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Neue Therapien bei chronischen Schmerzerkrankungen
Martin Diers und Herta Flor
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In diesem Übersichtsartikel werden neue Verfahren zur Therapie chronischer Schmerzerkrankungen diskutiert, die plastische Veränderungen des Gehirns, die mit chronischen Schmerzen einhergehen, positiv beeinflussen sollen.
Die neurowissenschaftliche Forschung der letzten Jahre hat eine erstaunliche Plastizität des adulten Gehirns nachgewiesen (Green und Bavelier 2008). Verletzung oder auch Stimulation und Lernen führen zu einem Umbau der Karten in den sensorischen und motorischen Kortexarealen. Diese Veränderungen können mit negativen Erscheinungen wie Schmerz oder Tinnitus assoziiert sein. Darüber hinaus ist die Bedeutung von Lern- und Gedächtnisprozessen gerade auch für das Erleben von Schmerz in den letzten Jahren verstärkt erforscht worden (Flor 2003). Aus dieser Forschung sind neue Therapieverfahren entstanden, die auf eine Beeinflussung der maladaptiven Lern- und Gedächtnisprozesse sowie der plastischen Veränderungen des Gehirns zielen.
Stimulation und Bewegungstraining
Bei Patienten mit Phantomschmerz kommen verschiedene Stimulationen zum Einsatz. Durch die Nutzung einer myoelektrischen Prothese kommt es in dem Kortexareal, welches vormals für die nun amputierte Gliedmasse zuständig war, zu einem intensiven peripheren Einstrom, einhergehend mit einer ge-
ringeren kortikalen Reorganisation und einem niedrigen Phantomschmerz (Lotze et al. 1999). Patienten ohne Prothese können von einem sensorischen Diskriminationstraining profitieren. Hierbei werden Elektroden über dem Amputationsstumpf so verteilt, dass sie den Nerv, der den amputierten Teil des Arms innerviert, erregen. Gereizt wird mit mehreren Elektrodenpaaren und verschiedenen Stimulationsfrequenzen. Die Patienten sollen die Frequenz und den Ort der Stimulation unterscheiden können. Dieses Training wird 90 min/Tag über zwei Wochen durchgeführt. Laut Studien kam es nach diesem Training zu substanziellen Verbesserungen in der Unterscheidung der Reize, weiterhin zu einer verbesserten 2-Punkt-Diskriminierung (dabei wird geprüft, ab welcher Entfernung 2 Reize nicht mehr als 1 Reiz wahrgenommen werden) und einer Abmilderung des Phantomschmerzes. Begleitet wurden diese Verbesserungen von (mittels Elektroenzephalografie [EEG] erhobenen) Veränderungen der kortikalen Reorganisation. Die Ausdehnung der Mundregion in das vormalige Handgebiet konnte zu einer normalen Position der Mundrepräsentation hin verändert werden (Flor
et al. 2001). Auch eine asynchrone Stimulation des Stumpfes und der Lippe führte zu einer signifikanten Reduktion des Phantomschmerzes (Huse et al. 2001). Somit scheint eine Trennung überlappender und für Schmerz zuständiger kortikaler Netzwerke sinnvoll und indiziert. Bei Patienten mit CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom) fanden sich ähnliche Ergebnisse. Ein aktives (mit dem Fokus der Aufmerksamkeit auf die Stimulation) Diskriminieren taktiler Reize führte zu einer Minderung der Schmerzintensität und einer Verbesserung der 2-Punkt-Diskriminierung im Vergleich zu einer passiven Reizung (Moseley et al. 2008). Ebenfalls verbesserte sich die räumliche Diskriminationsfähigkeit bei einer hebbschen taktilen Ko-Aktivierungsaufgabe, bei der zwei nicht überlappende rezeptive Felder gleichzeitig gereizt werden (Maihofner und DeCol 2007). Somit stellt sich die Frage, ob eine aktive Stimulation notwendig ist oder eine passive Stimulation als ausreichend erachtet werden kann. In Studien an Ratten konnte gezeigt werden, dass ein assoziatives (hebbsches) Verknüpfen taktiler Reize zu einer selektiven Vergrösserung der kortikalen Areale führt, welche sowohl die stimulierten Gebiete als auch die korrespondierenden rezeptiven Felder repräsentieren (Godde et al. 1996). Bei gesunden Probanden führte die verknüpfte taktile Reizung zu einer verbesserten räumlichen Diskriminierung (Godde et al. 1996; Godde et al. 2000) und ging mit einer mittels Magnetenzephalografie (MEG) gemessenen Verschiebung des primären somatosensorischen Kortex (welcher
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das stimulierte Gebiet repräsentiert) einher (Godde et al. 2003). Dies deutet darauf hin, dass durch Ko-Aktivierung hervorgerufene schnelle plastische Prozesse zu Veränderungen auf kortikaler und auf Wahrnehmungsebene führen und darauf basieren. Es ist möglich, dass bei gesunden Kontrollen eine passive Stimulation ohne Aufgabe für eine Veränderung auf Wahrnehmungs- und kortikaler Ebene ausreicht, während bei Patienten, die Reize schlechter diskriminieren können, eine aktive Reizung für eine Verbesserung der Diskriminationsfähigkeit (und Schmerzstärke) nötig ist.
Spiegeltraining und motorisches Vorstellungstraining
Veränderungen der Reorganisation bei Patienten mit Phantomschmerz könnten durch die Benutzung eines Spiegels rückgängig gemacht werden. Wird die intakte Hand vor einem Spiegel so bewegt, dass der visuelle Eindruck entsteht, man sehe die amputierte Hand, kann eine verbesserte Bewegungsfähigkeit des Phantomglieds sowie ein verringertes Schmerzempfinden erreicht werden (Ramachandran et al. 1995). Bei beinamputierten Patienten zeigte sich bei Bewegungen vor einem Spiegel eine signifikant höhere Anzahl an Bewegungen im Phantom (Brodie et al. 2003). Eine einmalige Spiegelintervention führte zu einem lebhafteren Gewahrsein des Phantoms und einer neuen oder verbesserten Fähigkeit dieses zu bewegen (Hunter et al. 2003). Neben Bewegungen vor einem Spiegel zeigte sich auch bei Bewegung ohne Spiegel eine Verringerung des Phantomschmerzes sowie der Phantomempfindungen (Brodie et al. 2007). Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen, die auf einer einmaligen Intervention beruhen, zeigte sich bei beinamputierten Patienten nach vier Wochen Spiegeltraining ein signifikanter Rückgang des Phantomschmerzes im Vergleich zu einem Training mit einem verdeckten Spiegel oder mentaler Visualisierung (Chan et al. 2007). Daraus lässt sich schlussfolgern, dass visuelles Feedb-
ack den Phantomschmerz beeinflussen kann, was durch andere Arbeiten bestätigt wird, die zeigen, dass «Sehen» Vorrang über die anderen Sinne (auch Berührung) hat, wenn sich visuelle Informationen und jene eines anderen Sinns widersprechen (Rock und Victor 1964; Halligan et al. 1996). Die Vorstellung von Bewegungen des amputierten Gliedes führte bei funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT) zu Aktivierungen des primären sensorisch-motorischen Kortex, die das amputierte Glied repräsentieren (Ersland et al. 1996; Lotze et al. 2001; Roux et al. 2001; Roux et al. 2003). Die Ergebnisse einer Studie, die transkranielle Magnetstimulation (TMS) verwendet, zeigte, dass empfundene Phantombewegungen durch eine Stimulation über dem die amputierte Hand repräsentierenden motorischen Kortex ausgelöst werden können (Mercier et al. 2006), und weist damit in die gleiche Richtung. Dabei wird durch einen magnetischen Impuls der TMS-Spule in den darunterliegenden Nervenzellen ein elektrischer Strom induziert, der dann zur Empfindung der Phantombewegung führt. Dies lässt den Schluss zu, dass das ehemalige Handareal nun das Phantom repräsentiert. Auch Vorstellungstraining kann die kortikale Karte, die das amputierte Glied repräsentiert, beeinflussen und den Phantomschmerz reduzieren (Giraux und Sirigu 2003; MacIver et al. 2008). Dies klingt widersprüchlich zur oben beschriebenen Studie (Chan et al. 2007), bei der keine schmerzbezogenen Veränderungen nach Vorstellung auftraten. Jedoch könnten sich die Vorstellungen unterschieden haben, und es wurden auch keine kortikalen Veränderungen erhoben. Diese Studien deuten darauf hin, dass eine Modifizierung des Inputs zu beeinträchtigten Gehirnregionen die Schmerzempfindung verändern könnte. Bei Patienten mit CRPS wurde ein dreiteiliges Trainingsprogramm angewendet (Moseley 2004; Moseley 2005). Dieses umfasste eine Erkennungsaufgabe für die Seite der Hände (das Bild
einer Hand musste als eine linke oder rechte Hand erkannt werden), vorgestellte Bewegung der beeinträchtigten Hand sowie Spiegeltraining (Patienten sollten die auf einem Bild gezeigte Position beider Hände nachstellen und dabei das Spiegelbild der nicht beeinträchtigten Hand beobachten). Die Aufgaben wurden in der genannten Reihenfolge geübt. Nach einem zweiwöchigen Training war der Schmerz signifikant reduziert. Diese Ergebnisse konnten bei Patienten mit Phantomschmerz und CRPS reproduziert werden (Moseley 2006). In einer weiteren Studie bei CRPS wurden Einschätzungen verringerter Schmerzen während und nach einem Spiegeltraining gefunden (McCabe et al. 2003). Während einer fMRI-Messung sollten CRPS-Patienten mit dystonischen Handpositionen echte und vorgestellte Handbewegungen ausführen (Gieteling et al. 2008). Im Vergleich mit gesunden Probanden zeigten sich bei den Patienten bei vorgestellten Bewegungen der beeinträchtigten Hand unter anderem eine verringerte Aktivierung des ipsilateralen prämotorischen Kortex und des angrenzenden präfrontalen Kortex. Auf der kontralateralen Seite war eine verringerte Aktivierung im inferioren parietalen sowie im angrenzenden primären sensorischen Kortex zu beobachten. Patienten und Kontrollen wiesen keine Unterschiede bei echten Bewegungen oder bei vorgestellten Bewegungen der nicht beeinträchtigten Hand auf. Dies bedeutet, dass nur der Teil des Gehirns, der die beeinträchtigte Hand repräsentiert, verändert ist.
Neurofeedback und Stimulationsverfahren
Ziel dieser Verfahren ist die Beeinflussung des Gehirns direkt in betroffenen Arealen. Mittels Neurofeedback können Aktivierungen im Gehirn rückgemeldet werden. Verwendet werden dazu EEG oder fMRT. Dabei stellt der rostrale anteriore zinguläre Kortex (rACC) – eine Region, die mit der Verarbeitung von Schmerz assoziiert ist – einen wichtigen Gehirnbe-
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reich dar. Nach Regulation des rACC zeigten sich korrespondierende Veränderungen in der Schmerzwahrnehmung bei schmerzhaften Hitzereizen (deCharms et al. 2005). Patienten mit chronischem Schmerz, die auf diese Weise trainiert wurden, berichteten auch noch nach dem Training von einem reduzierten Schmerzempfinden. Um eine Schmerzreduktion zu erreichen, kann das Gehirn mit nicht invasiven Techniken wie TMS stimuliert werden. 60 Patienten, die auf keine Medikamente ansprachen, zeigten eine signifikant höhere Schmerzreduktion als Patienten, die mit simuliertem oder auch sham-TMS behandelt wurden (22 vs. 7,8%). Das Schmerzlevel konnte bei 65 Prozent der Patienten reduziert werden. Auch wenn nicht alle Patienten profitieren konnten, sind die Ergebnisse dennoch vielversprechend (Lefaucheur et al. 2004).
Eigenschaften von Extinktion
Beim Lernen von schmerzbezogenem Verhalten kann es leicht zu einer Generalisierung der Reize kommen. Auf der anderen Seite ist die Extinktion oder das Verlernen von Schmerz spezifisch (Myers und Davis 2007). Dementsprechend ist es wesentlich schwerer, einen Patienten zu trainieren schmerzbezogenes Verhalten zu verlernen, als dieses zu lernen. Dabei wird nicht nur eine alte Gedächtnisspur gelöscht, sondern auch ein neuer unterdrückender Prozess gelernt. Weiter Charakteristiken der Extinktion sind, dass Veränderungen des Gedächtnisses mit der Zeit verblassen, wohingegen emotionale Inhalte mit der Zeit stärker werden. Zusätzlich kann ein veränderter Kontext die verlernten Gedächtnisinhalte reaktivieren (renewal). Ausserdem ist das Verhalten durch die Generalisierung für die Extinktion sehr resistent. Schliesslich können auch stressvolle Ereignisse wie zum Beispiel eine neue Schmerzepisode als unkonditionierter Reiz wirken und das verlernte Verhalten reaktivieren (reinstatement). Gerade bei chronischen Schmerzpa-
tienten ist dieser Prozess problematisch, da eine neue Stress- und Schmerzepisode wahrscheinlich ist. Eine Behandlung sollte dementsprechend häufige Sitzungen in kurzer Zeit und variierten Kontexten in Zeiten mit viel und wenig Stress umfassen. Ein Erfolg kann durch spezifische operante Extinktionstrainings, aber auch durch kognitive Verhaltenstherapie (Thieme et al. 2003; Thieme et al. 2006) oder Biofeedbackmethoden erreicht werden.
Kombinierte Verhaltenstherapie und pharmakologische Intervention
Verhaltenstherapie mit dem Ziel, Schmerzverhalten zu löschen sowie gesundes Verhalten wieder zu erlernen, kann auch schmerzbezogene Gehirnprozesse verändern. Bei Angststörungen beispielsweise zeigte sich nach Konfrontation mit dem angstbesetzten Reiz mit oder ohne zusätzliche pharmakologische Intervention eine veränderte Verarbeitung von störungsbezogenen Reizen im Gehirn (Paquette et al. 2003). Eine veränderte Verarbeitung von Schmerzreizen nach einer Verhaltenstherapie ist auch bei Schmerzpatienten zu erwarten; Studien liegen bis jetzt noch nicht vor. Die Gabe des partiellen N-MethylD-Aspartat-(NMDA-)Rezeptor-Agonisten D-Cycloserin bewirkt eine schnellere Löschung aversiver Erinnerungen. Der Prozess des Verlernens könnte so durch Medikamente verstärkt werden. Bisher wurde dieses Medikament gemeinsam mit Konfrontationstraining bei Angststörungen und Zwang gegeben (Ressler et al. 2004; Hofmann et al. 2006; Guastella et al. 2007; Kushner et al. 2007; Guastella et al. 2008; Wilhelm et al. 2008). Bei Ratten konnte durch D-Cycloserin eine Reduktion des neurophatischen Schmerzverhaltens (Millecamps et al. 2007) und ein reduziertes Suchen von Alkohol (Vengeliene et al. 2008) beobachtet werden. Weiterhin konnten Cannabinoide als wichtige Modulatoren von Löschungsprozessen identifiziert werden (Marsicano et al. 2002; Wotjak 2005). Da Schmerz generell die Erreg-
barkeit erhöht, könnten Substanzen wie Gabapentin oder Pregabalin, welche Erregung verringern, ebenfalls Löschungsprozesse verstärken.
Schlussfolgerung
Auf der Basis neurowissenschaftlicher
Forschung, die zeigen konnte, dass
chronischer Schmerz mit maladap-
tiven Veränderungen in verschiede-
nen Gehirnregionen assoziiert ist,
wurden neue Interventionsmethoden
zur Beeinflussung der Gehirnaktivität
entwickelt. Dazu gehören Stimulation,
Spiegel- oder motorisches Vorstel-
lungstraining sowie Extinktionstrai-
ning. Der Entstehung von chroni-
schen Schmerzen sollte möglichst
früh durch pharmakologische und
psychologische Interventionen vorge-
beugt werden, um die Ausbildung ei-
nes Schmerzgedächtnisses zu verhin-
dern. Weitere Forschung könnte mit
virtueller Realität arbeiten, um die Idee
des Spiegeltrainings noch realistischer
umzusetzen. Beim Neurofeedback
könnte sich zukünftige Forschung mit
der differenziellen Hoch- und Herun-
terregulierung verschiedener Hirn-
regionen beschäftigen.
◆
Dr. sc. hum. Dipl.-Psych. Martin Diers Prof. Dr. rer. soc. Dipl.-Psych. Herta Flor
Institut für Neuropsychologie und Klinische Psychologie
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Universität Heidelberg, J5 D-68159 Mannheim
Interessenkonflikte: keine
Die Literaturliste ist zu finden in der Onlinefassung www.rosenfluh.ch/2009/psychiatrie-neurologie-nr.-03. 2009.html
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