: In den Rezidivtumoren fast aller so behandelter Patienten war EGFRvIII nicht mehr nachweisbar, obwohl diese spezifische Deletionsvariante zuvor quasi homogen im Primärtumor zu finden war (24). Dies lässt folgende Schlüsse zu: ● dass EGFRvIII-positive Tumorzellen offensichtlich
sehr effektiv durch das Immunsystem der Patienten eliminiert wurden ● dass die Verwendung mehrerer Peptide möglicherweise eine solche «Immune Escape»-Variante vermeiden könnte. Diese Rationale verfolgt eine kürzlich von der Firma Immatics entwickelte und derzeit in Phase-I-Studien getestete Peptidvakzine (IMA950, http: //www.immatics. com/index.php?page=61). Hier wurden aus Glioblastomgeweben MHC-I-gebundene Peptide extrahiert. Aus diesen wurde eine Auswahl von 11 Peptiden getroffen, für die eine Tumorspezifität nachgewiesen werden konnte, die häufig in Glioblastomen und ihren Rezidiven zu finden sind und die in der Lage sind, Immunantworten zu induzieren.

Fazit und Ausblick für die Praxis

Nach den oben geschilderten vielversprechenden Stu-

dienergebnissen der letzten Jahre und dem wachsen-

den grundlagenwissenschaftlichen Verständnis rücken

immuntherapeutische Ansätze zur Behandlung der bis

heute als therapierefraktär geltenden malignen Gliome

wieder in den wissenschaftlichen Fokus. Bevor sie aller-

dings den Weg in den klinischen Alltag finden, ist zu-

nächst eine Wirksamkeitstestung im Rahmen multizen-

trischer Phase-III-Studien erforderlich.

●

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. rer. nat. Christel Herold-Mende

Leiterin der Sektion Neurochirurgische Forschung

Neurochirurgische Universitätsklinik

INF 400

D-69120 Heidelberg

E-Mail: H.Mende@med.uni-heidelberg.de

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