Im Fokus: Hämatologische Tumoren

Neues zur Diagnostik und Therapie der AL-Amyloidose
Frühe Diagnose prognostisch von Bedeutung

Diagnose und Behandlung der AL-Amyloidose stellen eine Herausforderung im Alltag der Grundversorger und Hämatoonkologen dar. Eine frühe Diagnose der Erkrankung ist prognostisch relevant. Zurzeit stellt die plasmazellgerichtete Therapie zur Reduktion der amyloidogenen Leichtkettenbildung nebst supportiven Therapiemassnahmen weiterhin den einzigen Behandlungsansatz für die AL-Amyloidose dar. Andere Therapieansätze, wie eine direkte amyloidgerichtete Therapie, werden aktuell im Rahmen von Studien untersucht.

NADIA DJERBI, FRIEDERIKE VETTER, RAHEL SCHWOTZER

SZO 2022; 2: 6–12

Nadia Djerbi Friederike Vetter Rahel Schwotzer
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Die systemische Amyloidose ist eine Erkrankung, der verschiedene Ursachen zugrunde liegen können. Die Gemeinsamkeit liegt in der Entstehung falsch gefalteter, nicht löslicher Proteine, die sich als Amyloid im Gewebe ablagern und zu Organdysfunktion führen. Insgesamt sind heute über 30 verschiedene amyloidogene Proteine bekannt, die zu einer systemischen Erkrankung führen können. Die AL-Amyloidose ist mit ca. 60% die häufigste Form: Sie hat ihren Ursprung in den von klonalen Plasmazellen oder seltener reifen B-Zellen im Knochenmark gebildeten Proteinen (1). Die ATTR-Amyloidose (ca. 20–30%, Tendenz steigend) und zu geringeren Teilen auch die AA-Amyloidose (< 10%) machen neben der AL-Amyloidose einen nennenswerten Teil der Erkrankungen aus (2). Analog zur Behandlung des Plasmazellmyeloms haben sich in den letzten Jahren in der Behandlung der AL-Amyloidose viele neue Therapieoptionen ergeben, die gegen die Plasmazellen gerichtet sind. Da die Erkrankung jedoch selten ist und die unspezifische Symptomatik die Diagnose erschweren kann, kommt es zu Verzögerungen in der Diagnostik und Therapieeinleitung. Die geringen Fallzahlen führen weiter dazu, dass es nur wenige randomisierte, aussagekräftige Studien für Medikamente gibt. Die Empfehlungen zur Behandlung der AL-Amyloidose basieren häufig auf Konsensempfehlungen aus grossen internationalen Zentren. Auch in der Schweiz gibt es Bestrebungen, die Diagnostik und Therapie für Amyloidose-Patienten zu standardisieren; so haben sich im Januar 2020 erstmals Experten aus den Bereichen der Kardiologie, Pathologie, Nephrologie, Neurologie, Gastroenterologie und Hämatologie aus unterschiedlichen Gebieten der Schweiz zum Swiss Amyloidosis Network (SAN) zusammengeschlossen, um Erfahrungen zu teilen und die Behandlungsstrategien zu besprechen. Aus diesem ersten Treffen resultierten die ersten Schweizer Leitlinien für die Behandlung von AL- und ATTR-Amyloidose (3). Pathophysiologie und klinische Präsentation Bei den Vorläuferproteinen der AL-Amyloidose handelt es sich um monoklonale ImmunglobulinLeichtketten, die im Rahmen von Plasmazellerkrankungen – oder selten auch B-Zell-Neoplasien – gebildet werden. Lambda-Leichtketten bilden dabei häufiger Amyloid als Kappa-Ketten, jedoch sind längst nicht alle monoklonalen Leichtketten amyloidogen (4). Warum es bei einigen Plasmazellerkrankungen zur Amyloidbildung kommt und in anderen nicht, ist unklar. Bei der AL-Amyloidose ist zytogenetisch in ca. 50% der Fälle eine Translokation t(11;14) nachweisbar, während diese Aberration bei Plasmazellmyelomen nur in 15% der Fälle dokumentiert werden kann; Hochrisiko-Aberrationen sind seltener (5). Neben der Organopathie durch die Ablagerungen des Amyloids selbst wird zudem eine direkte, toxische Schädigung durch die freien Leichtketten diskutiert (6). SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2022 Im Fokus: Hämatologische Tumoren Betroffen von diesen Schädigungen sind vor allem Herz (75%), Nieren (50–70%), peripheres Nervensystem (30%) und seltener Leber (20%), Gastrointestinaltrakt (10%) sowie Weichteilgewebe (10–15%) (7). Auch bilaterale Karpaltunnelsyndrome können Anzeichen einer systemischen Amyloidose sein. Die berichteten Beschwerden sind jedoch unspezifisch und reichen von allgemeiner Abgeschlagenheit bis hin zu schwerer Dyspnoe, Synkopen oder Blutungen. Die sogenannten «Raccoon-Eyes» bzw. Waschbärenaugen, die durch Einblutungen periokulär entstehen, oder die Makro­glossie gelten als pathognomonisch für das Vorliegen einer ALAmyloidose, sind jedoch selten und nur in fortgeschrittenen Stadien ersichtlich (4). Es wird vermutet, dass die beschriebene Blutungsneigung durch Amyloidablagerungen in den Gefässen entsteht, die diese fragiler werden lassen. Zudem kann es durch die Adsorption von Gerinnungsfaktoren an Amyloid in einigen Fällen zu einem Faktor-X-Mangel kommen. Bei der seltenen Sonderform der lokalisierten ALAmyloidose kommt es zur Deposition von Amyloid an einem bestimmten Ort – oftmals den oberen Atemwegen, den Augen, Weichteilgewebe oder Lymphknoten –, meist ohne dass eine monoklonale Gammopathie nachgewiesen werden kann (8). Diese Form der Amyloidose entwickelt sich fast nie zu einer systemischen Form und hat eine sehr gute Prognose. Therapeutisch sollte das «Amyloidom» entfernt werden und eine jährliche Nachkontrolle erfolgen, um ein lokales Rezidiv frühzeitig zu identifizieren und den seltenen Übergang in eine systemische Form nicht zu verpassen. Diagnostik Bei Patienten mit der Neudiagnose einer monoklonalen Gammopathie werden ein Screening auf das Vorliegen einer systemischen Amyloidose mit Bestimmung des NT-proBNP, des Proteins/Albumins im Urin sowie das aktive Erfragen von B-Symptomen und polyneuropathischen/autonomen Beschwerden empfohlen. Ebenso sollten bei ­Patienten, die sich mit amyloidosetypischen Beschwerden präsentieren, eine Proteinelektrophorese sowie eine Immunfixation im Serum und Urin durchgeführt und die freien Leichtketten im Serum bestimmt werden. Liegen eine Gammopa­ thie und der Verdacht auf eine systemische Amyloidose vor, ist es obligat, diese im Gewebe durch eine Biopsie zu beweisen. Am häufigsten wird dabei die Bauchfettbiopsie durchgeführt, die in der Regel unkompliziert möglich ist. Die Sensitivität dieser Untersuchung liegt für die AL-Amyloidose bei ca. 80% (9). Für andere Typen der systemischen Amyloidose ist sie jedoch weniger sensitiv (10). Alternativ können die kleinen Spei- Klinischer Verdacht auf Amyloidose (u.a. Herzinsuffizienz mit erhaltener EF), Raccoon Eyes/Makroglossie, Karpaltunnelsyndrome bds., Proteinurie, unklare Polyneuropathie, Niereninsuffizienz) Laboruntersuchungen NTproBNP, Troponin-T, Albumin/Protein im Urin, Kreatinin, Immunfixation/Proteinelektrophorese/ freie Leichtketten im Serum/Urin Immunfixation pathologisch Immunfixation unauffällig Bauchfettbiopsie und/oder Nachfärbung bereits vorhandener Biopsien (Kongorotfärbung und ggf. Typisierung des Amyloids) 99mTechnetium-DPD­ Szintigraphie AL-Amyloid Diagnose AL-Amyloidose Kein Amyloid Perugini °0-1 Gewebebiopsie (Bauchfett, Unterlippe, tiefe Rektumbiopsie, betroffenes Organ) (bei weiterhin klinischem Verdacht) Perugini °2-3 Diagnose ATTR-Amyloidose Diagnose andere systemische Amyloidose oder Alternativdiagnose Genetische Testung des ATTR-Gens evaluieren (Kostengutsprache nötig) Abb. 1: Abklärungsalgorithmus bei Verdacht auf Amyloidose cheldrüsen der Lippe, das Duodenum bzw. Rektum oder betroffene Organe (z.B. Herz) zur Diagnosefindung mittels Biopsie dienen (11). Auch kann es sich lohnen, bereits früher durchgeführte Biopsien (z.B. bei einer Gastroskopie/ Koloskopie) nachzufärben. Ist Amyloid vorhanden, kann es mit der KongorotFärbung nachgewiesen werden. Zur Typisierung bedarf es einer immunhistochemischen Analyse oder einer Massenspektrometrie, wobei Letzteres in der Schweiz aktuell kommerziell nicht verfügbar ist. Sollte der Befund anhand der Kongorot-Färbung nicht konklusiv sein, ist es möglich, die Probe an ein Referenzzentrum (z.B. Amyloidosezentren Pavia in Italien oder Kiel in Deutschland) zu senden. ABSTRACT AL amyloidosis – diagnostics and therapy The diagnosis and treatment of AL amyloidosis is challenging. The late recognition of the symptoms and disease is still a problem. Fortunately there are increasing evidence-based therapies improving the patients outcome. Care should be provided by an interdisciplinary team and treatment should be risk-adapted, taking into account organ manifestation, clonal characteristics and comorbidities. In addition to a rapid and deep response through plasma cell-directed therapy, supportive therapy of organ complications is part of the optimal treatment regime. In addition to the cautious risk-benefit assessment at initial diagnosis, regular re-evaluation of the response with possible therapy adjustment is ­recommended. Keywords: AL amyloidosis; risk adapted therapy, plasmacell directed therapy SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2022 7 Im Fokus: Hämatologische Tumoren Bei Nachweis in der Kongorot-Färbung ist es unabdingbar, das Amyloid zu typisieren (AL vs. ATTR vs. andere Formen), um Fehldiagnosen und -behandlungen zu vermeiden. So ist bei ca. 23% aller Patienten mit ATTR-Amyloidose eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) nachweisbar (12); die Behandlung der ATTR-Amyloidose ist jedoch grundsätzlich anders als die der AL-Amyloidose. Ist die Diagnose einer systemischen AL-Amyloidose gesichert, sollten vor Einleitung der Therapie ein Assessment der involvierten Organe und eine Knochenmarkpunktion erfolgen. Neben einer Echokardiografie, die typischerweise eine Septumhypertrophie mit erhaltener LVEF und eine Verminderung des «Longitudinal-Peak-Strains» zeigt, gehörten dazu das erwähnte Screening auf eine Nierenschädigung mittels Bestimmung der Albuminurie/Proteinurie sowie eine neurologische Untersuchung durch einen Spezialisten – meist mit Durchführung einer Elektroneuromyographie (ENMG). Die Untersuchung des Knochenmarks sollte neben der Bestimmung des Infiltrationsgrads durch klonale Plasmazellen eine zytogenetische Untersuchung – insbesondere mit Frage nach t(11;14) – beinhalten (siehe Abb. 1). Prognose Erfreulicherweise hat sich die Prognose der systemischen Amyloidose in den letzten Jahren durch bessere Therapieoptionen und frühere Diagnosestellung verbessert (13). Trotzdem bleiben in fortgeschrittenen Stadien die schlechte Verträglichkeit der Chemo-/Immuntherapie und das geringe mediane Überleben eine Herausforderung für alle Behandler. Neben dem Zeitpunkt der Diagnosestellung, den zytogenetischen Veränderungen der klonalen Plasmazellen und der Höhe der betroffenen Leichtketten ist die kardiale Beteiligung ausschlaggebend, um eine Aussage über die Prognose der AL-Amyloidose bei einem Patienten treffen zu können. Die Prognose ist ungünstiger, je mehr Organe betroffen sind. Es gibt verschiedene validierte Prognose-Scores, die helfen, das individuelle Risiko abzuschätzen. Beim revidierten Mayo­ klinik-Score werden das NT-proBNP, das Troponin und die Differenz der betroffenen zur nicht betroffenen Leichtkette berücksichtigt und eine Aussage über die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit getroffen (zwischen 5,8 und 94,1 Monate). Im Europäischen Staging-System fliessen Troponin T und NT-proBNP in die Stratifizierung mit ein (10) (siehe Abb. 2). Therapie Trotz ihrer in der Regel kleinen Plasmazellklongrösse richten die Leichtketten durch die Amyloidablagerung häufig verheerende Organschäden an. Das Ziel der Therapie ist es, den Klon so rasch und so tief wie möglich zurückzudrängen, um die weitere Produktion der freien Leichtketten und Amyloidablagerungen zu verhindern. Sowohl das Organansprechen als auch die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) hängen von der frühen ASCT geeignet AASSCCTT ggeeeeiiggnneett Nicht ASCT geeignet NNiicchhtt AASSCCTT ggeeeeiiggnneett Stadium IV SSttaaddiiuumm IIVV evtl. ASCT eresetvvtitmll.. AARSSeCCzTiTdiv eerrsstt iimm RReezziiddiivv Induktion DaIInnradd-uuCkkyttiiBooonnrD DD2aa–rraa4--CZCyyykBBleoonrrDD 22––44 ZZyykklleenn CR/VGPR+OR ≥CCRRV//GVVPGGRPPRR+++OOORR MEL 200 MMAEESLLC22T0000 AASSCCTT Dara-CyBorD DDaaCrraay--BCCoyyrBBDoorrDD CCyyBBoorrDD CR/VGPR + OR CC≥RRJV//aVVGGGPPPRRRN+++eOiOOnRRR JJaa NNeeiinn ≥ VGPR mit ≥≥≥VVVGGGPOPPRRRR+mmOiittR Ja OORRNein JJaa NNeeiinn w&w* ww && ww ** w&w* 2. Linientherapie *Für Patienten mit Plasmazellmyelom sowwllte&&einwwe E**rhaltungsthe22ra..pLLieiinneriieewnnogtthheneerrwaaepprdiieeen. 2. Linientherapie 22.. LLiinniieenntthheerraappiiee Dara mono DDaarraaVmmd oonnoo BVVSddC BBSSCC Revidierter Mayo-2012-Score RRReevvisiiiddkiioeefrrattkeetrroMMreaanyyoo--22001122--SSccoorree R•RiissiikkooDffaaifkkfettoroerrneeznninvolviertes und Risk factors •• RRiisskk ffaaccttoorrss • ••• nFTDnFTNnFTDiiiLrLrLriTicccofoofCCCffhhh-peppeptttoroor>>>rieiieonnnnnnnn111iviivvnnnBzz888oooN000lTlTlTiivvvnnPimiimmvv≥≥≥eeeoorrr≥ggg222tttllev/eev//5551llliisssee8nnnrrSS0Sgggtte0eeee///lllssrrrnuuuuugmmmnn/ldd

•A• nzahNNl TTP--uppnrrooktBBeNNPP ≥≥ 11880000Snntaggd//llium

A0Annzzaahhll PPuunnkkttee 010 121 232 33

SISttaaddiiuumm III IIIII IIIVIII IIVV

*D*FFaüürarr-PPCaayttBiieeonnrttDee:nnDmmariiatt tPPullamassummmaaazzeebll,llmmCyyyceelloloopmmhosssoopllllhtteeameeiiinndee, BEEorrhhrtaaellttzuuonnmggissbtt,hhDeereraaxppaiimee eeetrrhwwaoosggoeennn; MwweEeLrrdd2ee0nn0.. ASCT: Hochdosis-Melphalan (200 mg/m2) und autologe Stammzelltransplantation; w&w: watch and wait (abwartendes DVDoaarrraga-e-CChyyeBBnoo)r;rDDV::dDD: aBarroaartttuuemmzouummmibaa,bbD,, CCeyyxcacllmooppehhthooasssppohhnaa;mmBiiSddC,, :BBbooerrtsteetzzsooummppiibbo,,rDtDiveeexxaacmmareeett;hhCaaRssoo: nkno;; mMMpEElLLe22tt00e00RAAeSSmCCiTTs::siHHoooncc;hhVddGooPssRiiss:--MMseeehllrppghhuaatllaeannp((a22r00ti00elmmleggR//emmm22))isuusnnioddnaa; uuPttRoo:llopogageretiSSettlaalemmRmmezzmeeillsllttsrriaaonnnss;ppOllaaRnn:ttoaarttgiiooannn;;rewws&&powwn::swweaattcchh aanndd wwaaiitt ((aabbwwaarrtteennddeess VVoorrggeehheenn));; VVdd:: BBoorrtteezzoommiibb,, DDeexxaammeetthhaassoonn;; BBSSCC:: bbeesstt ssuuppppoorrttiivvee ccaarree;; CCRR:: kkoommpplleettttee RReemmiissssiioonn;; VVGGPPRR:: sseehhrr gguuttee ppaarrttiieellllee RReemmiissssiioonn;; PPRR:: ppaarrttiieellllee RReemmiissssiioonn;; OORR:: oorrggaannrreessppoonnssee

Abb. 2: Erstlinientherapie

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und raschen Leichtkettenreduktion ab (14–16). ansprechen als Patienten ohne diese Aberration,

Eine Therapie wird allen Patienten mit bestätigter eine tiefere und schnellere Therapieantwort (31,

systemischer AL-Amyloidose empfohlen. Auf- 32). Diese Quadrupeltherapie ist nun die Indukti-

grund der Komplexität der Erkrankung mit Beteili- onstherapie der ersten Wahl – falls möglich und

gung verschiedener Organsysteme ist eine inter- verfügbar (26, 33).

disziplinäre Betreuung notwendig.

Die Therapie sollte an die Ausprägung der Organ-

manifestation, aber auch an die Geschwindigkeit

Eine der wichtigsten Entscheidungen bei der Aus- und Tiefe der Therapieantwort angepasst werden.

wahl der adäquaten Therapie ist die Frage, ob ein Im Gegensatz zur Behandlung des Myeloms sollte

Patient für eine Hochdosischemotherapie mit die Behandlung der AL-Amyloidose bei ungenü-

Melphalan und autologer Stammzelltransplanta- gender hämatologischer Antwort früh (nach 2–3

tion (ASCT) geeignet ist oder nicht (siehe Abb. 2). Zyklen) angepasst werden.

Hochdosischemotherapie und autologe Stammzelltransplantation

Auch kann bei einem sehr guten frühen Ansprechen in der Induktionstherapie evaluiert werden, mit einer ASCT zu warten (34–36). Auf der anderen

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, Seite kann sich der Zustand eines Patienten so ver-

dass die ASCT sehr wirksam ist: Ca. 70% der Pati- bessern, dass eine ASCT möglich wird.

enten sprechen sehr gut an (≥ VGPR), bei Errei-
chen einer kompletten Remission (CR) ist das Konventionelle Chemo-/Immuntherapie

mediane Überleben mit > 15 Jahren exzellent Bei Patienten, die sich nicht für eine ASCT eignen,

(17–19). In erfahrenen Zentren liegt die transplan- wird ebenfalls eine Bortezomib-basierte Therapie-

tationsassoziierte Mortalität durch verbesserte kombination empfohlen. Den bisherigen Standard

Patientenselektion unter fünf Prozent. Auch wenn stellte eine Kombination von Bortezomib mit

der pathologische Plasmazellklon in der Regel ­Cyclophosphamid und Dexamethason (CyBordD)

empfindlich auf aktuelle Therapien ist, werden oder eine Kombination mit Melphalan und Dexa-

diese wegen des Organbefalls häufig nicht gut methason (BMD) dar (37). Mit der ANDROMEDA-

toleriert mit folglich hoher Morbidität und Morta- Studie ist nun die CD38-gerichtete Antikörperthe-

lität. Es kommen nur etwa 20% der Patienten bei rapie mit Daratumumab zum neuen Standard in der

Erstdiagnose für eine ASCT infrage und stets gilt Erstlinientherapie zur Behandlung der AL-Aymloi-

eine vorsichtige Nutzen-Risiko-Abwägung. Die dose geworden in Kombination mit Cyclophospha-

kardiale Beteiligung ist hierbei der entscheidend mid und Bortezomib (31). Diese Dreifachtherapie

beeinflussende Faktor für die Einschätzung der ist in der Schweiz zur Erstlinientherapie der AL-

«frailty» und das Überleben. Dies spiegelt sich in Amyloidose bei Patienten mit Europäischem Sta-

den Stadieneinteilungen der AL-Amyloidose wider, dium I–IIIa zugelassen und wird von der Kranken-

aber auch in Empfehlungen zur Erhebung der versicherung entsprechend der Limitatio auf der

­Transplant-Eignung (20–24). International akzeptierte Spezialitätenliste des Bundesamts für Gesundheit

Auswahlkriterien berücksichtigen den kardialen vergütet.

Status (revidierte Mayo-Herzkriterien, NYHA-Sta-

dium, Perikarderguss, Blutdruck, Troponin T), das Etwa 20% der Patienten weisen bei Diagnosestel-

Alter, den ECOG-Status und die Kreatinin-­ lung ein fortgeschrittenes Stadium (Stadium IIIb)

Clear­ance (25–27).

auf, wobei diese prognostisch äusserst ungüns-

Die Patienten sollten so fit sein, dass eine volle tige Gruppe (medianes OS 4,5 Monate) (38) eine

Dosis hochdosiertes Melphalan (200 mg/m2) mög- grosse Herausforderung in der Behandlung und

lich ist, da eine Dosisreduktion mit einem schlech- Betreuung darstellt. Eine rasche und tiefe Thera-

teren Outcome verbunden ist (17).

pieantwort innerhalb eines Monats kann das

Gesamtüberleben verbessern, sodass diese Pati-

Eine Bortezomib-basierte Induktionstherapie enten eine sehr schonende und trotzdem rasch

sollte bei allen Patienten mit geplanter ASCT wirksame Therapie benötigen (39). Leider gibt es

erwogen werden (28, 29). Bis dato stellte die Kom- zurzeit noch keine befriedigende Therapie, die

bination aus Cyclophosphamid, Bortezomib und das Outcome relevant verbessert. Eine subkutane

Dexamethason (CyBorD) den Standard hierfür dar Daratumumab-Applikation, welche eine rasche

(19, 30). Durch die Hinzunahme von Daratumumab und tiefe Antwort induzieren kann, ist eine vielver-

(Dara-CyBorD) konnte in der ANDROMEDA-­ sprechende Therapieoption und wird aktuell in

Studie eine hohe hämatologische Antwortrate einer Phase-II-Studie in diesem Setting untersucht

(≥ VGPR in knapp 80% der Fälle) gesehen werden. (NCT04131309). Die Empfehlung richtet sich nach

Auch zeigten Patienten mit Nachweis einer t(11;14), Ausprägung und Verfügbarkeit der Therapien von

die auf CyBorD normalerweise weniger gut schonender Bortezomib-basierter Therapie über

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Daratumumab s.c. bis hin zu Best Supportive Care (BSC). Da Dexamethason zu Flüssigkeitsretention führen und Arrhythmien verschlechtern kann, werden bei fortgeschrittenem kardialem Befall tiefere Dosen gegeben (20 mg oder weniger). Bei jungen Patienten mit isoliertem Organbefall kann eine Organtransplantation erwogen werden (40 – 4 4).
Um die Organfunktionen während der plasmazellgerichteten Therapie zu unterstützen bzw. aufrechtzuerhalten, ist eine supportive Therapie essenziell.
Supportive Therapie
Die supportive Therapie spielt eine relevante Rolle in der Behandlung der AL-Amyloidose. Dabei liegt das Ziel in der Symptomkontrolle sowie der Verbesserung der Lebensqualität und der Organfunktionen. Die Therapie sollte multidisziplinär angegangen werden, basierend auf den prädominanten betroffenen Organen und Symptomen. Eine der relevanten Massnahmen bei kardialem Befall ist die Vermeidung von Wasserretention und Hypotonie. Diuretika spielen hierbei eine wichtige Rolle, während Betablocker und ACE-Hemmer nicht gut toleriert werden und das Outcome verschlechtern können. Patienten mit kardialer Amyloidose leiden häufig an Vorhofflimmern, sind aber auch gefährdet für höhergradige Rhythmusstörungen wie Arrhythmien (Kammertachykardie/-flimmern) oder pulslose elektrische Aktivität (PEA, Herzstillstand). Der Einsatz von implantierbaren Kardioverter-Defibril-

latoren ist allerdings umstritten und hat bis dato keinen Überlebensvorteil gezeigt (45).
Zur supportiven Therapie gehören auch antiinfektive Massnahmen wie die vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) empfohlenen Zusatzimpfungen bei Immunsuppression (u.a. Impfungen gegen COVID-19, Pneumokokken, Grippe). Auch sollte bei Hypogammaglobulinämie (IgG < 6 g/l) und assoziierten Infekten eine Immunglobulinsubstitution erwogen werden. Weiter wird die VZV- und Pneumocystis-Pneumonie-Prophylaxe für fast alle Immuno-Chemotherapie-Schemata empfohlen. Doxycyclin zeigte fibrillenstabilisierende Eigenschaften in transgenen Mäusen (46), die Wirksamkeit konnte aber in einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit AL-Amyloidose nicht bestätigt werden (47). Erhaltungstherapie Die Rolle der Erhaltungstherapie für Patienten mit AL-Amyloidose ist bisher ungenügend geklärt. Die Entscheidung wird oft individualisiert getroffen, in der Regel wird eine Erhaltungstherapie bei zugrunde liegendem Myelom gegeben, sofern die Patienten diese tolerieren. Therapieantwort In der Erhebung der Therapieantwort wird bei der AL-Amyloidose zwischen hämatologischer und Organantwort unterschieden. Es sollte eine frühe und kontinuierliche Evaluation der Therapie erfolgen und bei ungenügendem Ansprechen (kein Erreichen einer partiellen Remission [PR] nach 2 Tabelle Ansprechen Hämatologisch aCR negative Immunfixation im Serum und Urin, normale freie Leichtkettenratio VGPR dFLC < 40 mg/l PR dFLC > 50% Abnahme

NR

Organprogression

Organe Herz
Niere Leber

Nadir NT-proBNP ≤ 400 ng/l
Nadir Proteinurie ≤ 200 mg/24 h
Nadir AP ≤ 2x untere Normgrenze

mehr als 60% Reduktion 31–60% Reduktion des NT- ≤ 30% Reduktion des NTdes NT-proBNP von der proBNP von der Baseline proBNP von der Baseline Baseline, Nadir > 400 ng/l

mehr als 60% Reduktion der Proteinurie von der ­Baseline

31–60% Reduktion der ­Proteinurie von der ­Baseline

≤ 30% Reduktion der ­Proteinurie von der ­Baseline

mehr als 60% Reduktion 31–60% Reduktion der AP ≤ 30% Reduktion der AP

der AP von der Baseline von der Baseline

von der Baseline

NT-proBNP Progression (> 30% und > 300 ng/l Anstieg) oder Troponin T Progression (≥ 33% Anstieg) oder EF Verschlechterung (≥ 10% Abnahme)
50% Anstieg (auf mind. 1 g/24 h) der Proteinurie oder 25% Verschlechterung des Kreatinin/eGFR
50% Anstieg der AP vom Nadir

aCR: komplette Remission nach Amyloidose-Kriterien; VGRP: sehr gute partielle Remission; PR: partielle Remission; NR: kein Ansprechen; NT-proBNP : N-terminales pro b-Typ natriuretisches Peptid; AP: Alkalische Phosphatase; dFLC: Differenz der betroffenen zur nicht betroffenen freien Leichtkette, EF: Ejektionsfraktion adaptiert nach (14, 56)

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Zyklen oder VGPR nach 4 Zyklen, siehe Tab.) sollte diese geändert werden. Die hämatologische Antwort unterscheidet vier Antwortkategorien basierend auf der Veränderung der freien Leichtketten, der Serum- und Urin-Immunfixation. Die Qualität der Organantwort ist ausschliesslich von der Tiefe der hämatologischen Antwort abhängig und ist in der Regel verzögert. Je tiefer die hämatologische Antwort, desto besser das Outcome, eine VGPR (Gesamtüberleben 80–90% nach 3 Jahren) sollte das Minimalziel einer jeden Therapie sein (14) (siehe Tab.).
Therapie bei refraktärer oder rezidivierter AL-Aymloidose (Abb. 3)
Bei Patienten mit ungenügender Therapieantwort (ca. 30% der Patienten) sollte ein rascher Behandlungswechsel erfolgen. Schwieriger ist die Festlegung des Therapiestarts im Rezidiv. Es gibt keine validierten Kriterien zur Erhebung der hämatologischen Progression der AL-Amyloidose, auch bestehen Uneinigkeiten betreffend Therapiestart bei Krankheitsprogress (48–50). Als gemeinsamer Konsens gilt jedoch, nicht bis zur Verschlechterung der Organfunktion zu warten, da es mit einem kürzeren Überleben assoziiert ist. Ein Behandlungsbeginn wird in der Regel bereits bei frühem, relativ tiefem Anstieg der freien Leichtketten (ca. 40% der Baseline-Werte) empfohlen (49, 51). Ähnlich wie beim Myelom stellen sich unter anderem die Fragen, auf welche Substanzen die Erkrankung

refraktär war und wie lange die Remission anhielt. Eine Reexposition mit der vorgehenden Therapie kann bei einem Rezidiv nach mindestens 12–18 Monaten erwogen werden. Auch stellt sich die Frage nach der ASCT, sofern diese noch nicht erfolgt ist. Aktuell haben viele Patienten in der Rezidivsituation noch kein Daratumumab erhalten, dies wird als Einzeltherapie oder in Kombination mit Bortezomib oder mit Lenalidomid empfohlen – sofern verfügbar. Der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen wie Lenalidomid und Pomalidomid zeigte hämatologische Antworten von ca. 50% mit geringen CR-Raten (15%) (52, 53), dies ebenfalls als mögliche Therapieoptionen, ebenso der Proteasom-Inhibitor Ixazomib nach Vorexposition mit Bortezomib (54). Patienten mit t(11;14) weisen eine hohe BCL-2-Aktivität auf, bisherige, vor allem retrospektive Daten zeigen bei diesen Patienten eine hohe CR/VGPRRate (ca. 80%) unter Venetoclax, einem BCL-2-Inhibitor (55).
Ein anderer Therapieansatz, nämlich der direkte Angriff der Amyloidablagerungen mittels monoklonaler Antikörper, wurde und wird weiter untersucht. Die CAEL-101-Studien, in denen ein Anti-ALAmyloid-Antikörper in Kombination mit einem Bortezomib-basierten Therapieregime bei Patienten mit Stadium IIIa oder IIIb untersucht wird, werden im Frühling 2022 auch in der Schweiz geöffnet (NCT04512235, NCT04504825).

ASCT geeignet ASCT

Nicht ASCT geeignet
in Abhängigkeit von den Vortherapien

Reexposition erwägen, wenn Rezidiv > 12-18 Monate

noch kein Dara u/o Bortezomib

Dara u/o Bortezomib-refraktär

Dara-Vd Dara-Len/dex
Dara mono CyBorD oder BMD
Vd MD

Venetoclax* Pom/dex Ixa/dex Md Len/dex**

*Für Patienten mit t(11;14)/ BCL-2 Überexpression im Knochenmark; ** Cave: nicht bei Herzinsuffizienz

ASCT: autologe Stammzelltransplantation; BMD: Bortezomib, Melphalan und Dexamethason; Dara: Daratumumab; Dex: Dexamethason; Ixa: Ixazomib; Len: Lenalidomid; Md: Melphalan und Dexamethason; Pom: Pomalidomid

Abb. 3: Therapie bei refraktärer/ rezidivierter AL-Amyloidose

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Merkpunkte
■ Die AL-Amyloidose ist eine seltene Erkrankung, bei der sich von klonalen Plasmazellen produzierte, falsch gefaltete Proteine im Gewebe ablagern und zu schweren Organdysfunktionen führen.
■ Bei Neudiagnose einer Plasmazellerkrankung (z.B. MGUS) empfehlen wir ein Amyloidose-Screening mittels zielgerichteter Anamnese (Polyneuropathie? Herzinsuffizienzzeichen?) und Bestimmung des NT-proBNP, Troponins, Proteins im Urin.
■ Nicht jede Amyloidose bei Plasmazellerkrankungen ist eine AL-Amyloidose. Es muss zwingend eine Typisierung des Amyloids erfolgen, um alternative Formen der systemischen Amyloidose auszuschliessen.
■ Aktuelle Therapien sind plasmazellgerichtet und zielen darauf ab, die Produktion von neuem Amyloid zu verhindern. Bisher sind keine Therapien verfügbar, die bereits bestehendes Amyloid entfernen können.
■ Das Therapieregime muss an den allgemeinen Gesundheitszustand der Patienten angepasst werden. Bei fitten Patienten ist die autologe Stammzelltransplantation nach Induktionsbehandlung mit Proteasom-Inhibitoren, Imiden und CD38-Antikörper (Daratumumab) die Therapie der Wahl.
Zusammenfassung
Die Diagnose und Behandlung der AL-Amyloidose stellen eine Herausforderung dar. Trotz der weiterhin späten Erkennung der Symptome und Erkrankung gibt es erfreulicherweise zunehmend auch evidenzbasierte Therapien, die das Outcome der Patienten verbessern. Die Betreuung sollte durch ein interdisziplinäres Team erfolgen und die Behandlung risikoadaptiert unter Berücksichtigung der Organmanifestation, der Kloneigenschaften und der Komorbiditäten sein. Nebst einer schnellen und tiefen Antwort durch eine plasmazellgerichtete Therapie gehört eine supportive Therapie der Organkomplikationen zum optimalen Behandlungsregime. Auch wird nebst der vorsichtigen Nutzen-Risiko-Abwägung bei Erstdiagnose eine regelmässige Reevaluation des Ansprechens mit allfälliger Therapieanpassung empfohlen. Das bisherige evidenzbasierte Wissen deckt nur einen kleinen Teil der Behandlung von Patienten mit ALAmyloidose ab und einige Fragen sind noch offen – beispielsweise welche die beste Rezidivtherapie ist, welche Rolle die Erhaltungstherapie spielt und ob Therapiekonzepte wie die amyloidgerichtete Antikörpertherapie in Zukunft eine alternative oder ergänzende Therapieoption darstellen werden.
Dr. med. Rahel Schwotzer Oberärztin meV Hämatologie E-Mail: rahel.schwotzer@usz.ch
Dr. med. Nadia Djerbi Oberärztin Hämatologie
Dr. med. Friederike Vetter Assistenzärztin Hämatologie
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich

Interessenskonflikte: RS hat Beiträge von Alnylam, Pfizer, SOBI, Janssen, Takeda, BMS erhalten, ND Beiträge von Celgene und AstraZeneca. FV hat keine Interessenskonflikte zu deklarieren. Referenzen
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12 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2022

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