Adrenarche
Noch immer ein physiologisches Mysterium

SCHWERPUNKT

In unsere endokrinologische Sprechstunde erhalten wir immer wieder Zuweisungen zur weiteren Abklärung bei Verdacht auf eine zu frühe Pubertätsentwicklung. Hierbei handelt es sich aber oft nicht um eine Pubertas praecox, sondern um eine prämature Adrenarche und damit um eine nebennierenabhängige Fragestellung. Im Folgenden möchten wir gerne auf die Nebenniere, ihre Entwicklung und Reifung sowie auf ihre Pathologien vor allem in Bezug auf die Adrenarche eingehen.
Von Stefanie Graf und Christa E. Flück

Physiologie der adulten Nebenniere
Die bilateral angelegte Nebenniere des Menschen besteht aus einem äusseren Kortex und einer inneren Medulla, welche beide lebenswichtige Hormone produzieren und sezernieren. Der Kortex (Nebennierenrinde), welcher vom Mesoderm abstammt, macht den grösseren Anteil der adulten Nebenniere (ca. 90%) aus und wird in drei Zonen aufgeteilt: die äusserste Zona glomerulosa (ZG), die mittlere Zona fasciculata (ZF) und die innere Zona reticularis (ZR) (Abbildung 1). Die Nebennierenrinde dient der Steroidhormonsynthese. Es werden in den drei Zonen jeweils spezifisch Mineralokortikoide (ZG), Glukokortikoide (ZF) und adrenale Androgene (DHEA: Dehydroepiandrosteron; ∆4A: Androstendion) (ZR) über eine komplexe Enzymkaskade aus Cholesterol synthetisiert (Abbildung 2). Aldosteron reguliert als Hauptmineralokortikoid die renale Natriumretention. Es ist somit für die Wasserhomöostase und die Blutdruckeinstellung zuständig und wird über das Renin-Angiotensin-System und den Kaliumspiegel im Blut gesteuert (Abbildung 3). Die Glukokortikoide aus der ZF sind ursprünglich nach ihrer Funktion im Glukosestoffwechsel benannt. Sie haben aber zusätzlich noch viele weitere physiologische Funktionen und wirken unter anderem immunsuppressiv und entzündungshemmend. Die Cortisolproduktion wird über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse über ein negatives Feedbacksystem gesteuert und ist abhängig von CRH (corticotropin releasing hormone) und ACTH (adreno-corticotropes hormone). In der innersten Schicht des Kortex, der ZR, erfolgt die Androgensynthese, deren Regulation bis anhin noch nicht eindeutig geklärt ist. Sie ist aber zumindest teilweise über ACTH (mit-)gesteuert, da zum Beispiel bei familiärem Glukokortikoidmangel (ACTH-Resistenz) oder bei einem vorliegenden Hypopituitarismus mit ACTH-Mangel die Adrenarche fehlt (1–3).

Die Medulla (Nebennierenmark) bildet schliesslich den kleineren, inneren Anteil der Nebenniere. Sie entsteht ursprünglich aus dem Neuroektoderm und gehört zum sympathischen Nervensystem. Somit ist sie eigentlich ein sympathisches Paraganglion, das aus chromaffinen Zellen besteht und aus L-Tyrosin die Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin synthetisiert. Sowohl die Regulation der adrenalen Androgene als auch deren Rolle sind bis anhin nicht eindeutig geklärt. Während die Mineralokortikoide und Glukokortikoide relativ konstant über die ganze Lebensspanne produziert werden, lässt sich bei den Androgenen interessanterweise ein altersspezifisches Sekretionsprofil erkennen (Abbildung 4). Der Beginn der Androgenproduktion, sprich die «Adrenarche», lässt sich normalerweise ab dem Alter von 6 bis 8 Jahren beobachten, und eine schrittweise Verringerung der Produktion zeigt sich ab einem Alter von 30 Jahren, entsprechend einer Adrenopause (4–7). Die Adrenarche kommt nur beim Menschen und einigen höheren Primaten vor, was die Klärung der Signifikanz und Regulation derselben erschwert (8–10).
Entwicklung der Nebenniere
Während der Fetalperiode sind die menschlichen Nebennieren im Vergleich zum späteren Leben sehr gross und erreichen fast Nierengrösse. Der fetale, adrenale Kortex besteht aus der grösseren, inneren fetalen Zone (FZ), der kleineren, äusseren definitiven Zone (DZ) und einer dazwischenliegenden Transitionszone (TZ). Die FZ ist während der Schwangerschaft (16.–20. SSW) «steroidaktiv» und produziert relativ grosse Mengen an Androgenen, vor allem DHEA und DHEA-S (Dehydroepiandrosteronsulfat). Ab der 8. SSW kann für kurze Zeit eine Cortisolsynthese nachgewiesen werden. Während eines engen Zeitfensters (7.–12. SSW) wird kurzzeitig die 3b-Hydroxyste-

5/16

Die physiologische Bedeutung der Adrenarche ist unklar.
Eine Niebennierenrindeninsuffizienz kann Ursache des Ausbleibens der Adrenarche sein.
13

SCHWERPUNKT

Abbildung 1: Histologischer Schnitt der adulten Nebenniere mit den einzelnen Zonen

Abbildung 2: Adrenale Steroidbiosynthese und periphere Umwandlung von DHEA-S und Androstendion zu potenteren Androgenen;17OH-Preg:17-Hydroxy-Pregnenolon; DHEA: Dehydroepiandrosteron; DHEA-S: Dehydroepiandrosteronsulfat; Prog: Progesteron; 17OH-Prog: 17-Hydroxy-Progesteron; ∆4A: Androstendion; DOC: Deoxykortikosteron; CORT: KortiKosteron; E2: Östradiol; E1: Östron; T: Testosteron; DHT: Dihydrotestosteron

Abbildung 3: Regulationssystem der Nebenniere mit Feedbacksystem über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse und Regulation der Zona glomerulosa über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (adaptiert nach [60])

Abbildung 4: Sekretionsprofil von DHEA-S und Cortisol aus der menschlichen Nebenniere im Lebenszeitverlauf (adaptiert nach [8])

roid-Dehydrogenase Typ 2 (3bHSD2) exprimiert, danach aber wieder abgeschaltet, um eine Virilisierung des äusseren, weiblichen Genitales durch adrenale Androgene zu verhindern. Dieser «switch» ist entscheidend für die geschlechtliche Differenzierung der äusseren Geschlechtsorgane des Fetus. Eine Virilisierung der Geschlechtsanlage erfolgt entsprechend nur beim männlichen Fetus, welcher in den Hoden Testosteron produziert (11). Nach der 12. SSW fehlt die 3bHSD2-Aktivität in der fetalen Nebenniere wieder, und es zeigt sich nun eine vergleichsweise hohe P450c17-Aktivität und eine Expression von Zytochrom b5, was wiederum die 17,20-Lyase-Aktivität und damit den Schritt in Richtung der Androgenvorstufen fördert (12, 13). Es werden im Folgenden wieder vor allem DHEA und DHEAS produziert. Diese dienen als Vorstufen für die fetalen Östrogene und werden in der fetalen Leber 16a-hydroxyliert und zu Östriol oder in der fetoplazentaren Einheit direkt zu Östron und Östradiol umgewandelt (14) (Abbildung 5). Die FZ bildet sich postnatal über die ersten Lebensmonate komplett zurück. Damit sinken dann auch die DHEA- und DHEA-S-Spiegel ab und bleiben bis zur Adrenarche tief (15, 16) (Abbildung 4). Die DZ ist bis in

die Spätschwangerschaft nicht aktiv, die TZ liegt zwischen der DZ und der FZ und produziert Cortisol gegen Ende der fetalen Entwicklung (ab der 24.–28. SSW) (17). Aus der DZ und der TZ entwickeln sich unmittelbar nach der Geburt die ZG und die ZF. Die Entwicklung der ZR verläuft sehr viel langsamer. Funktionell aktiv wird die ZR im Alter von 6 bis 8 Jahren, entsprechend dem Phänomen der Adrenarche/Pubarche.
Biochemische und klinische Adrenarche und weitere Begriffe
Die biochemische Adrenarche bezieht sich auf den reifungsbedingten Anstieg der Nebennieren-AndrogenPräkursoren (DHEA, DHEA-S und Androstendion) im mittleren Kindesalter, klassischerweise ab einem Alter von 6 bis 8 Jahren. Es konnte aber gezeigt werden, dass die Produktion der Androgenvorstufen bereits ab einem Alter von 3 Jahren sukzessive beginnt (18, 19). Voraussetzung für die biochemische Adrenarche sind zwei Hauptveränderungen in der Nebennierenrinde. Zum einen die Ausreifung der ZR und zum andern die Expression von Steroidenzymen und Kofaktoren, die die Produktion der Androgenvorstufen begünstigen (20). Dazu gehört unter anderem eine vermehrte Enzymaktivität von CYP17A1 (Abbildung 2) und eine

14 5/16

SCHWERPUNKT

verminderte Aktivität von HSD3B2 in

der ZR.

Während der Adrenarche zeigt sich

entsprechend ein Anstieg der

DHEA- und DHEA-S-Produktion

aus der ZR (21–23).

Ein Anstieg des Serum-DHEA-S-

Spiegels über 1 µmol/l (= 40 µg/dl)

wird oft als biochemischer Marker

der beginnenden biochemischen

Adrenarche angesehen (8, 24).

DHEA und DHEA-S sind aber eher

schwache Androgenrezeptorago-

nisten. Sie können jedoch in der

Abbildung 5: Fetoplazentare Einheit (adaptiert nach [61])

Peripherie zu den potenteren Androgenen Testosteron und Dihydro-

testosteron umgewandelt werden,

welche dann die klinischen Zeichen der Androgenwir-

kung hervorrufen (25, 26). Es ist deshalb zusätzlich

ein peripherer Metabolismus der Androgenvorstufen

für eine effiziente Androgenrezeptoraktivierung und

eine klinische Androgenwirkung nötig (Abbildung 2).

Die klinische Adrenarche beschreibt den Zeitpunkt

des Auftretens der klinischen Zeichen der adrenalen

Androgenwirkung und beginnt im Anschluss an die

biochemische Adrenarche, normalerweise erst ab ei-

nem Alter von zirka 8 Jahren. Zu den sichtbaren kör-

perlichen Veränderungen unter Androgeneinwirkung

zählen die Pubesbehaarung, die Axillarbehaarung, die

apokrine Schweiss-(geruch-)bildung, fettige Haare,

Akne und Komedonen (Abbildung 6).

Adrenarche – zu früh, zu spät, fehlend
Das Auftreten klinischer Adrenarchezeichen vor dem Alter von 8 Jahren bei Mädchen und Jungen wird als prämature Adrenarche (PA) bezeichnet (s. unten). Für eine verspätete Adrenarche existiert im Gegensatz zur prämaturen Adrenarche keine allgemein akzeptierte Definition, und sie ist als solche bei ansonsten intakter Nebennierenfunktion auch irrelevant. Das Ausbleiben der Adrenarche kann im Rahmen einer Nebennierenrindeninsuffizienz unterschiedlicher Ätiologie auftreten. In diesem Fall ist eine Substitution der Glukokortikoide und der Mineralokortikoide (über)lebenswichtig. Ein Ausfall der Sekretion von Androgenvorstufen hingegen hat keine unmittelbare Konsequenz. Eine absolute Indikation zur Ersatztherapie mit DHEA konnte bis anhin nicht bestätigt werden. Eine Therapie mit DHEA zur Verbesserung des Wohlbefindens und der Libido bei Frauen mit Nebenniereninsuffizienz wurde in einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie evaluiert, und ein positiver Effekt wurde nachgewiesen (27). Die Symptomatik und das Therapieansprechen sind aber insgesamt sehr subjektiv beeinflusst und nur ungenau definiert. Es gibt deshalb bisher auch zu wenig Daten bezüglich der tatsächlichen Effizienz und Sicherheit einer solchen Ersatztherapie. Somit besteht aufgrund der aktuellen Datenlage keine klare Evidenz zu einer allgemeinen Therapieempfehlung beziehungsweise DHEA-Substitution bei fehlender Adrenarche (28, 29).

Von verschiedenen Autoren werden im Zusammenhang mit der Adrenarche oft noch weitere Begriffe wie «exaggerated», «exacerbated», «pronounced» und «amplified» Adrenarche verwendet. Diese Ausdrücke werden aber sehr uneinheitlich benutzt und sind oft verwirrend. Ihre Anwendung wird deshalb eher nicht empfohlen (8).
Prämature Adrenarche
Zusätzlich zum Auftreten klinischer Adrenarchezeichen vor dem Alter von 8 Jahren, lassen sich im Vergleich zum chronologischen, präpubertären Alter oft erhöhte Konzentrationen der Androgenvorstufen (DHEA, DHEA-S) im Serum oder Androgenmetaboliten im Urin messen. Sie entsprechen in etwa frühpubertären Werten (Tannerstadium 2–3), passend zum Knochenalter. Ein eher geringerer Anstieg wird für Androstendion (∆4A) und Testosteron gemessen (21). Allerdings müssen die Konzentrationen der Androgenvorstufen im Serum nicht zwangsläufig mit den klinischen Zeichen der Androgenwirkung korrelieren. Als Beispiel sei hier auch die prämature Pubarche genannt. Die häufigste Ursache der prämaturen Pubarche (PP) ist zwar die prämature Adrenarche, jedoch tritt die prämature Pubarche gelegentlich auch ohne einen begleitend messbaren Anstieg der adrenalen Androgene auf (= isolierte PP). Eine vermehrte Androgenrezeptor-(AR-)Aktivität durch kürzere AR-GenCAG-Repeats (30) und/oder ein vermindertes AR-GenMethylierungsmuster (31) können die isolierte prämature Pubarche und andere klinische Adrenarchezeichen bei präpubertären Kindern mit SerumDHEA-S-Konzentrationen unter 1 µmol/l (40 µg/dl) erklären. Somit ist die individuell unterschiedliche periphere Konversion der zirkulierenden Androgenvorstufen zu biologisch aktiven Androgenen sowie die Androgenrezeptoraktivität im Zielgewebe ebenso wichtig in der Auswirkung auf die klinische Androgenisierung wie die Konzentration der zirkulierenden Androgenvorstufen selbst (32). Ursprünglich wurde das Phänomen des vorzeitigen Auftretens von «Sexualhaar», also die prämature Pubarche, welche erstmalig in den frühen Fünfzigerjahren beschrieben wurde, als das Hauptmerkmal der prämaturen Adrenarche angesehen (33). Seither wird die prämature Pubarche fälschlicherweise oft als Synonym für die prämature Adrenarche verwendet. Bei Diagnosestellung einer prämaturen Adrenarche konnte aber eine deutliche Variabilität der klinischen Zeichen gezeigt werden (24). Insgesamt war der apokrine Schweissgeruch am häufigsten als erstes klinisches Adrenarchezeichen bei Diagnosestellung vorhanden. Die Pubes- oder Axillarbehaarung trat typischerweise als letztes Zeichen auf und war nur bei zirka der Hälfte der Kinder bei Diagnose vorhanden. Die Serum-DHEA-S-Konzentrationen waren dann aber höher bei den Kindern mit prämaturer Pubarche oder Adrenarche im Vergleich zu den Kindern mit anderen Zeichen (24). Dies wiederum kann mit erhöhtem Risiko für metabolische Störungen im Verlauf korrelieren (8).

16 5/16

SCHWERPUNKT

Die Prävalenz der idiopathischen prämaturen Adrenarche variiert stark und ist unter anderem auch abhängig davon, welche Population betrachtet wird. Es zeigt sich eine grössere Inzidenz vor allem bei Kindern afroamerikanischer Ethnie; Mädchen sind mit einem Verhältnis von zirka 9:1 insgesamt häufiger betroffen als Jungen (34).

Differenzialdiagnose der prämaturen Adrenarche
Zur Diagnosestellung der idiopathischen prämaturen Adrenarche müssen andere Ursachen eines Androgenüberschusses ausgeschlossen werden. Hierzu zählt unter anderem das nicht klassische adrenogenitale Syndrom (AGS), verursacht durch milde Enzymdefekte in der Cortisolbiosynthese (21-Hydroxylase, 11-Hydroxylase oder 3bHSD2) (Abbildung 2). Am häufigsten hierbei ist das nicht klassische AGS im Rahmen eines 21-Hydroxylase-Defekts. Die Prävalenz eines AGS unter Patienten mit prämaturer Adrenarche variiert in den verschiedenen Studien zwischen 0 und 43 Prozent für alle Formen des AGS. Zur Unterscheidung eines nicht klassischen AGS von einer prämaturen Adrenarche wurde die Messung von 17-OHProgesteron (> 200 ng/dl bzw. 6 nmol/l signifikant für nicht klassisches AGS) oder ein ACTH-Stimulationstest bei klinischem Verdacht vorgeschlagen (35–37). Klinisch könnten eine ausgeprägte Wachstumsbeschleunigung, Knochenalteravancierung, markante Androgenisierungszeichen und eine positive Familienanamnese hinweisend auf eine genetische Ursache sein (1). Klinische Parameter haben jedoch insgesamt nur einen schwachen prädiktiven Wert bei der Unterscheidung zwischen nicht klassischem AGS und idiopathischer prämaturer Adrenarche (35). Im Weiteren kommen differenzialdiagnostisch auch androgenproduzierende Tumoren als Ursache für eine prämature Adrenarche infrage. Diese sind im Kindesalter zwar selten, es muss aber bei sehr stark ausgeprägter und rasch voranschreitender Virilisierung daran gedacht werden. Beispielsweise sollten eine auffallende Penisvergrösserung bei gleichzeitig präpubertärem Hodenvolumen beim Jungen, eine progrediente Klitoromegalie beim Mädchen und/oder ausgeprägte Wachstumsbeschleunigung und Knochenalteravancierung aufhorchen lassen. Die Serumandrogene sind hierbei stark erhöht, während die Gonadotropine präpuberal oder supprimiert sind. Die Unterscheidung der prämaturen Adrenarche von einer zentralen Pubertas praecox als weitere Differenzialdiagnose ergibt sich meist klinisch. Die zentrale Pubertas praecox, verursacht durch eine frühzeitige Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse, äussert sich durch eine Thelarche (Brustdrüsenkörper ≥ 1 cm) beim Mädchen und eine Zunahme des Hodenvolumens (≥ 4 ml) beim Jungen. Allerdings kann bei übergewichtigen Mädchen mit prämaturer Adrenarche teilweise auch ein «breastbudding», verursacht durch eine periphere Östrogensynthese aus Androgenvorstufen, beobachtet werden, ohne dass eine zentrale Pubertät vorliegt (1). Letztlich muss auch die Exposition einer exogenen Androgenquelle, wie zum Beispiel Cremes oder Gele,

Abbildung 6: Klinische Zeichen der Androgenwirkung
die Testosteron oder ∆4A enthalten, ausgeschlossen werden. Die Konzentrationen der Androgenvorstufen im Serum sind in diesem Fall meist unterdrückt.
Wachstum und prämature Adrenarche
In den meisten PA-Kohorten wurde eine erhöhte präpuberale Durchschnittsgrösse beschrieben (38, 39). Retrospektiv analysierte Wachstumskurven konnten zudem schon einen sehr frühen Anstieg der Wachstumsgeschwindigkeit ab einem Alter von 2 Jahren, welcher den anderen Adrenarchezeichen vorausgeht, zeigen (40). Die Wachstumsgeschwindigkeit und das Skelettalter sind somit während der Adrenarche oft etwas avanciert, der Zeitpunkt des Pubertätseintrittes und die adulte Endgrösse bleiben aber meist unbeeinflusst (41). In einer anderen Studie war die Knochenalteravancierung vor allem eng mit einer gleichzeitig bestehenden Adipositas assoziert und zu einem kleineren Anteil mit den Östradiol- und DHEA-S-Konzentrationen korreliert.
Adipositas, Übergewicht und prämature Adrenarche
Die Ätiologie der prämaturen Adrenarche ist multifaktoriell bedingt und polygen beeinflusst. Übergewicht und Adipositas scheinen zur Erhöhung der Prävalenz der prämaturen Pubarche in den letzten Dekaden beigetragen zu haben. Der genaue Mechanismus beziehungsweise die Assoziation zwischen prämaturer Adrenarche und Adipositas ist aber nicht eindeutig geklärt. Übergewicht scheint jedoch mit erhöhten Serum-DHEA-Konzentrationen einherzugehen (42, 43). Die bislang vorhandenen Studien dokumentieren zudem eine verminderte Insulinsensitivität bei adipösen Mädchen mit prämaturer Adrenarche im Vergleich zu normalgewichtigen Mädchen mit prämaturer Adrenarche (44).

5/16

17

SCHWERPUNKT

Das Wichtigste in Kürze



Die Adrenarche ist ein «physiologisches Phänomen» noch ungeklärter Relevanz im Alter von zirka 8 Jahren: • Sie beinhaltet die Ausreifung der Zona reticularis der Nebennierenrinde. • Sie ist unabhängig von der Gonadarche beziehungsweise der Aktivierung der Hypo-
thalamus-Hypophysen-Gonadenachse.

Biochemische Adrenarche • Anstieg der Androgenvorstufen (DHEA, DHEA-S und Androstendion) im Blut,
klassischerweise ab einem Alter von 6 bis 8 Jahren • vor Auftreten der klinischen Adrenarchezeichen

Klinische Adrenarche • Zeitpunkt des Auftretens klinischer Zeichen der adrenalen Androgenwirkung,
normalerweise ab einem Alter von 8 Jahren • Sichtbare Zeichen: Pubesbehaarung, Axillarbehaarung, Schweiss-/Körpergeruch,
«Stinkfüsse», fettige Haare, Akne und Komedonen

Prämature Adrenarche: • Auftreten klinischer Adrenarche-Zeichen vor dem Alter von 8 Jahren bei Mädchen
und Jungen • ≠ Pubertas präcox! • Vor Diagnosestellung ausschliessen:
– AGS (nicht klassisches adrenogenitales Syndrom) – zentrale Pubertas präcox (klinisch: Thelarche [Brustdrüsenkörper ≥ 1 cm]
bei Mädchen, Hodenvolumen ≥ 4 ml bei Jungen) – Androgenproduzierende Tumore (Achtung bei rasch voranschreitender
Virilisierung!) – Exposition gegenüber exogenen Androgenquellen • Zeitpunkt des Pubertätseintrittes und adulte Endgrösse bleiben meist unbeeinflusst. • Frühgeburtlichkeit erhöht tendenziell das «Risiko» für die Entwicklung eines späteren adrenalen Hyperandrogenismus. • Schnelle Gewichtszunahme, Übergewicht und Insulinresistenz gehören zu den wichtigsten Risikofaktoren für einen adrenalen Hyperandrogenismus und eine prämature Adrenarche. • Folgen einer prämaturen Adrenarche bezüglich späterer Entwicklung eines PCOS oder eines funktionellen ovariellen Hyperandrogenismus (FOH) sind nicht eindeutig geklärt.

Konklusion Eine prämature Adrenarche kann grundsätzlich als Normvariante der Entwicklung angesehen werden, wenn andere Ursachen eines Androgenexzesses ausgeschlossen sind und das betroffene Kind nicht adipös ist.

Es konnte auch gezeigt werden, dass Adipositas bei präpubertären Kindern die LH-Sekretion und damit die ovarielle Androgenproduktion erhöhen kann (45). Zusätzlich ist bei vorliegender Adipositas die Konversion von Androgenvorstufen zu aktiven Androgenen im peripheren Fettgewebe begünstigt. Lifestyle-Interventionen mit vermehrter physischer Aktivität und Gewichtsreduktion scheinen somit zur Prävention und Behandlung einer prämaturen Adrenarche und zur Verhinderung potenzieller späterer Folgeprobleme von Vorteil zu sein.

Frühgeburtlichkeit, SGA und späterer adrenaler Hyperandrogenismus
In vielen Studien konnte eine Assoziation zwischen geringem Geburtsgewicht (small for gestational age; SGA) und erhöhter DHEA-S-Konzentration in der Kindheit gezeigt werden (46, 47). Eine retrospektive Studie mit katalanischen Mädchen mit prämaturer Pubarche ergab eine Assoziation mit einem geringen Geburtsgewicht im Vergleich zu den Kontrollen (48). In anderen Studien hingegen wiesen ehemalige SGAKinder im frühen Erwachsenenalter keine erhöhte Sekretion von Androgenvorstufen im Vergleich zu Normalgeborenen mehr auf (49, 50). Betrachtet man SGA-Kohorten in Follow-up-Studien, entwickeln nur wenige SGA-geborene Kinder später eine prämature Adrenarche (51). Es scheint also, dass SGA-Geburtlichkeit am Termin keine signifikante Rolle in der Pathogenese der prämaturen Adrenarche spielt. Im Gegensatz dazu kann aber Frühgeburtlichkeit das Risiko für die Entwicklung eines späteren adrenalen Hyperandrogenismus erhöhen (52). Schnelle Gewichtszunahme, Übergewicht und Insulinresistenz scheinen die wichtigsten Faktoren in Bezug auf die Entwicklung eines adrenalen Hyperandrogenismus und prämaturer Adrenarche zu sein.
PCOS und funktioneller ovarieller Hyperandrogenismus (FOH)
Eine Assoziation zwischen prämaturer Adrenarche und erhöhter Prävalenz eines funktionellen ovariellen Hyperandrogenismus (FOH) mit Oligomenorrhö, Hirsutismus und erhöhtem Serumandrogenspiegel wurde bereits 1993 bei postpuberalen katalanischen Mädchen mit prämaturer Adrenarche beschrieben (53). Im Verlauf weckten noch andere Studien den Verdacht, dass die prämature Adrenarche spätere metabolische Konsequenzen haben könnte und nicht nur eine benigne Variante der Pubertätsentwicklung darstellt (54). Im Verlauf konnte man aber trotzdem nicht in allen Studien einen Zusammenhang finden (1). Es ist vor allem die Kombination zwischen geringem Geburtsgewicht und Hyperinsulinismus mit einer späteren Entwicklung eines FOH bei postpuberalen Mädchen mit prämaturer Pubarche assoziert (48). Da Hyperinsulinismus und/oder verminderte Insulinsensitivität aber oft sowohl bei FOH und PCOS (55) als auch prämaturer Adrenarche (54, 56) vorliegt, ist dies eventuell ein signifikanter Faktor, welcher in beiden Situationen zu einem Hyperandrogenismus führen kann. Zudem gibt es experimentelle Evidenz, dass Insulin und IGF (insulin-like growth factor) die Steroidgenese und die Zellproliferation in humanen Ovarien und Nebennierenzellen stimulieren (57). Insgesamt gibt es aber zu wenig Daten, welche die Folgen einer prämaturen Adrenarche bezüglich späterer Entwicklung eines PCOS oder FOH klar beschreiben.
Behandlung bei prämaturer Adrenarche
Grundsätzlich handelt es sich bei der prämaturen Adrenarche, wenn andere Ursachen eines Androgenexzesses ausgeschlossen sind und das betroffene

18 5/16

SCHWERPUNKT

Kind nicht adipös ist, um eine Normvariante der Entwicklung. Es ist keine spezifische Therapie indiziert und auch kein Follow-up nötig, vor allem wenn die Androgenisierungszeichen mild ausgeprägt sind. Übergewichtige Mädchen mit prämaturer Adrenarche haben wie oben beschrieben wahrscheinlich ein gewisses Risiko, adipositasassozierte, metabolische Folgeprobleme wie Insulinresistenz und FOH oder PCOS zu entwickeln. Das Risiko erhöht sich bei geringem Geburtsgewicht oder bei vorhandener Acanthosis nigricans (37). Deshalb sollte bei diesen Kindern gegebenenfalls ein Monitoring des Glukosemetabolismus erfolgen. Eine frühzeitige Behandlung mit Metformin wurde bei Mädchen mit prämaturer Pubarche und niedrigem Geburtsgewicht vorgeschlagen, um Hirsutismus, Androgenexzess und andere PCOS-Manifestationen zu verhindern (58). Es gibt aber bis anhin erst wenige Daten zur Sicherheit und Effizienz von Metformin im Langzeitverlauf der Anwendung bei Kindern. Diese Medikation sollte deshalb nur in Studien angewendet werden (36).
Offene Fragen – Mysterium Adrenarche
Die physiologische Signifikanz der Adrenarche beim Menschen bleibt ein Rätsel. Die Adrenarche läuft getrennt von der Gonadarche. Sie wird zur Aktivierung der Hypothalamo-Hypophysen-Gonadenachse und Initiierung der zentralen Pubertät nicht gebraucht. Es wurde spekuliert, dass der Anstieg der DHEA-SSpiegel um das Alter von 7 Jahren für die Entwicklung des präfrontalen zerebralen Kortex beim Menschen eine Rolle spielt. Als neuroprotektives Hormon mit antioxidativen Eigenschaften könnte DHEA-S die synaptische Plastizität in sich langsam entwickelnden Arealen des Gehirns (u.a. Insula, Thalamus, cingulärer Kortex) während der mittleren Kindheit (zwischen 6 und 12 Jahren) erhalten (59).
Korrespondenzadresse: Dr. med. Stefanie Graf Oberärztin pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie Abteilung für pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Metabolik Medizinische Universitätskinderklinik Inselspital Universitätsspital Bern Freiburgstrasse 15 3010 Bern E-Mail: stefanie.graf@insel.ch

Literatur: 1. Utriainen P et al.: Premature adrenarche - a common condition with variable presentation. Horm Res Paediatr 2015; 83 (4): 221–231. 2. Weber A et al.: Diminished adrenal androgen secretion in familial glucocorticoid deficiency implicates a significant role for ACTH in the induction of adrenarche. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46 (4): 431–437. 3. Boettcher C et al.: Absent adrenarche in children with hypopituitarism: a study based on urinary steroid metabolomics. Horm Res Paediatr 2013; 79 (6): 356–360. 4. Kempná P, Flück CE: Adrenal gland development and defects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22 (1): 77–93. 5. Orentreich N et al.: Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59 (3): 551–555. 6. Havelock JC, Auchus RJ, Rainey WE: The rise in adrenal androgen biosynthesis: adrenarche. Semin Reprod Med 2004; 22 (4): 337–347. 7. Auchus RJ, Rainey WE: Adrenarche – physiology, biochemistry and human disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60 (3): 288–296. 8. Voutilainen R, Jaaskelainen J: Premature adrenarche: etiology, clinical findings, and consequences. J Steroid Biochem Mol Biol 2015; 145: 226–236. 9. Cutler GB Jr et al.: Adrenarche: a survey of rodents, domestic animals, and primates. Endocrinology 1978; 103 (6): 2112–2118. 10. Conley AJ, Bernstein RM, Nguyen AD: Adrenarche in nonhuman primates: the evidence for it and the need to redefine it. J Endocrinol 2012; 214 (2): 121–131. 11. Goto M et al.: In humans, early cortisol biosynthesis provides a mechanism to safeguard female sexual development. J Clin Invest 2006; 116 (4): 953–960. 12. Voutilainen R, Ilvesmaki V, Miettinen PJ: Low expression of 3-beta-hydroxy-5-ene steroid dehydrogenase gene in human fetal adrenals in vivo; adrenocorticotropin and protein kinase C-dependent regulation in adrenocortical cultures. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72 (4): 761–767. 13. Mapes S et al.: Adrenocortical cytochrome b5 expression during fetal development of the rhesus macaque. Endocrinology 2002; 143 (4): 1451–1458. 14. Miller WL: Steroid hormone biosynthesis and actions in the materno-feto-placental unit. Clin Perinatol 1998; 25 (4): 799–817. 15. Spencer SJ et al.: Proliferation and apoptosis in the human adrenal cortex during the fetal and perinatal periods: implications for growth and remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (3): 1110–1115. 16. Hammer GD, Parker KL, Schimmer B: Minireview: transcriptional regulation of adrenocortical development. Endocrinology 2005; 146 (3): 1018–1024. 17. Mesiano S, Jaffe RB: Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex. Endocr Rev 1997; 18 (3): 378–403. 18. Palmert MR et al.: The longitudinal study of adrenal maturation during gonadal suppression: evidence that adrenarche is a gradual process. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 (9): 4536–4542. 19. Remer T et al.; Urinary markers of adrenarche: reference values in healthy subjects, aged 3–18 years. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(4): 2015–2021. 20. Belgorosky A et al.: Adrenarche: postnatal adrenal zonation and hormonal and metabolic regulation. Horm Res 2008; 70 (5): 257–267. 21. Oberfield SE, Sopher AB, Gerken AT: Approach to the girl with early onset of pubic hair. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (6): 1610–1622. 22. Miller WL, Auchug RJ, Geller DH: The regulation of 17,20 lyase activity. Steroids 1997; 5 62 (1): 133–142. 23. Gell JS et al.: Adrenarche results from development of a 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-deficient adrenal reticularis. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (10): 3695–3701. 24. Utriainen P, Voutilainen R, Jaaskelainen J: Continuum of phenotypes and sympathoadrenal function in premature adrenarche. Eur J Endocrinol 2009; 160 (4): 657–665. 25. Miller WL: Androgen synthesis in adrenarche. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10 (1): 3–17. 26. Rege J, Rainey WE: The steroid metabolome of adrenarche. J Endocrinol 2012; 214 (2): 133–143. 27. Arlt W et al.: Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med 1999; 341 (14): 1013–1020. 28. Wierman ME et al.: Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (10): 3489–3510. 29. Lang K, Burger-Stritt S, Hahner S: Is DHEA replacement beneficial in chronic adrenal failure? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29 (1): 25–32. 30. Ibanez L et al.: Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in the development of ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (7): 3333–3338. 31. Vottero A et al.: Decreased androgen receptor gene methylation in premature pubarche: a novel pathogenetic mechanism? J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (3): 968–972. 32. Liimatta J et al.: Serum androgen bioactivity is low in children with premature adrenarche. Pediatr Res 2014; 75 (5): 645–650.

20 5/16

33. Silverman SH et al.: Precocious growth of sexual hair without other secondary sexual development; premature pubarche, a constitutional variation of adolescence. Pediatrics 1952; 10 (4): 426–432. 34. Sigurjonsdottir TJ, Hayles AB: Premature pubarche. Clin Pediatr (Phila) 1968; 7 (1): 29–33. 35. Armengaud JB et al.: Precocious pubarche: distinguishing late-onset congenital adrenal hyperplasia from premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (8): 2835–2840. 36. Ghizzoni L, Gasco V: Premature pubarche. Horm Res Paediatr 2010; 73 (5): 420–422. 37. Williams RM, Ward CE, Hughes IA: Premature adrenarche. Arch Dis Child 2012; 97 (3): 250–254. 38. Utriainen P, Voutilainen R, Jaaskelainen J: Girls with premature adrenarche have accelerated early childhood growth. J Pediatr 2009; 154 (6): 882–887. 39. Ibanez L et al.: Natural history of premature pubarche: an auxological study. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74 (2): 254–257. 40. Pere A et al.: Follow up of growth and steroids in premature adrenarche. Eur J Pediatr 1995; 154 (5): 346–352. 41. Oron T et al.: Interrelationship of extent of precocious adrenarche in appropriate for gestational age girls with clinical outcome. J Pediatr 2012; 160(2): 308–313. 42. Genazzani AR, Pintor C, Corda R: Plasma levels of gonadotropins, prolactin, thyroxine, and adrenal and gonadal steroids in obese prepubertal girls. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47 (5): 974–979. 43. Corvalan C, Uauy R, Mericq V: Obesity is positively associated with dehydroepiandrosterone sulfate concentrations at 7 y in Chilean children of normal birth weight. Am J Clin Nutr 2013; 97 (2): 318–325. 44. Silfen ME et al.: Elevated free IGF-I levels in prepubertal Hispanic girls with premature adrenarche: relationship with hyperandrogenism and insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (1): 398–403. 45. McCartney CR et al.: The association of obesity and hyperandrogenemia during the pubertal transition in girls: obesity as a potential factor in the genesis of postpubertal hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (5): 1714–17122. 46. Ibanez L et al.: Exaggerated adrenarche and hyperinsulinism in adolescent girls born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (12): 4739–4741. 47. Ghirri P et al.: Adrenarche, pubertal development, age at menarche and final height of full-term, born small for gestational age (SGA) girls. Gynecol Endocrinol 2001; 15 (2): 91–97. 48. Ibanez L et al.: Precocious pubarche, hyperinsulinism, and ovarian hyperandrogenism in girls: relation to reduced fetal growth. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (10): 3558–3362. 49. Jaquet D et al.: Intrauterine growth retardation predisposes to insulin resistance but not to hyperandrogenism in young women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (11): 3945–3949. 50. Beck Jensen R et al.: Influence of fetal growth velocity and smallness at birth on adrenal function in adolescence. Horm Res Paediatr 2011; 75 (1): 2–7. 51. Tenhola S et al.: Increased adrenocortical and adrenomedullary hormonal activity in 12-year-old children born small for gestational age. J Pediatr 2002; 141 (4): 477–482. 52. Neville LA, Walker JL: Precocious pubarche is associated with SGA, prematurity, weight gain, and obesity. Arch Dis Child 2005; 90 (3): 258–261. 53. Ibanez L et al.: Postpubertal outcome in girls diagnosed of premature pubarche during childhood: increased frequency of functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76 (6): 1599–1603. 54. Oppenheimer E, Linder B, DiMartino-Nardi J: Decreased insulin sensitivity in prepubertal girls with premature adrenarche and acanthosis nigricans. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (2): 614–618. 55. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL: Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev 1995; 16 (3): 322–353. 56. Ibanez L et al.: Hyperinsulinemia and decreased insulin-like growth factor-binding protein-1 are common features in prepubertal and pubertal girls with a history of premature pubarche. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (7): 2283–2288. 57. Mesiano S et al.: Insulin-like growth factors augment steroid production and expression of steroidogenic enzymes in human fetal adrenal cortical cells: implications for adrenal androgen regulation. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (5): 1390–1396. 58. Ibanez L et al.: Early metformin therapy (age 8–12 years) in girls with precocious pubarche to reduce hirsutism, androgen excess, and oligomenorrhea in adolescence. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (8): E1262–1267. 59. Campbell BC: Adrenarche and middle childhood. Hum Nat 2011; 22 (3): 327–349. 60. Malikova J, Flück CE: Novel insight into etiology, diagnosis and management of primary adrenal insufficiency. Horm Res Paediatr 2014; 82 (3): 145–157. 61. Miller WL, Flück CE: Adrenal cortex and its disorders. In: Sperling MA: Pediatric Endocrinology. Elsevier/Saunders, 4th ed. 2014, chapter 13, pp: 471–532.
5/16

SCHWERPUNKT 21