SCHWERPUNKT
Das Mikrobiom – ein neues Organ?

Das Mikrobiom ist ebenso wichtig für unseren Körper wie Nährstoffe, Sonnenlicht, Wasser und Sauerstoff. Das Mikrobiom weist eine sehr hohe metabolische Leistung auf, moduliert das Immunsystem in vielfältiger Weise und verdrängt andere, pathogene Bakterien. Wir beginnen nur langsam, die Wichtigkeit des Mikrobioms mit seinen verschiedensten Wechselwirkungen zwischen dem Organismus und der Entstehung von Krankheiten zu verstehen.
Von Adrian Egli

Das Mikrobiom der Mutter hat Einfluss auf das Mikrobiom des Kindes.

Das Mikrobiom umfasst die Gesamtheit aller den Menschen und andere Lebewesen (von der Biene bis zum Blauwal) besiedelnden Mikroorganismen (1) – dazu gehören Bakterien, Viren, Pilze, aber auch Protozoen (Einzeller). In diesem Übersichtsartikel wird vorwiegend auf Bakterien Bezug genommen. Während das Mikrobiom der Biene vergleichsweise simpel ist und aus lediglich acht unterschiedlichen Bakterienspezies besteht (2), ist das Mikrobiom eines Wales aus tausenden von Bakterienspezies selbstverständlich deutlich komplexer (3). Der Begriff «Mikrobiom» wurde wesentlich vom amerikanischen Nobelpreisträger Joshua Lederberg geprägt, der intensiv die Genetik von Bakterien erforschte. Obwohl ein einzelnes Bakterium lediglich eine Grösse von zirka einem Mikrometer (1 Millionstelmeter) und ein Gewicht von einem Pikogramm (1 Billionstelgramm) aufweist, sind die Bakterien in unserem Körper deutlich in der Überzahl und in ihrer Bedeutung nicht zu unterschätzen. Die Bakterienzellen stehen

Wesentliches für die Praxis
• Das «Mikrobiom» existiert in den Atemwegen, im Gastrointestinaltrakt (Mund bis Rektum), auf der Haut und im Genitaltrakt.
• Im Darm hängt die Diversität von vielen Faktoren ab, zum Beispiel von der Ernährung. Die Zusammensetzung des Mikrobioms passt sich unterschiedlichen Situationen an und ändert sich somit im Laufe des Lebens.
• Wichtige Stoffwechseleigenschaften, wie beispielsweise die Absorption essenzieller Vitamine, werden durch das Darmmikrobiom beeinflusst.
• Das Gleichgewicht zwischen Bakterien und Wirt reagiert sensibel, so wird es beispielsweise durch unterschiedliche Erkrankungen und die Gabe von Antibiotika gestört.

der Anzahl menschlicher Zellen in einem Verhältnis von zirka 10:1 gegenüber. In absoluten Zahlen hat ein erwachsener Mensch zirka 1014 Bakterien in und auf sich. Der überwiegende Anteil befindet sich im Dickdarm, welcher durchaus als die am dichtesten besiedelte Region auf dem Planeten gelten kann (4) (Abbildung 1). Innerhalb des Magen-Darm-Traktes finden sich aber riesige Unterschiede: Während die Mundhöhle dank Zahnbelag, Zunge und Speichel eine grosse Vielzahl von Bakterien beherbergt, zählt man im Magen weniger als 1000 Bakterien pro Gramm. Im Dünndarm finden sich zwischen 105 und 107 Bakterien pro Gramm. Insgesamt tragen die Bakterien zu zirka 1 bis 3 Prozent unseres Körpergewichts bei, sodass das Mikrobiom eines Erwachsenen ein Gewicht von bis zu 2 kg erreichen kann. Das Gewicht ist also mit anderen Organen im menschlichen Körper zu vergleichen. Nicht nur der Gastrointestinaltrakt ist dicht mit Mikroorganismen besiedelt, sondern auch die gesamte Hautoberfläche (5), der obere und teilweise untere Respirationstrakt (6) und die Genitalorgane (7). Die grosse Diversität an den unterschiedlichen Lokalisationen kommt durch eine deutliche Anpassung an das jeweilige individuelle Mikroklima zustande (8). Im Rahmen des «Human Microbiome»-Projekts wurde die Zusammensetzung des Mikrobioms an einer grossen Kohorte gesunder amerikanischer und europäischer Probanden untersucht und detailliert beschrieben (9, 10). Die Auswahl der Besiedelung durch die Mikroorganismen beruht oft auf einer symbiotischen Beziehung zum Wirt, sodass beide gegenseitig voneinander profitieren. Manchmal sind Bakterien aber auch nur als Kommensalen zu sehen, wenn sie passiv vom Wirt «geduldet» werden, ohne ihn zu schädigen.

20 2/16

SCHWERPUNKT
Abbildung 1: Diese handkolorierte Rasterelektronenaufnahme vermittelt einen Eindruck von der Vielfalt des Mikrobioms im Darm. Im Zentrum ist eine unverdauliche Pflanzenfaser zu sehen, am rechten Bildrand (grosse hellbraune sphärische Struktur) eine Giardia-Zyste – kein normaler Bestandteil der Darmflora, diese Infektion war der Grund für die ärztliche Konsultation (Foto: © Martin Oeggerli, mit Unterstützung der Hochschule für Life Sciences, FHNW).

Aus evolutionärer Perspektive besiedeln Bakterien den Planeten seit zirka 3 Milliarden Jahren, die Menschen hingegen erst seit zirka 1 Million Jahre. Dennoch hat sich ein fragiles Gleichgewicht zwischen Mensch und Bakterien als Ergebnis einer Langzeitanpassung geformt – von einem eigentlich «neuen» Organ kann also mitnichten die Rede sein. Voraussetzung der gegenseitigen Anpassung und Koevolution sind dabei komplexe, vielschichtige Mechanismen, wie zum Beispiel auf der Ebene von Stoffwechselprozessen (11–13). Bereits bei banalen Krankheiten passt sich das Mikrobiom an und moduliert die Stoffwechselprozesse des Körpers oft auf ungeahnte Weise. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass während einer simplen Erkältung das Darmmikrobiom empfindlich mit Veränderungen reagiert. Die Übertragung dieses veränderten «Erkältungs-assoziierten» Mikrobioms in keimfreie Mäuse führte zu einer Erhöhung der Insulinsensitivität des Wirtes und zu einer markanten Änderung des Fettmetabolismus (14). Diese Modulation der Insulinsekretion und des Kohlehydratmetabolismus durch Bakterien der Stämme Firmicutes und Bacteroidetes konnte schon früher aufgezeigt werden (15). Auch die Bildung des menschlichen Immunsystems wäre ohne die Interaktion mit dem Mikrobiom undenkbar (16–20). Die kontinuierliche Stimulation des Immunsystems hat einen wichtigen Einfluss auf die Entwicklung der lokalen mukosaassoziierten Immunität (21, 22), aber auch auf viele systemische Effekte (23). Wichtige Beispiele sind Autoimmunität über die Regulation von T-regulatorischen Zellen (T-regs [24, 25]) sowie die immunologische Kontrolle von Krankheitserregern (26). Die Zusammensetzung des Mikrobioms kann einen Einfluss auf den akuten und chronischen Verlauf viraler Erkrankungen haben (27). Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass die impfinduzierte Antikörperantwort gegen Influenza sehr wesentlich durch das Mikrobiom geprägt wird (28, 29).

Woher kommt das Mikrobiom?
Studien an Familien zeigten, dass das Mikrobiom von Neugeborenen und Kleinkindern im Vergleich zu verwandten Personen deutlich ähnlicher ist als zu Fremdpersonen (30–34). Die Interaktion von Mutter und Kind spielt dabei eine wesentliche Rolle. Kinder, die mit einem Kaiserschnitt auf die Welt kommen, haben deutlich tiefere Mengen an Bacteroides spp. in der

Tabelle: Beispiele für Krankheiten und Assoziationen mit Bestandteilen des Mikrobioms

Krankheit Psoriasis Refluxösophagitis
Adipositas Allergie
Asthma
Diabetes
entzündliche Darmkrankheit
funktionelle Darmkrankheiten Karies und Peridontitis kognitive Aspekte Kolonkarzinom kardiovaskuläre Krankheiten Knochenstoffwechsel NAFLD (nicht alkoholische Fettleber)

Befunde zunehmendes Verhältnis von Firmicutes zu Actinobacteria ösophageales Mikrobiom dominiert mit gramnegativen Anaerobiern, Magenmikrobiom ohne oder mit wenig H. pylori reduziertes Verhältnis von Bacteroidetes zu Firmicutes weniger Lactobacillus rhamnosus, L. casei, L. paracasei, Bifidobacterium adolescentis und C. difficile kein H. pylori im Magen, insbesondere kein zytotoxinassozierter Gen-A-Genotyp (cagA) weniger Diversität, Lactobacillus johnsonii im Tiermodell protektiv; Bacteroides spp. bei Menschen als Risikofaktor weniger Diversität, grössere Population mit Enterobacteriaceae und Butyrat-Produzenten; mehr Bacteroidetes und weniger Firmicutes grössere Population von Veillonella und Lactobacillus

Referenz 90 91, 92
93, 94 95
96, 97
98, 99
100, 101
102

«Red Complex»: Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, 103

Treponema denticola

Modulation von Neurotransmittern durch Mikrobiom

104–106

grössere Population von Fusobacterium spp.

107–109

darmmikrobiomabhängiger Metabolismus von

73, 110, 111

Phospatidylcholin

Lactobacillus reuteri mit protektivem Effekt hinsichtlich

112

Osteoporose (im Mausmodell)

mehr Gammaproteobacteria und Prevotella

113

(nach [45])

2/16

21

SCHWERPUNKT

auch beim Menschen einen Einfluss bei der Partnerwahl (45). Immerhin stammen ungefähr 30 Prozent der Stoffwechselprodukte im Blut des Menschen vom Mikrobiom.

Abbildung 2: Das Darmmikrobiom und seine Bedeutung in der Infektabwehr (adaptiert nach [84]). Lactobazillen, Bifidobakterien und nicht pathogene Kokken können pathogene Keime binden (Ko-Aggregation), sogenannte «Biotenside» synthetisieren, welche die Darmschleimhaut vor den Pathogenen schützen (Biosurfactant-Produktion) oder die Bindung pathogener Keime an die Darmschleimhaut kompetitiv verhindern (kompetitive Exklusion). Immunmodulatorische Mechanismen beruhen auf der Regulation der zellulären Signalkaskade (z.B. NFkB). Dies führt zur Stimulation von Abwehrmechanismen wie Defensinen und Lysozymen.

Ob Probiotika via Mikrobiom wirklich präventiv wirken, ist eine offene Frage.

Darmflora (35–37), wohingegen sich nach einer Spontangeburt im Darm von Neugeborenen typischerweise Teile der vaginalen Flora der Mutter wie Lactobazillen oder Bifidobakterien (38–41) befinden. Der Effekt des Kaiserschnitts auf die Darmflora hält möglicherweise bis ins Erwachsenenalter an (42). Die Konsequenz dieser Unterschiede für das heranwachsende Kind und mögliche Langzeitfolgen, wie zum Beispiel ein erhöhtes Risiko für Adipositas im Alter, werden zwar diskutiert (36, 37), lassen sich aber nur sehr schwer beweisen (43, 44). Somit stellt sich die Frage, ob wir nicht nur die eigenen Gene mit unseren guten und schlechten Eigenschaften vererben, sondern auch die Bakterien mit ihren Eigenschaften. Diverse Übertragungswege des Mikrobioms von der Mutter auf das Kind wurden beschrieben (45, 46): Der Kontakt über die Haut (47), das Stillen (48–50), die bereits erwähnte Art der Geburt (35–37, 39–41, 51) sowie auch der Lebensstil und die Ernährung der Mutter (48, 52–55) scheinen einen wichtigen Einfluss zu haben. Die Rolle des Vaters ist bis anhin wenig untersucht. Ebenfalls haben die Ernährung des Neugeborenen, häufiges Baden und die Gabe von Antibiotika in den ersten Lebenswochen einen Einfluss (56, 57). Der Einfluss des Mikrobioms auf unseren Nachwuchs setzt aber möglicherweise schon in einer viel früheren Phase ein, als bisher vermutet wurde. In Fruchtfliegen (Drosophila) konnte gezeigt werden, dass die Darmbakterien einen starken Einfluss auf die Produktion von Pheromonen haben und somit die Partnerwahl wesentlich beeinflussen (58). Möglicherweise haben mikrobielle Stoffwechselprodukte via Ausdünstung

Welche Faktoren beeinflussen das Mikrobiom des Darmes?
Die meisten Untersuchungen zum Mikrobiom sind nach wie vor Beobachtungsstudien mit punktuellen Untersuchungszeitpunkten – es lässt sich also nicht schlüssig beantworten, ob das Mikrobiom zu einem (Krankheits-)Zustand oder eine bestimmte Krankheit zu Anpassungen im Mikrobiom führt. Über die Jahre entwickelt jeder Mensch ein dicht besiedeltes Mikrobiom. Dies ist ein Prozess, der sich in jedem Individuum und in jeder Population nach bestimmten Mustern wiederholt. Ein Meilenstein im kindlichen Mikrobiom ist die Zahnbildung. Sie ist verantwortlich für die Verfestigung des oralen Mikrobioms (59, 60). Die individuelle Exposition gegenüber Mikroben in der Umwelt ist ein weiterer wichtiger, aber sehr variabler Faktor für die Zusammensetzung des Mikrobioms eines Wirtes. In diversen Tiermodellen hatte die Verabreichung von Antibiotika zu einem frühen Zeitpunkt im Leben eine massive Veränderung des Darmmikrobioms zur Folge, wodurch die Entwicklung der Versuchstiere deutlich beeinflusst wurde (61–63). Ob dies auch bei menschlichen Kindern zutrifft, ist unbekannt, aber wahrscheinlich. So ist es möglich, dass der Zeitpunkt der Besiedelung und die Auswahl gewisser Organismen einen Einfluss auf unsere eigene Entwicklung ausüben. Zur Dynamik des Mikrobioms über die Lebensspanne hinweg ist bis heute wenig bekannt. Aufgrund älterer Literatur weiss man, dass die vaginale Flora postmenopausal deutlich anders zusammengesetzt ist als während der reproduktiven Phase (64). Ebenfalls ist die altersassoziierte Entwicklung der Mikroflora im Magen in Abhängigkeit von Helicobater pylori bei jüngeren und älteren Personen sehr unterschiedlich (65). Auch im Mund ändert sich das Mikrobiom markant über die Jahre (66, 67). Ebenso im Darm, wo über die Jahre eine Veränderung des Verhältnisses der Bakterienstämme von Bacteroidetes zu Firmicutes beobachtet wird (68). Neben dem Alter hat auch die Ernährung einen starken Einfluss. Die Ernährung mit Muttermilch bestimmt die Zusammensetzung des Mikrobioms in den ersten Lebensjahren massgeblich. Kinder, die nicht gestillt wurden, haben deutlich weniger Bakterien der Stämme Clostridiales und Bacteroidaceae (69, 70). Der Ko-Metabolismus von Bakterien und ihren Wirten wurde bereits weiter oben diskutiert (71). Die Ernährung hat auch deutliche immunmodulatorische Effekte, welche zum grössten Teil durch das Mikrobiom des Darms modifiziert werden (72). So fördert beispielsweise eine westliche Ernährung mit hohem Fettanteil, Phosphatidylcholinen und L-Carnitin Entzündungsreaktionen im Körper und die Entwicklung von Arteriosklerose durch die Entstehung spezifischer Fettsäuren und von Abbauprodukten wie Trimethylaminoxid (73). Andere Nahrungsbestandteile wiederum, die häufig in Gemüsen und Früchten vorkommen, wie Carbazole oder tryptophanreiche Proteine,

22 2/16

SCHWERPUNKT

haben einen antientzündlichen Effekt via Aktivierung von Aryl-Hydrocarbon-Rezeptoren (74, 75). Das Mikrobiom und seine metabolische Maschinerie produzieren eine riesige Menge an Metaboliten, die als wichtige Botenstoffe zwischen Mikrobiom und Wirt fungieren. Kurze Fettsäuren (Acetate, Butyrate und Propionate) beeinflussen die Immunantwort (antiinflammatorische Zytokine) und die epitheliale Integrität via G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und epigenetische Mechanismen (76–78). Selbst die Umstellung der Ernährung während einer Reise in eine andere kulturelle Umgebung hat einen nachweislichen Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobioms, was wiederum die Darmmotilität beeinflusst (79).
Welche Assoziationen gibt es zwischen dem Mikrobiom und Krankheiten?
Wie beeinflusst das Mikrobiom unsere Gesundheit? Unterschiedlichste Studien fokussieren auf die Beschreibung des Mikrobioms und seine sich ändernden Zusammensetzungen im Laufe des Lebens bei spezifischen Krankheiten. Die Herausforderung besteht darin, zu erforschen, ob zwischen den Varianten des Mikrobioms und den unterschiedlichen Pathologien ein kausaler Zusammenhang besteht. Die Tabelle zeigt eine Übersicht möglicher Assoziationen spezifischer Krankheiten.

Probiotische Mixturen versprechen in diesem Zusammenhang vielfältige Optionen (80) zur Modulation des Mikrobioms, auch in der Pädiatrie (81). Ob das Mikrobiom mit derartigen Produkten über längere Zeit verändert und angepasst werden kann und ob somit der Entwicklung von Krankheiten vorgebeugt oder diese gar therapiert werden können, ist zweifelhaft. Die eindrücklichsten Beispiele für eine erfolgreiche Modulation des Mikrobioms liefert die sogenannte fäkale Transplantation. Ärzte und Patienten haben gegenüber dieser Methode jedoch üblicherweise einen gewissen Vorbehalt: Hierbei wird einem Patienten eine neue Darmflora von einen gesunden, meist verwandten Spender via Duodenalsonde oder Kolonoskopie appliziert (82). Die Erfolge bei schweren Infektionen mit Clostridium difficile sind sehr überzeugend und konnten mehrmals reproduziert werden (83). Das Konzept beruht auf der Rekonstitution des Mikrobioms im Darm. Die protektiven und regulierenden Funktionen der normalen Flora gegenüber Pathogenen sind vielfältig und wurden bei Patienten mit C.difficile-Kolitis oftmals über längere Zeiträume gestört (84) (Abbildung 2). Auch konnte die Insulinsensitivität bei adipösen Personen durch eine fäkale Transplantation von schlanken Spendern deutlich erhöht werden (85). Neben der Regulierung des Stoffwechsels und der Immunantwort sind weitere Funktionen des Mikrobioms wie die Hilfe beim Abbau und der Absorption essenzieller

Die Fäkaltransplantation von gesunden Spendern kann bestimmte Darmerkrankungen heilen.

SCHWERPUNKT

Nährstoffe, wie Vitamin B und K, zu nennen (86, 87). Ob in Zukunft durch Modulation des Mikrobioms ein effektiver Nutzen für eine Prophylaxe oder Therapie von Krankheiten erzielt werden kann, wird sich zeigen.

Danksagung: Ich danke Dr. Vladimira Hinic (Klinische Mikrobiologie, Universitätsspital Basel), Yvonne Hollenstein und Dominik Vogt (Applied Microbiology Research, Department Biomedizin) für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
Der Autor wurde durch ein Forschungsstipendium des Schweizerischen Nationalfonds unterstützt (Ambizione Score, PZ00P3_154709).

Worin besteht die Herausforderung bei Mikrobiomstudien?
Die technischen Herausforderungen für das «next generation sequencing» und die damit verbundenen Kosten werden in den kommenden Jahren wahrscheinlich deutlich sinken. Die Preise der am häufigsten verwendeten Geräten sind bereits deutlich günstiger geworden. Die Komplexität der Materie ist im Moment dennoch kaum zu erfassen. Täglich werden Resultate publiziert, und in der Literatur wird praktisch alles mit dem Mikrobiom assoziiert – oftmals finden sich hier auch fragwürdige Assoziationen. Es bleibt zu bedenken, dass diese Studien nur Korrelationen aufzeigen – ähnlich wie schon bei genomweiten Assoziationsstudien kann keine Kausalität abgeleitet werden. Hier benötigen wir aufwendige kontrollierte Langzeitstudien am Menschen. Einfach zu kontrollierende Studien wie beispielsweise an Mäusen lassen sich nur bedingt auf den Menschen übertragen. Die Reproduzierbarkeit von Mikrobiomstudien wird zeigen, was nur eine schöne Schlagzeile war und was wirklich Bedeutung hat. Es gibt sehr viele unbekannte und schlecht kontrollierbare Variablen, welche einen Einfluss auf das menschliche Mikrobiom haben. Selbst Einflussfaktoren wie das Klima, der zirkadiane Rhythmus und die UV-Strahlung sind denkbar. Dazu kommt die sehr hohe Diversität beim Menschen, die durch genetische und kulturelle Einflüsse bestimmt wird. Der Frage nach der Diversität des Mikrobioms drängt sich auch die Suche nach einem «Kernmikrobiom» (core microbiome) auf, das heisst einer Gruppe von Bakterien, die bei allen Menschen gleich ist (88). Die rasante technologische Entwicklung der letzten Jahre hat zu einer exponentiellen Zunahme des mikrobiologischen Wissens geführt. Waren im Jahr 1980 nur 1800 validierte Bakterienspezies bekannt, sind es zurzeit über 10 000, und jedes Jahr kommen 500 neue dazu (89). Die Komplexität der sehr aufwendigen Bioinformatik lässt «Schnellschuss»- oder «Wirschauen-einmal-was-wir-finden»-Studien wie früher nicht mehr zu. In Zukunft wird es eine der grössten Aufgaben der klinischen Mikrobiologen sein, die unglaublichen Datenmengen der genom- und proteombasierten Verfahren vernünftig aufzuarbeiten und den klinischen Kollegen und Patienten verständlich zu kommunizieren.
Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Dr. phil. Adrian Egli Klinische Mikrobiologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel E-Mail: adrian.egli@usb.ch

Literatur: 1. Blaser M et al.: The microbiome explored: recent insights and future challenges. Nat Rev Microbiol 2013; 11: 213–217. 2. Engel P et al.: Hidden diversity in honey bee gut symbionts detected by single-cell genomics. PLoS Genet 2014; 10: e1004596. 3. Sanders JG et al.: Baleen whales host a unique gut microbiome with similarities to both carnivores and herbivores. Nature communications 2015; 6: 8285. 4. Eckburg PB et al.: Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005; 308: 1635–1638. 5. Grice EA et al.: Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009; 324: 1190–1192. 6. Erb-Downward JR et al.: Analysis of the lung microbiome in the «healthy» smoker and in COPD. PLoS One 2011; 6: e16384. 7. Kim TK et al.: Heterogeneity of vaginal microbial communities within individuals. J Clin Microbiol 2009; 47: 1181–1189. 8. Human Microbiome Project: C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012; 486: 207–214. 9. Backhed F et al.: Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005; 307: 1915–1920. 10. Turnbaugh PJ et al. The human microbiome project. Nature 2007; 449, 804–810. 11. Janssen AW, Kersten S: The role of the gut microbiota in metabolic health. FASEB J 2015; 29: 3111–3123. 12. Leone V et al.: Effects of diurnal variation of gut microbes and high-fat feeding on host circadian clock function and metabolism. Cell host & microbe 2015; 17: 681–689. 13. Suarez-Zamorano N et al.: Microbiota depletion promotes browning of white adipose tissue and reduces obesity. Nat Med 2015; 21: 1497-1501. 14. Chevalier C et al.: Gut microbiota orchestrates energy homeostasis during cold. Cell 2015; 163: 1360–1374. 15. Greenhill C: Gut microbiota: Firmicutes and Bacteroidetes involved in insulin resistance by mediating levels of glucagon-like peptide 1. Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 254. 16. Lindner C et al.: Diversification of memory B cells drives the continuous adaptation of secretory antibodies to gut microbiota. Nat Immunol 2015; 16: 880–888. 17. Marietta E, Rishi A, Taneja V: Immunogenetic control of the intestinal microbiota. Immunology 2015; 145: 313–322. 18. Steinmeyer S et al.: Microbiota metabolite regulation of host immune homeostasis: a mechanistic missing link. Current allergy and asthma reports 2015; 15: 24. 19. Bremel RD. Homan EJ: Extensive T-cell epitope repertoire sharing among human proteome, gastrointestinal microbiome, and pathogenic bacteria: implications for the definition of self. Front Immunol 2015; 6: 538. 20. Li M et al.: Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 2117–2122. 21. Bridgman SL et al.: Infant gut immunity: a preliminary study of IgA associations with breastfeeding. J Dev Orig Health Dis 2016; 7: 68–72. 22. Bird L: Mucosal immunology: Living in harmony. Nat Rev Immunol 2015; 15: 527. 23. Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE et al.: Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front Microbiol 2015; 6: 1085. 24. Chinen T et al.: A critical role for regulatory T cell-mediated control of inflammation in the absence of commensal microbiota. J Exp Med 2010; 207: 2323–2330. 25. Josefowicz SZ et al.: Extrathymically generated regulatory T cells control mucosal TH2 inflammation. Nature 2012; 482: 395–399. 26. Fonseca DM et al.: Microbiota-Dependent Sequelae of Acute Infection Compromise Tissue-Specific Immunity. Cell 2015; 163: 354–366. 27. Lima MT et al.: Microbiota is an essential element for mice to initiate a protective immunity against Vaccinia virus. FEMS Microbiol Ecol 2015, epub ahead of print. 28. Minton K: Microbiota: A «natural» vaccine adjuvant. Nat Rev Immunol 2014; 14: 650–651. 29. Oh JZ et al.: TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity 2014; 41: 478–492. 30. Tanner AC et al.: Similarity of the oral microbiota of pre-school children with that of their caregivers in a population-based study. Oral Microbiol Immunol 2002; 17: 379–387. 31. Turnbaugh PJ et al.: Organismal, genetic, and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 7503–7508.

24 2/16

SCHWERPUNKT

32. Reyes A et al.: Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature 2010; 466: 334–338. 33. Hufeldt MR et al.: Family relationship of female breeders reduce the systematic interindividual variation in the gut microbiota of inbred laboratory mice. Laboratory animals 2010; 44: 283–289. 34. Valles Y et al.: Microbial succession in the gut: directional trends of taxonomic and functional change in a birth cohort of Spanish infants. PLoS Genet 2014; 10: e1004406. 35. Gregory KE et al.: Mode of birth influences preterm infant intestinal colonization with bacteroides over the early neonatal period. Adv Neonatal Care 2015: 15: 386–393. 36. Jakobsson HE et al.: Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 2014; 63: 559–566. 37. Azad MB et al.: Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. CMAJ 2013; 185: 385–394. 38. Dominguez-Bello MG et al.: Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11 971–11 975. 39. Avershina E et al.: Bifidobacterial succession and correlation networks in a large unselected cohort of mothers and their children. Appl Environ Microbiol 2013; 79: 497– 507. 40. Keski-Nisula L et al.: Maternal intrapartum antibiotics and decreased vertical transmission of Lactobacillus to neonates during birth. Acta paediatrica 2013; 102: 480–485. 41. Makino H et al.: Mother-to-infant transmission of intestinal bifidobacterial strains has an impact on the early development of vaginally delivered infant’s microbiota. PLoS One 2013; 8: e78331. 42. Goedert JJ et al.: Diversity and composition of the adult fecal microbiome associated with history of cesarean birth or appendectomy: Analysis of the American Gut Project. EBioMedicine 2014; 1: 167–172. 43. Dogra S et al.: Rate of establishing the gut microbiota in infancy has consequences for future health. Gut microbes 2015; 6: 321–325. 44. Dogra S et al.: Dynamics of infant gut microbiota are influenced by delivery mode and gestational duration and are associated with subsequent adiposity. MBio 2015; 6(1): e02419–14. 45. Cho I, Blaser MJ: The human microbiome: at the interface of health and disease. Nature Rev Genetics 2012; 13: 260–270. 46. van Best N et al.: On the origin of species: factors shaping the establishment of infant’s gut microbiota. Birth Defects Res C Embryo today 2015; 105(4): 240–251. 47. Hendricks-Munoz KD et al.: Skin-to-skin care and the development of the preterm infant oral microbiome. Am J Perinatal 2015; 32: 1205–1216. 48. Cabrera-Rubio R et al.: The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr 2012; 96: 544–551. 49. Khodayar-Pardo P et al.: Impact of lactation stage, gestational age and mode of delivery on breast milk microbiota. J Perinatal 2014; 34: 599–605. 50. Wang M et al.: Fecal microbiota composition of breast-fed infants is correlated with human milk oligosaccharides consumed. J Ped Gastroenterol Nutr 2015; 60: 825–833. 51. Penders J et al.: Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006; 118: 511–521. 52. Azad MB et al.: Infant gut microbiota and the hygiene hypothesis of allergic disease: impact of household pets and siblings on microbiota composition and diversity. Allerg Asthma Clin Immunol 2013; 9: 15. 53. Collado MC et al.: Microbial ecology and host-microbiota interactions during early life stages. Gut microbes 2012; 3: 352–365. 54. Gronlund MM et al.: Influence of mother’s intestinal microbiota on gut colonization in the infant. Gut microbes 2011; 2: 227–233. 55. Priyadarshini M et al.: Maternal short-chain fatty acids are associated with metabolic parameters in mothers and newborns. Transl Res 2014; 164: 153–157. 56. Cho I et al.: Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012; 488: 621–626. 57. Mueller NT et al.: The infant microbiome development: mom matters. Trends Mol Med 2015; 21: 109–117. 58. Sharon G et al.: Commensal bacteria play a role in mating preference of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 20051–20056. 59. Brailsford SR et al.: The microflora of the erupting first permanent molar. Caries Res 2005; 39: 78–84. 60. Cephas KD et al.: Comparative analysis of salivary bacterial microbiome diversity in edentulous infants and their mothers or primary care givers using pyrosequencing. PLoS One 2011; 6: e23503. 61. Robinson CJ, Young VB: Antibiotic administration alters the community structure of the gastrointestinal micobiota. Gut microbes 2010; 1: 279–284. 62. Wlodarska M, Finlay BB: Host immune response to antibiotic perturbation of the microbiota. Mucosal Immunol 2010; 3: 100–103.

63. Wlodarska M et al.: Antibiotic treatment alters the colonic mucus layer and predisposes the host to exacerbated Citrobacter rodentium-induced colitis. Infect Immun 2011; 79: 1536–1545. 64. Cauci S et al.: Prevalence of bacterial vaginosis and vaginal flora changes in periand postmenopausal women. J Clin Microbiol 2002; 40: 2147–2152. 65. Li XX et al.: Bacterial microbiota profiling in gastritis without Helicobacter pylori infection or non-steroidal anti-inflammatory drug use. PLoS One 2009; 4: e7985. 66. Avershina E et al.: Major faecal microbiota shifts in composition and diversity with age in a geographically restricted cohort of mothers and their children. FEMS Microbiol Eco 2014; 87: 280–290. 67. Crielaard W et al.: Exploring the oral microbiota of children at various developmental stages of their dentition in the relation to their oral health. BMC Med Genom 2011; 4: 22. 68. Mariat D et al.: The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol 2009; 9: 123. 69. Azad MB et al.: Impact of maternal intrapartum antibiotics, method of birth and breastfeeding on gut microbiota during the first year of life: a prospective cohort study. BJOG 2015, epub ahead of print. 70. Thompson AL et al.: Milk- and solid-feeding practices and daycare attendance are associated with differences in bacterial diversity, predominant communities, and metabolic and immune function of the infant gut microbiome. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5: 3. 71. Duffy LC et al.: Progress and challenges in developing metabolic footprints from diet in human gut microbial cometabolism. J Nutr 2015; 145: 1123S–1130S. 72. Tilg H, Moschen AR: Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterol 2015; 148: 1107–1119. 73. Wang Z et al.: Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011; 472: 57–63. 74. Kiss EA et al.: Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science 2011; 334: 1561–1565. 75. Li Y et al.: Exogenous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation. Cell 2011; 147: 629–640. 76. Inan MS et al.: The luminal short-chain fatty acid butyrate modulates NF-kB activity in a human colonic epithelial cell line. Gastroenterol 2000; 118: 724–734. 77. Maslowski KM et al.: Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 2009; 461: 1282–1286. 78. Singh N et al.: Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014; 40: 128–139. 79. Dey N et al.: Regulators of gut motility revealed by a gnotobiotic model of diet-microbiome interactions related to travel. Cell 2015; 163: 95–107. 80. Bindels LB et al.: Towards a more comprehensive concept for prebiotics. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 303–310. 81. Vandenplas Y, De Greef E, Veereman G: Prebiotics in infant formula. Gut microbes 2014; 5: 681–687. 82. Bowman KA, Broussard EK, Surawicz CM: Fecal microbiota transplantation: current clinical efficacy and future prospects. Clin Exp Gastroenterol 2015; 8: 285–291. 83. van Nood E et al.: Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013; 368: 407–415. 84. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN: Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 526–536. 85. Vrieze A et al.: Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterol 2012; 143: 913–916. 86. Ramakrishna BS: Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 (Suppl 4): 9–17. 87. Resta SC: Effects of probiotics and commensals on intestinal epithelial physiology: implications for nutrient handling. J Physiol 2009; 587: 4169–4174. 88. Turnbaugh PJ et al.: A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009; 457: 480–484. 89. Janda JM, Abbott SL: 16S rRNA gene sequencing for bacterial identification in the diagnostic laboratory: pluses, perils, and pitfalls. J Clin Microbiol 2007; 45: 2761–2764. 90. Gao Z et al.: Substantial alterations of the cutaneous bacterial biota in psoriatic lesions. PLoS One 2008; 3: e2719. 91. Islami F, Kamangar F: Helicobacter pylori and esophageal cancer risk: a meta-analysis. Cancer Prev Res 2008; 1: 329–338. 92. Peek RM Jr., Blaser MJ: Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nat Rev Cancer 2002; 2: 28–37. 93. Douglass JM, Li Y, Tinanoff N: Association of mutans streptococci between caregivers and their children. Ped Dentist 2008; 30: 375–387. 94. Turnbaugh PJ et al.: An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027–1031. 95. Sjogren YM et al.: Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin Exp Allerg 2009; 39: 518–526.

2/16

25

SCHWERPUNKT
96. Blaser MJ, Chen Y, Reibman J: Does Helicobacter pylori protect against asthma and allergy? Gut 2008; 57: 561–567. 97. Chen Y, Blaser MJ: Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergy. Arch Int Med 2007; 167: 821–827. 98. Burrows MP et al.: Microbiota regulates type 1 diabetes through Toll-like receptors. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112: 9973–9977. 99. Semenkovich CF et al.: American Diabetes Association and JDRF research symposium: diabetes and the microbiome. Diabetes 2015; 64: 3967–3977. 100. Kolho KL et al.: Fecal microbiota in pediatric inflammatory bowel disease and its relation to inflammation. Am J Gastroenterol 2015; 110: 921–930. 101. Wright EK et al.: Recent advances in characterizing the gastrointestinal microbiome in Crohn’s disease: a systematic review. Inflamm Bow Dis 2015; 21: 1219–1228. 102. Tana C et al.: Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: 512–519. 103. Costalonga M, Herzberg MC: The oral microbiome and the immunobiology of periodontal disease and caries. Immunol Lett 2014; 162: 22–38. 104. Bienenstock J, Kunze W, Forsythe P: Microbiota and the gut-brain axis. Nutr Rev 2015; 73 (Suppl 1): 28–31. 105. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A: Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest 2015; 125: 926–938. 106. Yang I et al.: The infant microbiome: implications for infant health and neurocognitive development. Nursing Res 2016; 65: 76–88. 107. Castellarin M et al.: Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res 2012; 22: 299–306. 108. Keku TO et al.: The gastrointestinal microbiota and colorectal cancer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015; 308: G351–363. 109. Kostic AD et al.: Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013; 14: 207–215. 110. Bhatnagar D: Gut flora, diet and intestinal metabolism on cardiovascular risk. Curr Op Lipidol 2015; 26: 148–149. 111. Jose PA, Raj D: Gut microbiota in hypertension. Curr Op Nephrol Hypertens 2015; 24: 403–409. 112. Charles JF, Ermann J, Aliprantis AO: The intestinal microbiome and skeletal fitness: connecting bugs and bones. Clin Immunol 2015; 159: 163–169. 113. Michail S et al.: Altered gut microbial energy and metabolism in children with nonalcoholic fatty liver disease. FEMS Microbiol Eco 2015; 91: 1–9.L
26 2/16