Schwerpunkt
Nebenniereninsuffizienz
Selten, aber potenziell lebensgefährlich

Es ist eine traurige Tatsache, dass vor allem Patienten mit einer primären Nebenniereninsuffizienz (NNI) immer noch zu häufig und zu früh im Rahmen einer schweren Erkrankung aufgrund einer dadurch ausgelösten akuten ­adrenalen Krise versterben. Leider sind die klinischen Zeichen einer NNI sehr unspezifisch, sodass sie oft verkannt werden. Anhand typischer Fallberichte wird aufgezeigt, wie sich eine NNI im Kindes- und Jugendalter manifestieren kann und wie man sie behandelt.

Von Christa E. Flück

Die Nebenniereninsuffizienz (NNI) wird durch eine Vielzahl endokrinologischer Erkrankungen, die zu einer verminderten Produktion von Glukokorti­ koiden in der Nebennierenrinde führen, ver­ ursacht. Dabei ist vor allem der Cortisolmangel charakte­ ristisch, aber auch die Mineralokortikoid- und die Androgenproduktion können betroffen sein (Abbildung 1). Im Erwachsenenalter ist die häufigste Ursache der NNI eine autoimmune Adrenalitis, auch als Morbus Addison oder Bronzekrankheit bekannt. Sie betrifft in Europa zirka 9 bis 22/100000 Personen, Tendenz steigend. Eine auto­ immune NNI kann sich selten auch bereits bei Kindern ab 2 Jahren manifestieren. Im Kindesalter sind jedoch angeborene, genetische Ur­ sachen der NNI häufiger anzutreffen. Unter ihnen zählt das klassische adrenogenitale Syndrom (AGS, engl. CAH) bei 21-Hydroxylase-Mangel mit einer Inzidenz von zirka 6 bis 11/100000 in Mitteleuropa zu den häufigsten gene­
Kasten:
Symptome der Nebenniereninsuffizienz
• unerklärbare Müdigkeit, Schlappheit • Konzentrationsschwäche, Leistungsknick • arterielle Hypotonie, Schwächezustände • Gedeihstörung, Gewichtsverlust • Salzhunger • Anämie • ungewöhnlich braunes Hautkolorit, braune Hautlinien und Verfärbung von Narben
Cave! Adrenale Krise: • Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen • Kollaps • Hypoglykämie • Elektrolytstörungen, Dehydratation, Fieber • Vigilanzstörung • Herzrhythmusstörungen

tischen Erkrankungen, die zu einer NNI führen. Nach ­dieser autosomal rezessiv vererbbaren Erkrankung der ­Nebennieren wird in der Schweiz und in vielen anderen Ländern im neonatalen Screening (Guthrie-Test) gesucht, um durch eine frühe Diagnose und Therapie potenziell fatale adrenale Krisen zu verhindern. Die Nebennieren bestehen aus einem dreischichtigen Cortex und einer Medulla, die embryologisch nicht ver­ wandt sind, weshalb bei einer NNI die Medullafunktion grundsätzlich erhalten bleibt (Abbildung 2). Die Neben­ nierenrinde ist für die Cortisolproduktion in einen positi­ ven und negativen, balancierten Regelkreis mit der Hypo­ physe und dem Hypothalamus eingebunden (Abbildung 3). Diese Tatsache kann man sich diagnostisch zunutze machen. Wichtig ist auch, dass im Gegensatz dazu die Aldosteronproduktion über das Renin-Angiotensin-Netz­ werk und über die Elektrolyte Natrium und Kalium ge­ steuert wird, was wiederum zu typischen Konstellationen der Laborwerte führt. Bei der primären NNI liegt die Ursache der Störung direkt in der Nebennierenrinde und der Cortisolproduktion. Bei der sekundären NNI liegt die Ursache des Cortisolmangels auf Ebene der Hypophyse und der fehlenden Stimulation des adrenocorticotropen Hormons (ACTH). Die tertiäre NNI wird durch eine fehlende CRH-Stimulation (cortico­ tropes Releasing-Hormon) auf Ebene des Hypothalamus verursacht (Abbildung 3). Leider sind die klinischen Zeichen einer NNI sehr unspezi­ fisch, sodass sie oft verkannt werden, was gravierende Folgen haben kann. Die Symptome einer chronischen und akuten NNI sind im Kasten zusammengefasst. Zur Illust­ ration dienen im Folgenden kurze, typische Fallvignetten aus unserer Ambulanz der pädiatrischen Endokrinologie. Sie sollen zeigen, wie sich eine NNI im Kindes- und Ju­ gendalter manifestieren kann und wie man sie behandelt.
Fallbeispiel 1: primäre NNI
Es handelt sich bei diesem Fallbeispiel um einen Säugling mit einem AGS bei 21-Hydroxylase-Mangel. Mit einem Anruf vom nationalen Neugeborenen-Screening-Labor in Zürich wird der männliche, termingeborene Säugling mit einem stark erhöhten 17-Hydroxyprogesteron-Wert von

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183 nmol/l gemeldet. Er wurde in einem Geburtshaus geboren, ist zwischenzeitlich eine Woche alt und zu Hause. Wir kontaktieren die zuständige Hebamme und die Eltern mit der dringenden Verdachtsdiagnose und lassen das Kind zur weiteren Diagnostik in unsere Notfall­ ambulanz kommen. Der Säugling ist eher ruhig und schläft viel, trinkt eher «mühsam» und hat 10 Prozent seines Gewichts verloren. Ansonsten ist sein klinischer Status unauffällig, das ­äussere Genitale ist typisch männlich, Hoden beidseits gut tastbar im leicht hyperpigmentierten Skrotum (2 ml). Im Labor finden wir einen massiv erhöhten ACTH-Wert (778 ng/l; Norm < 50 ng/l). Die Werte für Cortisol 227 nmol/l (Norm: 140–470 nmol/l) und Aldosteron 2564 pmol/l (Norm: < 5000 pmol/l) scheinen normal zu sein, diejenigen für Dehydroepiandrosteron (DHEA: 24 nmol/l), Androstendion (167 nmol/l) und 17a-Hydroxy­ progesteron (17-OHP: > 380 nmol/l) sind hingegen massiv erhöht. Die Elektrolytwerte sind normtypisch. Wir stellen die Diagnose eines klassischen, nicht salzver­ lierenden AGS und starten eine orale Therapie mit Hydro­ kortison (15–20 mg/m2/Tag in 3 Dosen) und Fludrokor­ tison (2-mal 50 µg/Tag). Wir erklären den Eltern die Erkrankung und instruieren sie, wie sie die Ersatztherapie mit Hydrokortison in Stresszeiten (Fieber, Schmerzen, Krankheit, Unfälle usw.) anpassen sollen. Das Kind be­ kommt einen Notfallausweis und wird ab sofort regel­ mässig in unserer Ambulanz zu Verlaufskontrollen ein­ bestellt. Später bestätigen wir die biochemisch gesicherte Diagnose auch genetisch. Das Kind weist zwei typische CYP21A2-Gen-Mutationen vom Typ klassisches AGS auf, die Eltern sind heterozygote Träger. Merke: Mädchen mit AGS weisen bei Geburt häufig eine milde bis schwere Virilisierung des äusseren Genitale (Pra­ der 2–5) auf und erhalten deshalb früher die NNI-Diag­ nose und die entsprechende Therapie.

Abbildung 1: Biochemische Pfade der Steroidhormonbiosynthese in den 3 Zonen der humanen Nebennierenrinde. Alle Steroidhormone werden aus Cholesterin synthetisiert. Über mehrere Zwischenstufen werden so Aldosteron, Cortisol und die Androgenvorstufen Dehydroepiandrosteron/-sulfat (DHEA/-S) und (11-Hydroxy-)Androstendion produziert. Mit rotem Pfeil markiert ist die Enzymblockade der 21-Hydroxylase (kodiert durch das Gen CYP21A2), die zur häufigsten Form des adrenogenitalen Syndroms (AGS) mit angeborener Nebenniereninsuffizienz führt (adaptiert aus Pignatti und Flück 2021).

Fallbeispiel 2: sekundäre NNI
In diesem Fall geht es um Panhypopituitarismus bei struk­ tureller Fehlanlage der Hypophyse. Ein 8 Monate alter Knabe wurde per Ambulanz auf unsere Notfallstation gebracht, nachdem ihn die Mutter bewusstlos im Bett vorgefunden hatte. Er hatte eine schwere Hypoglykämie von 1,5 mmol/l und wurde sofort mit Glukose i. v. ver­ sorgt. Der Knabe wurde am Termin mit P25-Grösse und -Ge­ wicht geboren und er war bisher nie krank. Seine psycho­ motorische Entwicklung sei in Ordnung, sagte die Mutter und meldete lediglich, dass er oft müde und «mudrig» sei, vor allem, wenn er länger nichts gegessen habe. Wir stellen folgenden klinischen Status fest: Grösse P25, Gewicht P50, Kopfumfang P50 bis P75, ausladendes ­Abdomen, kleine Hände und Füsse, Epikanthus, flache Nasenwurzel, frontales «bulging», Mikrogenitale; alle ­Befunde sind typisch für Panhypopituitarismus! Im Labor finden wir, passend zur Diagnose eines Pan­ hypopituitarismus (engl. MPHD), bei einem «kritischen Sampling» vor einer Mahlzeit eine Hypoglykämie bei ­normalen Elektrolytwerten, aber tiefen Spiegeln von Wachstumshormon (GH), ACTH, Cortisol, Thyrotropin oder Thyreotropin (TSH) und freiem Thyroxin (fT4). Eine Ersatztherapie mit Hydrokortison (10 mg/m2/Tag in 3 Do­ sen) und rekombinantem GH (rhGH: 20 µg/kg/Tag) sowie

Abbildung 2: Die Nebennieren und ihre anatomische Gliederung in Rinde (Cortex) and Mark (Medulla). Der Cortex stammt embryologisch vom Mesoderm ab und die Medulla vom Neuroektoderm; daraus ergeben sich die unterschiedlichen Hormonproduktionen. Der Cortex gliedert sich im reifen Zustand (nach der Adrenarche im Alter von 8–9 Jahren) in 3 funktionelle Zonen mit spezifischen hormonellen Aufgaben wie dargestellt (DHEA/-s: Dehydroepiandrosteron/-sulfat).
anschliessend L-Thyroxin (5 µg/kg/Tag) wird eingeleitet und anschliessend regelmässig in unserer Spezialsprech­ stunde überwacht. Das Kind bekommt einen Notfallaus­ weis und die Eltern werden instruiert, wie sie bei Fieber und anderen Stressereignissen die Hydrokortisondosis anpassen sollen. Im MRI zeigt sich eine ektope Neurohypophyse («bright spot» in T1) und eine hypoplastische Adenohypophyse bei sonst unauffälligem Schädel-MRI. Eine genetische Zu­ satzdiagnostik und Beratung wird angeboten. Wichtig: Bei Vorliegen eines Panhypopituitarismus muss immer zuerst der Cortisolmangel substituiert werden, da sonst durch eine vorgezogenen Schilddrüsenhormon­

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Abbildung 3: Die Cortisolproduktion der Nebennierenrinde ist in einen hypothalamisch-hypophysären Regelkreis eingebunden, die sogenannte HPA-Achse. Das corticotrope Releasing-Hormon (CRH) der Hypophyse stimuliert a priori die Produktion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in der Hypophyse. ACTH stimuliert dann das Wachstum und die Produktion von Cortisol in der Nebennierenrinde. Zusätzlich gibt es ein negatives Feedback in diesem Regelkreis zwischen den drei Hormonen. Bei primärer NNI besteht primär Cortisolmangel (1°), bei sekundärer (2°) und tertiärer (3°) NNI ist die Störung zuerst auf Ebene der Hypophyse (ACTH) beziehungsweise des Hypothalamus (CRH) zu suchen (Grafik: © CE Flück).

ersatztherapie eine Addison-Krise getriggert werden kann. Der hypothyreote Zustand birgt einen gewissen Schutz davor, da der Cortisolabbau gebremst wird. Die Patienten haben meist eine normale Funktion der Neuro­ hypophyse. Sie benötigen bei sekundärer NNI auch k­ einen Ersatz der Mineralokortikoide, da die Aldosteronproduk­ tion der Nebennieren durch das Renin-Angiotensin-Sys­ tem und den Elektrolythaushalt gesteuert wird.
Fallbeispiel 3: primäre, erworbene NNI
In diesem Fall geht es um eine autoimmune Adrenalitis. Die 14-jährige Jugendliche sehen wir seit 3 Jahren regel­ mässig in der Diabetessprechstunde wegen einem Anti­ körper-positiven Typ-1-Diabetes. Sie befolgt eine funktio­ nelle Insulintherapie (Insulinbedarf 0,9 E/kg/Tag) mit guter

Tabelle 1:
Ursachen primärer und sekundärer NNI

Ätiologie Gene Tumoren Iatrogen Autoimmun Infekt Trauma, vaskulär Infiltration Medikamente

Primäre NNI z. B. AGS, ALD (siehe Abb. 4) Adenom oder Karzinom der Nebennieren, Lymphom bilaterale Adrenalektomie Adrenalitis z. B. Tuberkulose, HIV z. B. disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (Sepsis) z. B. Hämochromatose, Histiozytose z. B. Enzyminhibitoren (Fluconazol), Checkpointinhibitoren

Sekundäre NNI z. B. Genvarianten in Transkriptionsfaktoren z. B. Hypophysen-Adenom, Kraniopharyngeom Chirurgie/Radiotherapie der Hypophysenregion Hypophysitis z. B. Tuberkulose, HIV z. B. Trauma, Blutung, Aneurysma
z. B. Histiozytose, Sarkoidose, Hämochromatose z. B. Checkpointinhibitoren

AGS: adrenogenitales Syndrom, ALD: Adrenoleukodystrophie, NNI: Nebenniereninsuffizienz

metabolischer Kontrolle (HbA1c 7%). Vor einem Jahr fan­ den wir in der Jahreskontrolle eine subklinische Thyreo­ peroxidase-(TPO-)positive Schilddrüsenunterfunktion, weshalb sie zusätzlich täglich 50 µg L-Thyroxin erhält. Sie meldet nun in einer Routinekontrolle, dass sie antriebslos sei und sich nach der Schule direkt ins Bett zum Schlafen legen müsse. Ihre Menstruation sei ausgeblieben und sie habe keinen Appetit. Seit der letzten Kontrolle vor 3 Monaten hat sie knapp 2 kg an Gewicht verloren und der HbA1c-Wert hat sich auf 7,8 Prozent erhöht. Im Labor zeigen sich TSH und fT4 im mittleren Normbereich, aber nüchtern am frühen M­ orgen ist der ACTH-Wert auf 245 ng/l erhöht, bei einem tiefen Cortisolwert von 112 nmol/l. Antikörper gegen 21-Hydro­ xylase sind im Plasma nachweisbar. Der Reninwert ist knapp erhöht, der Aldosteronwert tief normal. Wir stellen die Diagnose einer autoimmunen Adrenalitis im Rahmen einer autoimmunen Polyendokrinopathie und starten eine zusätzliche Ersatztherapie mit Hydrokortison (10 mg/ m2/Tag in 3 Dosen) und Fludrokortison 50 µg/Tag. Die Patientin und ihre Familie werden für das Stressmanage­ ment bei NNI instruiert und die Jugendliche erhält einen Notfallausweis.
Fallbeispiel 4: primäre,sekundäre und tertiäre erworbene NNI
Wir erhalten eine telefonische Anfrage aus der rheumato­ logischen Sprechstunde. Eine 10-jährige, 30-kg-schwere Patientin wurde aufgrund eines rheumatologischen Lei­ dens während 8 Wochen mit maximal 2 mg/kg KG Pred­ nison behandelt. Aktuell erhält sie noch 2-mal täglich 5 mg Prednison. Es geht ihr besser und das Prednison soll abgesetzt werden. Wir werden gebeten, ein Ausschleich­ schema zu verordnen. Wir verordnen dies wie folgt: Ab sofort Reduktion der Dosis und Wechsel auf Hydrokortison-Tabletten 10-5-5 mg/Tag für 2 Wochen. Anschliessend wöchentlich Reduktion um 2,5 mg bis 5 mg/Tag erreicht sind und gestoppt werden kann; anschliessend Laborkontrolle. Merke: Eine Prednisondosis von 10 mg/Tag bei einem Gewicht von 30 kg (ca. 1 m2) entspricht zirka 40 mg Hy­ drocortison/m2/Tag. Die physiologische Cortisolprodukti­ onsrate beträgt bei einem Erwachsenen 6 bis 8 mg/Tag. Als Faustregel gilt, dass jede supraphysiologische Gluko­ kortikoidtherapie, die länger als 3 bis 4 Wochen gedauert hat, über eine Zeitdauer ausgeschlichen werden soll, die ungefähr der Länge der Therapiedauer entspricht. Der Patient soll während dieser Zeit einen Notfallausweis bei sich tragen. Die Nebennierenfunktion ist nach Stopp der Therapie laborchemisch zu überprüfen. Die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA: engl. Hypothalamus-Pituitary-Adrenal) erholt sich nach (exogener) Unterdrückung zuerst auf Ebene des Hypo­ thalamus (CRH), dann auf Ebene der Hypophyse (ACTH) und letztlich auf der Ebene des Nebennierencortex (Cor­ tisol). Es gibt mehrere Ausschleichschemata, die zielfüh­ rend sind. Wichtig scheint, dass nicht abrupt gestoppt, sondern ausgeschlichen wird und der Patient beziehungs­ weise die Eltern wissen, dass ein potenzielles Risiko für eine NNI besteht. Ein Vorschlag, wie eine Ausschleichstra­ tegie nach einer Glukokortikoidtherapie aussehen und kontrolliert werden kann, ist in Abbildung 4 dargestellt.

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Angeborene und erworbene Formen der NNI
Im Kindesalter überwiegen angeborene Ursachen der NNI im Vergleich zu erworbenen Störungen. Tabelle 1 listet mögliche Ursachen einer primären und sekundären NNI auf. Eine NNI im 1. Lebensjahr ist meistens angeboren und genetisch bedingt, wobei die primären Formen der NNI am häufigsten vorkommen. Genetische Formen der NNI können isoliert auftreten oder im Zusammenhang mit anderen hormonellen Störungen der Hypophyse oder der Steroidhormonbiosynthese stehen. Diese können dann auch zusätzlich mit einer Variante der sexuellen Ent­ wicklung einhergehen (z B. AGS). Des Weiteren gibt es mehrere syndromale Erkrankungen, welche eine NNI mit­ verursachen können (z. B. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom [DHCR7], Adrenoleukodystrophie [ALD-ABCD1/2] u. a.). Diese manifestieren sich oft erst jenseits des Neugebore­ nen- und Kleinkindalters und zu Beginn subklinisch. Bei interkurrenten Erkrankungen können sie dann entspre­ chend zu einer adrenalen Krise als Erstmanifestation ­führen. Das Spektrum der genetischen Formen der primären NNI ist sehr breit und die Diagnostik entsprechend komplex. Für eine ausführliche Beschreibung verweisen wir auf de­ taillierte Reviews; Abbildung 5 zeigt eine auf den Patho­ mechanismus bezogene Zusammenfassung mit Beispie­ len. Grundsätzlich lässt sich zwischen isolierten Formen der NNI mit oder ohne atypische Sexualentwicklung und syndromalen Formen der NNI unterscheiden, bei welchen auch andere Organsysteme Pathologien aufweisen. Wie eingangs erwähnt, ist das AGS die häufigste geneti­ sche Form der isolierten, primären NNI. Zugrunde liegen in Europa meist autosomal rezessiv vererbte, bi-allelische Mutationen im CYP21A2-Gen. Die klassische Form tritt in der Schweiz bei zirka 1/10000 Neugeborenen auf, und sie wird durch eine schwere Schwäche im 21-Hydroxyla­ se-Enzym verursacht. Bei einem kompletten Verlust der Enzymaktivität ist die Synthese von Aldosteron und Cor­ tisol in der Nebennierenrinde unmöglich (Abbildung 1). Dies führt bereits intrauterin zu einer Überproduktion von adrenalen Androgenen aufgrund der hypothalamisch-­ hypophysären Feedback-Regulation. Das äussere Geni­ tale von betroffenen 46,XX-Feten wird entsprechend oft in utero vermännlicht. Nach der Geburt haben sonst ge­ sunde Kinder mit einem klassischen AGS Cortisolreserven von ihrer Mutter für wenige Tage an Bord, benötigen aber spätestens in der 2. Lebenswoche eine überlebensnot­ wendige Ersatztherapie. Auf das 21-Hydroxylase-AGS wird deshalb in der Schweiz seit vielen Jahren gescreent. Alle anderen Formen des AGS sind (viel) seltener und manifestieren sich entsprechend dem Defekt (meist) mit einem spezifischen Steroidprofil. Mittlerweile wurden Pa­ tienten mit Genmutationen für sämtliche Enzyme der Steroidhormonbiosynthese beschrieben. Bei Knaben mit NNI ist immer auch an die X-Chromosom-assoziierten, vererbten Formen der kongenitalen Nebennierenhypo­ plasie (DAX1/NR0B1) oder an ALD (ABCD1/2) zu denken. Bei isoliertem familiären angeborenem Cortisolmangel sollte man zudem an Mutationen in den Genen des ACTH-Rezeptors (MC2R) oder des Helferproteins MRAP denken oder an Mutationen in Genen, die das Redox­ potenzial im Mitochondrium beeinflussen (z. B. NNT,

Abbildung 4: Schema zur Planung des Ausschleichens von Glukokortikoiden nach Therapien in supraphysiologischen Dosen. Die mittlere Cortisolproduktion eines erwachsenen Menschen beträgt 6 bis 8 mg/Tag. Prednis(ol)on hat die Glukokortikoidwirkung von zirka 4 bis 5 Hydrokortisonäquivalenten. Absolute Dosen im Schema beziehen sich auf Erwachsene und praktisch ausgewachsene Jugendliche mit einem Gewicht über 40 bis 50 kg. Kinder im Wachstum sollte man vorzugsweise mit dem kürzer wirksamen Hydrokortison in 3 Dosen täglich behandeln und die Dosen in mg/m2/Tag berechnen. Eine Kontrolle des Plasmacortisols alle 1 bis 4 Wochen oder mindestens 1 bis 4 Wochen nach Absetzen der Therapie wird empfohlen (nüchtern, früh). Die empfohlenen Grenzwerte und das weitere Vorgehen zur Beurteilung der Nebennierenfunktion sind angegeben (Grafik: © CE Flück).

Tabelle 2:
Stresstherapie bei (drohender) adrenaler Krise

Wichtig: Jeder Patient (stellvertretend seine Eltern) mit bekannter NNI soll einen Notfallausweis mit sich tragen und instruiert werden, wie er sich bei Krankheit und in Notfällen selbst helfen kann. Merke: Im Notfall/bei Stress muss nur die Glukokortikoidtherapie angepasst werden, da diese Medikamente bei hohen Dosen auch mineralokortikoide Wirkung übernehmen.

In akuten adrenalen Krisen oder bei einer schweren Erkrankung (Notfall)

≤ 3 Jahre 25 mg Hydrokortison i. v.*

Dosis soll bei kritischer Krankheit alle

3–12 Jahre 50 mg Hydrokortison i. v.*

6–8 Std. wiederholt werden (ev. als Dauer-

ab 12 Jahren 100 mg Hydrokortison i. v.*

infusion), parallel Flüssigkeits-/Schocktherapie

Dosisanpassung der oralen Glukokortikoidtherapie bei Krankheit zur Verhinderung einer Krise

Fieber

Verdoppelung der üblichen

zurück auf übliche Dosis, sobald gesund

38–39°C Hydrokortisontherapie p. o.

(meist nach 2–3 Tagen)

Fieber

Verdreifachung der Therapie p. o. orale (p. o.) Medikamenteneinnahme,

≥ 39°C

nicht möglich

Arzt aufsuchen bzw. Vorgehen wie bei

Notfall

*Falls kein i. v.-Zugang innerhalb 15 Minuten möglich, soll Hydrokortison intramuskulär verabreicht werden.

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Abbildung 5: Genetische Ursachen einer primären Nebenniereninsuffizienz geordnet nach pathomechanistischen Gruppen. Einige der betroffenen Gene sind angegeben; die Listen sind aber keineswegs abschliessend. Details zu den einzelnen spezifischen Krankheitsbildern findet man unter einschlägigen Publikationen, Reviews oder unter https://www.omim.org (Grafik: © CE Flück).
TXNRD2). Auch mildere Mutationen in den STAR- oder CYP11A1-Genen der Steroidhormonbiosynthese kom­ men infrage. Die NNI bei Syndromen manifestieren sich oft versteckt, subklinisch und verzögert, sodass sie spät oder erst in einer akuten Krise diagnostiziert werden. Besonders bei metabolischen Erkrankungen ist es wichtig, an eine mög­ liche Beteiligung der Nebennierenrinde und damit an eine therapiebedürftige NNI zu denken. Bekanntestes Beispiel dafür ist die ALD, die sich bei Knaben im Vorschulalter sogar oft zuerst mit einer NNI manifestieren kann.
Diagnostik
Die klinischen Zeichen der NNI sind im Kasten aufgelistet. Eine primäre NNI kann oft durch eine Veränderung des Hautkolorits von einer sekundären NNI abgegrenzt wer­ den, da die massiv erhöhte ACTH-Produktion (Feed­ back-Stimulation, vgl. Abbildung 3) parallel auch zu einer Stimulation des Melanozyten-stimulierenden Hormons (MSH) führt, was nach einer gewissen Zeit die Bronze­ färbung der Haut(-linien) bewirkt. Grundsätzlich wird die NNI aber durch den Cortisolman­ gel definiert und entsprechend durch Messung des Plasma-/Serum-Cortisols und ACTH diagnostiziert. Dafür stehen im Labor meist Immunoassays mit bekannten ­Assay-spezifischen Normwerten zur Verfügung. Grund­ sätzlich ist im gesunden Zustand ein Cortisolwert nüch­ tern früh (8 Uhr) unter 140 nmol/l verdächtig und sollte weiter abgeklärt werden. In einem Stresszustand erwartet man deutlich höhere Werte. Für die Abklärung kann ein ACTH-Stimulationstest herangezogen werden. Dabei wird ACTH als Bolus i. v. (ca. 250 µg/173 m2, max. 250 µg) verabreicht und der Anstieg des Cortisols nach 30 und/ oder 60 Minuten gemessen. Ein Anstieg auf über 400 bis

500 nmol/l wird erwartet (vgl. Abbildung 4). Die gleich­ zeitige basale ACTH-Messung zusammen mit der ­Cortisolmessung dient dazu, entweder eine subklinische, primäre NNI zu erkennen (erhöhter ACTH-Wert bei tief normalem Cortisolwert) beziehungsweise eine primäre NNI zu diagnostizieren (ACTH-Wert 2-fach über der obe­ ren Norm erhöht) oder eine sekundäre Ursache der NNI zu finden (ACTH-Wert tief bei tiefem Cortisolwert basal). Bei einer (primären) NNI müssen immer auch die Renin-, Aldosteron- und Elektrolytwerte gemessen werden, um einen Mineralokortikoidmangel nicht zu verpassen. Eine Hyponatriämie und Hyperkaliämie sind hinweisend, ein erhöhter Reninwert bei tiefem Aldosteronspiegel ist be­ weisend. Befindet sich ein Patient mit vermuteter NNI in einer Krise, sollte man zwar versuchen, Blut für die Laboranalysen abzunehmen, wichtiger ist aber das unmittelbare Einlei­ ten einer lebensrettenden Kortikosteroidersatztherapie. Die Diagnostik kann immer nachgeholt werden! Die spezifische Diagnostik einer NNI richtet sich nach der vermuteten Ursache (Tabelle 1; Abbildung 5) gemäss ­klinischer Präsentation und umfassender Anamnese. Sie beinhaltet eine erweiterte Labordiagnostik, wie zum ­Beispiel die umfassende Analyse des Steroidprofils durch massenspektrometrische Methoden für die Definition eines AGS oder die Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren bei der Suche nach ALD. Durch bildgebende Verfahren kann nach strukturellen Veränderungen der Nebennieren oder der Hypothalamus-Hypophysen-­R­e­ gion gesucht werden. Genetische Ursachen der NNI wer­ den durch molekulargenetische Testmethoden bewiesen. Dies geschieht heutzutage meist durch eine krankheits­ bezogene Panel-Analyse, der oft ein «whole exome se­ quencing» (WES; Sequenzierung der Protein-­codierenden DNA-Abschnitte) zugrunde liegt. Eine molekulargeneti­ sche Diagnose wird empfohlen, um eine ­spezifische ge­ netische Beratung und Prognose zu ermöglichen.
Therapie bei NNI
Besteht bei einem Patienten in kritischem Zustand Ver­ dacht auf NNI, wird immer sofort entsprechend therapiert (Tabelle 2)! Die Information zur empfohlenen Notfallthe­ rapie sollen Patienten mit einer NNI (und/oder stellver­ tretend die Eltern) mit dem Notfallausweis immer bei sich haben. Zusätzlich müssen sie (immer wieder) instruiert werden, wie sie bei Erkrankungen oder Stress ihre Not­ fallmedikation selbstständig anwenden. Es bleibt eine traurige Tatsache, dass vor allem Patienten mit einer pri­ mären NNI immer noch zu häufig und zu früh im Rahmen einer schweren Erkrankung aufgrund einer dadurch aus­ gelösten akuten adrenalen Krise versterben. Ein höheres Risiko tragen Kinder und Jugendliche vor allem im ­Rahmen schwerer Infekte oder einer Gastroenteritis. Die Stressregeln der Cortisoltherapie bei NNI werden in ­Tabelle 2 zusammengefasst. In gesundem Zustand orientieren sich die Ersatztherapien bei Cortisol- und Aldosteronmangel bei bekannter NNI an der physiologischen, altersentsprechenden Produktion dieser Hormone. Es gilt, sowohl Unter- als Überdosierun­ gen wegen der entsprechenden Nebenwirkungen zu ver­ meiden. Auch eine leichte chronische Überdosierung wirkt sich im Kindesalter rasch negativ auf das Wachstum aus. Deshalb wird während des Wachstums immer mit

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Hydrokortison mit einer kurzer Halbwertszeit (90 min) in 3 Dosen täglich supplementiert. Ein Wechsel auf Pred­ nis(ol)on kommt erst nach Abschluss des Wachstums im Erwachsenenalter infrage. Dexamethason wird nicht empfohlen. Die Medikamentendosierung soll bei Kindern und Jugendlichen regelmässig von Spezialisten klinisch und laborchemisch überwacht und angepasst werden; in der Regel alle 3 bis 6 Monate. Als Faustregel werden folgende Medikamente zur Ersatztherapie bei NNI im ­Kindes- und Jugendalter verwendet: Hydrokortison 6 bis 10 mg/m2/Tag in 3 bis 4 Dosen (ev. bis 15 mg/m2/Tag bei Jugendlichen mit AGS in der Pubertät). Fludrokortison 50 bis 200 µg/Tag in 1 bis 2 Dosen (wobei hohe Dosen vor allem im 1. Lebensjahr notwendig sind und der Bedarf mit dem Alter sinkt).
Perspektiven
Die Forschung auf dem Feld der Steroidhormone und der Nebennieren war in den letzten Jahren sehr aktiv. Trotz­ dem sind immer noch viele Fragen offen. In den letzten Jahren wurden neue zusätzliche Steroidsynthesewege beschrieben, die aktive Metaboliten hervorbringen, ­welche durchaus von klinischer Relevanz sind und viel­ leicht künftig auch in die Routinediagnostik Eingang ­finden werden (vgl. «alternative backdoor pathway» und «11-oxy- pathway», Abbildung 1). Ausserdem wurden in ­spezialisierten Labors chromatografische, massenspek­ trom­etrische Methoden zur Darstellung kompletter ­Steroid-Metaboliten-Profile aus einer Probe (Blut, Urin, Speichel) etabliert, was eine verbesserte Diagnostik er­ laubt. Die immensen Fortschritte in der Molekulargenetik haben durch Methoden des «next generation sequencing» dazu geführt, dass heute schon 50 bis 80 Prozent der genetisch bedingten Erkrankungen der NNI ursächlich geklärt ­werden können. Im Bereich der Medikamentenentwicklung sind neue ­Hydrokortisonpräparate auf den Markt gekommen, die vor allem für kleine Kinder eine genauere Dosierung zu­ lassen. Zudem wurden Hydrokortisonpräparate entwi­ ckelt, die verzögert und/oder verlängert wirken und da­ durch dem physiologischen Profil ähneln, aber nur 1- bis 2-mal täglich eingenommen werden müssen. Auf der Negativseite ist zu bemerken, dass die Liste der Medikamente, die eine NNI verursachen können, stetig wächst. Neustens wird vor allem vor den Checkpoint­ inhibitoren gewarnt, die in der modernen Krebsmedizin zunehmend auch im Kindesalter angewendet werden. Sie können eine primäre oder sekundäre NNI verursachen, meist aufgrund einer Hypophysitis, seltener auch wegen einer Adrenalitis. Im Hinblick auf primäre Formen der NNI wird nach gen­ technologischen Therapienansätzen gesucht. Dadurch könnte in Zukunft beispielsweise ein direkter Enzymersatz bei 21-Hydroxylase-AGS möglich werden. Auch Zelltrans­ plantationen oder Gentherapien sind Gegenstand der Forschung.

Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Christa E. Flück
Universitäts-Kinderklinik Bern
Freiburgstrasse 15 /C845
3010 Bern
E-Mail: christa.flueck@insel.ch
Interessenlage: Die Autorin hat keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag zu deklarieren.
Weiterführende Literatur: Auer MK et al.: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023;401:227-244. Bornstein SR et al.: Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364389. Corkery-Hayward M, Metherell LA: Adrenal Dysfunction in Mitochondrial Diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1126. Graves LE et al.: Future directions for adrenal insufficiency: cellular transplantation and genetic therapies. J Clin Endocrinol Metab. 2023;dgac751. Hahner S et al.: Adrenal insufficiency. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):19. Merke DP, Auchus RJ: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. N Engl J Med. 2020;383(13):1248-1261. Miller BS et al.: Emergency management of adrenal insufficiency in children: advocating for treatment options in outpatient and field settings. J Investig Med. 2020;68(1):1625. Miller WL et al.: Adrenal cortex and its disorders. In: Sperling MA (Ed.): Sperling – Pediatric Endocrinology. 5th Ed., Elsevier, 2020. Miller WL, White PC: History of Adrenal Research: From Ancient Anatomy to Contemporary Molecular Biology. Endocr Rev. 2023;44(1):70-116. Pignatti E, Flück CE: Adrenal cortex development and related disorders leading to adrenal insufficiency. Mol Cell Endocrinol. 2021;527:111206.

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