Im Fokus: Urologische Tumoren

Moderne Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Die Palette an Optionen erweitert sich
Die Einführung der neuen endokrinen Therapien hat die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in den letzten Jahren deutlich verbessert. Vielversprechende weitere Optionen, die erste positive Resultate in Studien gezeigt haben und noch weiter untersucht werden, stellen die PARPHemmer und die 177Lutetium-PSMA-Therapie dar. Dagegen vermochten die Immun-Checkpoint-Inhibitoren bisher nicht zu überzeugen.

THOMAS SCHMID, ARNOUD TEMPLETON

SZO 2021; 1: 10–18.

Thomas Schmid Arnoud Templeton

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom
Während vieler Jahre war die Androgendeprivations­ therapie (ADT) die alleinige Standardtherapie beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC). In den letzten 6 Jahren konnte dann in gros­ sen Phase­III­Studien eine deutliche Verbesserung der Prognose (Gesamtüberleben) durch die frühe Ergän­ zung einer Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere®) (chemohormonelle Therapie) oder einer neuen endo­ krinen Therapie (New Hormonal Agent, NHA) mit Abirateron (Zytiga®), Apalutamid (Erleada®) oder En­ zalutamid (Xtandi™) gezeigt werden. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Studien beim mHSPC, welche eine solche frühe Therapieintensivierung (ADT plus) untersucht haben (1–14). In den verschiedenen Studien wurden unterschied­ liche Patientenpopulationen mit einem mHSPC einge­ schlossen. In der LATITUDE­Studie, welche die frühe Ergänzung mit Abirateron untersucht hat, wurden beispielsweise nur Männer mit metastasierter Erkran­ kung bei Diagnosestellung (de novo) eingeschlossen, welche zudem eine High-Risk-Erkrankung hatten (de­ finiert als das Vorhandensein von mindestens 2 der folgenden Kriterien: mindestens 3 Knochenmetasta­ sen, viszerale Metastasen, Gleason­Score 8–10) (7). In der CHAARTED­Studie, welche die chemohormonelle Therapie untersucht hat, haben nur Männer mit Hoch­ volumen-Erkrankung (definiert als das Vorhandensein

ABSTRACT
The introduction of new endocrine therapies has significantly improved the treatment of advanced prostate cancer in recent years. Other promising options that have shown initial positive results in studies are PARP inhibitors and 177Lutetium-PSMA therapy. In contrast, immune checkpoint inhibitors have not been convincing so far.
Keywords: prostate carcinoma, new hormonal agents, PARP inhibitors, PSMA, checkpoint-inhibitors

viszeraler Metastasen oder von mindestens 4 Kno­ chenmetastasen, wovon mindestens eine ausserhalb des Achsenskeletts) profitiert (3, 4). In den Studien zu Apalutamid (TITAN) bzw. Enzalu­ tamid (ARCHES, ENZAMET) zeigte sich jedoch eine Verbesserung der Prognose unabhängig von Volume/ Risk (12–14). Auch Post-hoc-Analysen der STAMPEDEStudie, einer randomisierten Multi­Arm­Multi­Stage­ Studie mit > 10 000 Männern zeigten, dass die Patien­ ten unabhängig von Volume/Risk von der Ergänzung mit Abirateron bzw. Docetaxel profitieren können. Die Bedeutung von Volume/Risk scheint somit ins­ gesamt mehr prognostisch als prädiktiv (für einen Vorteil der Therapie) zu sein (6, 10). Entsprechend be­ steht zunehmend Konsens, Risk/Volume bei der Wahl der Systemtherapie primär nicht zu berücksichtigen (15, 16). Anders ist es, wenn es um eine allfällige Radiothera­ pie der Prostata trotz Vorliegen von Fernmetastasen geht. In der STAMPEDE­Studie zeigte sich in der prä­ spezifizierten Gruppe von Männern mit einer LowVolume-Erkrankung (gemäss CHAARTED­Kriterien, vgl. oben) eine 8% höhere Überlebenswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren durch die Bestrahlung des Primär­ tumors (3­Jahres­Überleben 81 vs. 73%, Hazard Ratio [HR]: 0,68; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,52–0,90; p = 0,007) (11). Generell zu beachten bei der Behandlung des mHSPC ist, dass insbesondere bei unfitten Patienten («frailty», z. B. bestimmt mit dem G8­Score) und/oder relevan­ ten Komorbiditäten die Prognose nicht immer durch das Prostatakarzinom bestimmt ist, was eine alleinige ADT gut rechtfertigen kann (17). Dies gilt insbeson­ dere auch bei Männern, bei denen eine limitierte Metastasierung erst einige Jahre nach lokaler Thera­ pie aufgetreten ist (metachron). Einen direkten Vergleich zwischen Abirateron und Docetaxel ermöglicht die STAMPEDE-Studie, welche

10 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021

Im Fokus: Urologische Tumoren

SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021

Tabelle 1
Übersicht randomisierter Phase-III-Studien beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom

Studie
GETUG-15 (1, 2)

Medikament Patienten­anzahl

Docetaxel

385

Medianes F/U (Monate)
83,9

CHAARTED (3, 4)

Docetaxel

790

53,7

STAMPEDE Docetaxel (5, 6)
LATITUDE (7, 8)

Docetaxel Abirateron

1086 (2:1)
1199

78,2 51,8

STAMPEDE Abirateron (9, 10)

Abirateron

1002

STAMPEDE RT lokal Primärtumor (11)

Radiotherapie 2061

ARCHES (12)

Enzalutamid 1150

73 37 14,4

ENZAMET (13)

Enzalutamid 1125

34

TITAN (14)

Apalutamid 1052

22,7

Primärer Endpunkt OS OS OS OS OS OS
rPFS OS rPFS/OS

De Novo M1 45–55% 25–75% 95% 100% 95% 100%
70% 58% 82%

OS Benefit Gesamtpopulation Medianes OS (Monate)
Nein 62,1 vs. 48,6 HR: 0,88 95%-KI: 0,68–1,14
Ja 57,6 vs. 47,2 HR: 0,72 95%-KI: 0,59–0,89
Ja 59,1 vs. 41,1 HR: 0,81 95%-KI: 0,69–0,95
Ja 53,3 vs. 36,5 HR: 0,66 95%-KI: 0,56–0,78
Ja 79 vs. 46 HR: 0,60 95%-KI: 0,50–0,71
Nein 42,5 vs. 41,6 (mittleres OS) HR: 0,92 95%-KI: 0,80–1,06
(Ja) NR vs. NR HR: 0,81 95%-KI: 0,53–1,25
Ja 3-Jahres-OS: 80% vs. 72 % HR: 0,67 95%-KI: 0,52–0,86
Ja 2-Jahres-OS: 82,4 vs. 73,5% HR: 0,67 95%-KI: 0,51–0,89

OS Benefit low M1 Medianes OS (Monate) Nein NR vs. 83,4 HR: 1,02 95%-KI: 0,67–1,55 Nein 63,5 vs. NR HR: 1,04 95%-KI: 0,70–1,55 Ja 93,2 vs. 76,7 HR: 0,76 95%-KI: 0,54–1,07 –
Ja
HR: 0,55 95%-KI: 0,41–0,76 Ja 49,1 vs. 45,4 (mittleres OS) HR: 0,68 95%-KI: 0,52–0,90 (Ja)
Ja
HR: 0,43 95%-KI: 0,26–0,72 Ja
HR: 0,67 95%-KI: 0,34–1,32

OS Benefit high M1 Medianes OS (Monate) (Ja) 39,8 vs. 35,1 HR: 0,78 95%-KI: 0,56–1,09 Ja 51,2 vs. 34,4 HR: 0,63 95%-KI: 0,50–0,79 Ja 39,9 vs. 35,2 HR: 0,81 95%-KI: 0,64–1,02 Ja 53,3 vs. 36,5 HR: 0,66 95%-KI: 0,56–0,78 Ja
HR: 0,54 95%-KI: 0,43–0,69 Nein 37,6 vs. 38,8 (mittleres OS) HR: 1,07 95%-KI: 0,90–1,28 (Ja)
Ja
HR: 0,80 95%-KI: 0,59–1,07 Ja
HR: 0,68 95%-KI: 0,50–0,92

Anmerkungen
Low vs. High: Post-hoc-Analyse
Low vs. High: prospektiv geplante Subgruppenanalyse
Low vs. High: Post-hoc-Analyse
Nur High Risk
Low vs. High: Post-hoc-Analyse
Low vs. High: prospektiv geplante Subgruppenanalyse
OS noch nicht reif + vorherig Docetaxel: 18% Low vs. High: prospektiv geplante Subgruppenanalyse NSAA-Kontrolle + geplant früher Docetaxel-Einsatz: 45% Low vs. High: prospektiv geplante Subgruppenanalyse + vorherig Docetaxel: 11%

KI: Konfidenzintervall; F/U: Follow-up; low/high M1: low/high volume metastatic disease; HR: Hazard Ratio; NSAA: nicht steroidales Antiandrogen; NR: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; rPFS: radiographisches progressionsfreies Überleben; RT: Radiotherapie Quelle: adaptiert nach Templeton A et al. (57)

11

Im Fokus: Urologische Tumoren

keinen Unterschied im Gesamtüberleben fand (Abbildung) (18). Andere direkte Vergleiche liegen bisher nicht vor. Die Wahl der zusätzlichen Therapie zur ADT sollte offen mit dem Patienten besprochen werden. Dabei sollten insbesondere Dauer und Art der Verabrei­ chung besprochen werden (im Falle einer Chemo­ therapie 6-malige intravenöse Therapie im Abstand von 3 Wochen, d. h. 4,5 Monate bzw. orale Dauer­ therapie von 2 bis 3 Jahren bei endokrinen Thera­ pien) sowie unter­schiedliche Toxizitäts-/Risikoprofile der Medikamente, wie zum Beispiel kardiale Neben­ wirkungen, Hypertonie, Anstieg der Transaminasen (Abirateron), Müdigkeit, Sturzgefahr (Enzalutamid), Hautausschlag, Hypothyreose (Apalutamid), rever­ sible Alopezie und Risiko von Fieber in Neutropenie (Docetaxel). Zu beachten sind auch die jeweilige Zulassung (gemäss compendium.ch) und der Ver­ gütungsstatus gemäss Spezialitätenliste (siehe spezialitä­tensliste.ch) sowie die sehr viel höheren Kos­ ten für neue endokrine Therapien.
Kastrationsresistentes Prostatakarzinom
Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) ist definiert als Krankheitsprogression (bestätigter An­ stieg des Tumormarkers PSA um insgesamt > 2 ng/ml und/oder radiologische Progression) unter fortgeführ­ ter ADT mit einem Gesamttestosteron < 1,7 nmol/l (19). Nicht metastasiertes kastrations­ resistentes Prostatakarzinom Findet sich in der Bildgebung (Skelettszintigraphie und thorako-abdominale Computertomographie) bei kastrationsresistenter Erkrankung kein sicherer Nachweis von Metastasen, so liegt ein nicht meta­ stasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom vor (nmCRPC oder M0 CRPC). Für diese im klinischen Alltag eher selten anzutreffende Situation konnte in drei randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien für Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid (Nu­ beqa®) im Vergleich zu Plazebo bei Männern mit einem Hochr­isiko-nmCRPC (definiert als PSA > 2,0 ng/ml und PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate) eine Ver­ längerung des metastasenfreien Überlebens um etwa 2 Jahre und eine Verbesserung der Prognose (Ge­ samtüberleben) gezeigt werden. Tabelle 2 gibt einen Überblick über diese drei Studien (20–25). Die 3 Medi­ kamente wurden nicht direkt miteinander verglichen, aber die Effektivität erscheint insgesamt sehr ähn­ lich. Unterschiede gibt es im Nebenwirkungsprofil. So scheint Darolutamid mit etwas weniger zentralner­ vösen Nebenwirkungen, wie Müdigkeit und neuro­ kognitiven Veränderungen, einherzugehen (26). Da auch in den Plazebogruppen dieser Studien das mediane Überleben gut 4,5 Jahre betrug, sollte vor dem Hintergrund von Komorbiditäten und Fitness («frailty») kritisch geprüft werden, ob die mutmassliche Lebenserwartung wirklich von der Tumorerkrankung bestimmt wird.
Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom
Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostata­ karzinom (mCRPC) sind die etablierten medikamen­ tösen Therapieoptionen die neuen endokrinen The­ rapien – Abirateron und Enzalutamid – sowie die Chemotherapie mit den Taxanen Docetaxel und Cabazitaxel (Jevtana®) oder allenfalls der Alpha-Strah­ ler Radium-223 (Xofigo®). Diese Medikamente zeigten in Phase-III-Studien jeweils einen Überlebensvorteil. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Zulassungs­ studien (27–34). Parallel zu allen diesen Therapien wird die ADT jeweils unbegrenzt weitergeführt. Die optimale Sequenz dieser Therapien ist zum jetzi­ gen Zeitpunkt allerdings unklar. Sie hängt jedoch stark

Tabelle 2
Phase-III-Studien zum nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Studienname

PROSPER (20, 21)

Medikament

Enzalutamid vs. Plazebo

Patientenanzahl

1401

Mediane PSA-Verdopplungszeit

3,7 Monate

Medianes metastasenfreies Überleben 36,6 Monate vs. 14,7 Monate

(= primärer Endpunkt)

HR: 0,29

95%-KI: 0,24–0,35

p < 0,001 Medianes OS 67 Monate vs. 56,3 Monate HR: 0,73 95%-KI: 0,61–0,89 p = 0,001 SPARTAN (22, 23) Apalutamid vs. Plazebo 1207 4,5 Monate 40,5 Monate vs. 16,2 Monate HR: 0,28 95%-KI: 0,32–0,63 p < 0,001 73,4 Monate vs. 59,9 Monate HR: 0,79 95%-KI: 0,65–0,96 p = 0,0161 ARAMIS (24, 25) Darolutamid vs. Plazebo 1509 4,6 Monate 40,4 Monate vs. 18,4 Monate HR: 0,41 95%-KI: 0,34–0,50 p < 0,001 Medianes OS in beiden Gruppen bisher nicht erreicht 3-Jahres-OS: 83 vs. 77% HR: 0,69; 95%-KI: 0,53–0,88 p = 0,003 KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; OS: Gesamtüberleben 12 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 Im Fokus: Urologische Tumoren Abbildung: Schema der Multi-Arm-Multi-Stage-STAMPEDE-Studie. Quelle und Copyright: MRC CTU at UCL. von den eingesetzten Vortherapien in der hormon­ sensitiven, metastasierten Situation respektive in der nmCRPC-Situation ab. Der Einsatz einer zwei­ ten neuen endokrinen Therapie nach Progression unter einer ersten endokrinen Therapie (d. h. Abira­ teron nach Enzalutamid oder umgekehrt) ist auf­ grund der hohen Kreuzresistenz und des geringen klinischen Benefits meist nicht empfohlen (PSA-An­ sprechen für Abirateron nach Enzalutamid 1–4%; PSA-Ansprechen für Enzalutamid nach Abirateron 19%) (35–37). Personalisierte Medizin beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom PARP-Hemmer In gesunden Körperzellen werden DNA-Doppelstrang­ brüche mittels der homologen Rekombinationsrepa­ ratur (HRR) repariert. Bei defizienter HRR (z. B. bei BRCA1- oder BRCA2-Mutationen) fällt die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen aus, und die DNAEinzelstrangreparatur muss durch die PARP (Poly[ADPRibose]-Polymerase) erfolgen. Wird dieser PARPReparatur­mechanismus durch einen PARP-Inhibitor gehemmt, kommt es zum Tod der Tumorzelle (soge­ nannte synthetische Letalität) (38, 39). Bei rund 20% der Männer mit mCRPC finden sich Alterationen in den Genen der HRR. Dabei ist BRCA2 am häufigsten betroffen (40). In der randomisierten Phase-III-Studie PROfound wurde bei Männern mit mCRPC der PARP-Hemmer Olaparib (Lynparza®; 300 mg, zweimal täglich per os) mit einem Kontrollarm verglichen (41). Alle Männer mussten eine Krankheitsprogression unter einer Be­ handlung mit Abirateron und/oder Enzalutamid auf­ weisen. Im Kontrollarm wurde den Patienten dann jenes NHA verabreicht, das sie noch nicht erhalten hatten (d. h. Abirateron bei Vortherapie mit Enzalu­ tamid und umg­ e­kehrt bzw. erneut eine der beiden Substanzen bei Vorbehandlung mit beiden). Stratifi­ ziert wurde nach dem früheren Einsatz von Taxanen. Ein Cross-over war erlaubt. Alle Patienten mussten zu­ dem eine somatische Alteration in einem DNA-Scha­ densreparatur-Gen aufweisen, welches eine direkte oder indirekte Rolle in der HRR spielt. Es wurden 2 Ko­ horten gebildet. Der primäre Endpunkt war das radio­ logische progressionsfreie Überleben (rPFS) in der Kohorte A mit BRCA1-, BRCA2- oder ATM-­Alteratio­ nen. In dieser Kohorte war das rPFS im Olaparib-Arm schliesslich signifikant länger (medianes rPFS mit Olaparib 7,4 Monate gegenüber 3,6 Monaten im Kon­ trollarm; HR: 0,34; p < 0,001) (41). Kürzlich wurden auch die Resultate zum Gesamtüber­ leben (OS) präsentiert. Das mediane OS in der Kohorte A war im Olaparib-Arm mit 19,1 Monaten signifikant länger als im Kontrollarm mit 14,7 Monaten (HR: 0,69; p = 0,02). In der Kohorte B (Patienten mit anderen so­ matischen Alterationen als BRCA1, BRCA2 oder ATM) lag das mediane OS im Olaparib-Arm bei 14,1 Mona­ ten und im Kontrollarm bei 11,5 Monaten (HR: 0,96; 95%-KI: 0,63–1,49). In der Gesamtpopulation betrug das mediane OS im Olaparib-Arm 17,3 Monate und im Kontrollarm 14,0 Monate (HR: 0,79; 95%-KI: 0,61–1,03). Betrachtet man die OS-Daten aufgeschlüsselt für die SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 13 Im Fokus: Urologische Tumoren 14 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 Tabelle 3 Phase-III-Studien beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom Studie COU-AA 302 (27) Medikament Abirateron vs. Plazebo Einsatz vor Docetaxel Patientenanzahl 1088 PREVAIL (28) Enzalutamid vs. Plazebo vor Docetaxel 1717 TAX 327 (29) Docetaxel vs. Mitoxantron 1006 COU-AA 301 Abirateron vs. Plazebo (30) nach Docetaxel 1195 AFFIRM (31) Enzalutamid vs. Plazebo nach Docetaxel 1199 ALSYMPCA (32) Radium-223 (Alpha-Strahler) vs. Plazebo Nach Docetaxel (bei prädominant ossärer 921 Metastasierung ohne viszerale Metastasen) TROPIC (33) Cabazitaxel vs. Mitoxantron nach Docetaxel 755 CARD (34) Cabazitaxel vs. Enzalutamid oder Abirateron (alternativer Androgenhemmer, der in Vortherapie noch nicht benutzt wurde) nach Docetaxel und nach Androgenhemmer (Abirateron oder Enzalutamid) 255 HR: Hazard Ratio; OS: Gesamtüberleben; rPFS: radiographisches progressionsfreies Überleben Primärer Endpunkt Koprimäre Endpunkte: rPFS und OS Koprimäre Endpunkte: rPFS und OS OS OS OS OS OS rPFS Medianes OS 34,7 Monate vs. 30,3 Monate HR: 0,81 95%-KI: 0,70–0,93 p = 0,0033 32,4 Monate vs. 30,2 Monate HR: 0,71 95%-KI: 0,60–0,84 p < 0,001 18,9 Monate vs. 16,5 Monate HR: 0,76 95%-KI: 0,62–0,94 p = 0,009 15,8 Monate vs. 11,2 Monate HR: 0,74 95%-KI: 0,64–0,86 p < 0,0001 18,4 Monate vs. 13,6 Monate HR: 0,63 95%-KI: 0,53–0,75 p < 0,001 14,0 Monate vs. 11,2 Monate HR: 0,70 95%-KI: 0,55–0,88 p = 0,002 15,1 Monate vs. 12,7 Monate HR: 0,70 95%-KI: 0,64–0,86 p < 0,0001 13,6 Monate vs. 11,0 Monate HR: 0,64 95%-KI: 0,46–0,89 p = 0,008 Medianer Überlebensvorteil 4,4 Monate 2,3 Monate 2,5 Monate 4,6 Monate 4,8 Monate 3,8 Monate 2,4 Monate 2,6 Monate Im Fokus: Urologische Tumoren einzelnen DNA-Alterationen, so zeigt sich, dass der OS-Benefit hauptsächlich durch BRCA1 (n = 10 Pa­ tienten, HR: 0,42; 95%-KI: 0,12–1,53) und BRCA2 (n = 128 Patienten, HR: 0,59; 95%-KI: 0,37–0,95) getrieben ist (42). Als Kritikpunkt der Studie ist der sehr schwache Kontrollarm anzusehen, da die Ansprechraten für das eine NHA nach Einsatz des anderen erwartungs­ gemäss sehr tief sind und einige Patienten keine Chemotherapie erhalten haben (36). PSMA-Therapie Viele Prostatakarzinomzellen exprimieren PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen), was thera­ peutisch genutzt werden kann. Mit 177LutetiumPSMA-617 steht eine Verbindung eines PSMALiganden mit einem therapeutisch wirksamen Be­ tastrahler (177Lu) zur Verfügung. In einer ersten ran­ domisierten Phase-II-Studie mit 200 Patienten (ANZUP 1603) wurde 177Lutetium-PSMA mit der Chemotherapie Cabazitaxel verglichen (43). Alle Studienteilnehmer hatten ein mCRPC mit relevan­ ter PSMA-Expression in allen Tumoranteilen und als Vortherapie mindestens eine neue endokrine Therapie und Docetaxel erhalten. Bei allen Patienten musste als Diagnostik ein 68GaPSMA-PET und ein 18F-FDG-PET-CT vorliegen. Sie durf­ ten dabei nur PSMA-positive Läsionen und keine FDGpositiven und gleichzeitig PSMA-negativen Läsionen aufweisen. Im 177Lutetium-PSMA-617-Arm erhielten die Patienten bis zu 6 Zyklen Lutetium mit 8,5 GBq als intravenöse Therapie in 6-wöchigen Abständen. Im Cabazitaxel-Arm wurden bis zu 10 Zyklen Cabazitaxel 20 mg/m2 i. v. alle 3 Wochen verabreicht. Der primäre Endpunkt war das PSA-Ansprechen (definiert als PSAReduktion um ≥ 50% gegenüber der Baseline). Die PSA50-Response lag im Lu-PSMA-Arm bei 66%, ver­ glichen mit 37% im Cabacitaxel-Arm, was einer ab­ soluten Reduktion von 29% entspricht und statistisch signifikant war. Präliminäre Daten zum sekundären Endpunkt PSA-PFS zeigten eine HR von 0,69 zuguns­ ten der Lu-PSMA-Therapie (zum Zeitpunkt der Publi­ kation noch nicht signifikant). Nebenwirkungen im Lu-PSMA-Arm waren v. a. Thrombopenie (G3/4: 11%), Anämie (G3/4: 8%), Mundtrockenheit (G1/2: 59%) so­ wie trockene Augen (G1/2: 30%). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 177Lu-PSMA bei vorbehandelten mCRPC-Patienten eine gute Wirk­ samkeit hat, zumindest gemessen am biochemischen Ansprechen, und somit eine aussichtsreiche Therapie darstellt. Die Resultate der laufenden Phase-III-Studie VISION, welche die 177Lu-PSMA-617-Therapie gegen die Best Supportive Care (BSC) bei Patienten mit PSMA-positivem mCRPC nach Vortherapie mit min­ destens einer neuen endokrinen Therapie und ein bis zwei Taxanen vergleicht, sind zum jetzigen Zeitpunkt noch ausstehend (44). Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Hemmern Immuntherapien mit Immun-Checkpoint-Hemmern haben beim Prostatakarzinom bisher insgesamt ent­ täuscht. So lag in der Phase-II-Studie KEYNOTE-199, welche 258 Patienten mit mCRPC und Progression nach Docetaxel untersuchte, die objektive radiogra­ phische Ansprechrate mit Pembrolizumab bei PDL-1positiven Tumoren bei nur 5% (45). Die randomisierte Phase-III-Studie IMbassador250 schloss 759 Patienten mit mCRPC ein und verglich Enzalutamid mit oder ohne Atezolizumab (einem PD-L1-Antikörper) (46). Alle Studienteilnehmer waren entweder progredient nach Abirateron und Doceta­ xel oder keine Kandidaten für eine Chemotherapie. In Bezug auf den primären Endpunkt OS unterschie­ den sich die beiden Vergleichsgruppen nicht (media­ nes OS 15,2 Monate unter Atezolizumab plus Enzalu­ tamid gegenüber 16,6 Monate unter Enzalutamid mono, HR: 1,12). Auch Subgruppenanalysen zeigten keine Gruppe, die von der Ergänzung mit der Immun­ therapie profitierte. Tumoren mit defizientem Mismatch-Reparatur-Mecha­ nismus (dMMR) oder hoher Mikrosatelliten-Instabili­ tät (MSI-H) zeigen in der Regel ein gutes Anspre­ chen auf Immun-Checkpoint-Hemmer, unabhängig vom Tumortyp. Dies zeigte etwa die Studie KEY­ NOTE-158 für Pembrolizumab (Keytruda®) (47). Diese Studie (zusammen mit weiteren) führte zur FDA-Zu­ lassung von Pembrolizumab bei soliden Tumoren mit dMMR nach Progress unter Vortherapien, wenn keine guten alternativen Therapieoptionen bestehen. Ob­ wohl der Anteil an Männern mit Prostatakarzinom in KEYNOTE-158 sehr klein war (n = 6) und der Anteil von Prostatakarzinomen mit dMMR/MSI-H < 5% beträgt, kommt eine entsprechende Therapie bei fehlenden Alternativen in diesen Einzelfällen in Betracht (47–51). Grundsätzlich ist die somatische Testung (Tumor­ gewebe) auf Alterationen in den Genen für HRR und auf dMMR sowie die Keimbahntestung (Blutanalyse) auf Alterationen in den Genen für HRR gemäss inter­ nationaler Leitlinien beim mCRPC empfohlen, da sich daraus die oben erwähnten therapeutischen Optio­ nen ergeben können. Wichtig zu wissen, ist, dass ins­ besondere die Keimbahntestung eine umfassende Aufklärung des Patienten bedingt und eine Kostengut­ sprache der Krankenkasse benötigt (15, 16). Knochengesundheit Metastasiertes hormonsensitives Prostatakar­zinom Bei Männern mit mHSPC ist die Prävention eines Knochenabbaus unter der ADT wichtig. Patienten sol­ len ermutigt werden, sich genügend zu bewegen und auf Nikotin sowie übermässigen Alkoholkonsum zu verzichten. Zudem ist auf eine ausreichende VitaminD- und Kalziumzufuhr zu achten. Die Gabe von Zole­ dronat 4 mg alle 4 Wochen (Zometa®) ergab keinen 16 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 Im Fokus: Urologische Tumoren Nutzen in Bezug auf die Zeit bis zum Auftreten eines ersten Skelettereignisses (Skeletal-Related Event, SRE) oder hinsichtlich des Gesamtüberlebens (52, 53). Zole­ dronat alle 4 Wochen und auch Denosumab 120 mg alle 4 Wochen (Xgeva®) sollten deshalb nicht verab­ reicht werden. Mithilfe des «Fracture Risk Assessment Tool» (FRAX®)-Algorithmus lässt sich das 10-JahresFrakturrisiko mit oder ohne Knochendichtemessung berechnen. Bei hohem Frakturrisiko kann der Einsatz von Denosumab 60 mg alle 6 Monate (Prolia®) oder Zoledronat 5 mg einmal jährlich (Aclasta®) überlegt werden. Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom Bei Patienten mit mCRPC mit Knochenmetastasen wird neben Ermutigung zur Bewegung und zu aus­ reichender Vitamin-D- und Kalziumzufuhr der Einsatz von Zoledronat (4 mg, alle 4 Wochen) oder Denosu­ mab (120 mg alle 4 Wochen) empfohlen, da dies das Auftreten von skelettalen Ereignissen (pathologische Frakturen, Radiotherapie, Operation am Knochen und Myelokompression) verzögern oder verhindern kann (54–56). Vor Behandlungsbeginn sollte eine zahnärztliche Untersuchung erfolgen, da ein nicht sanierter Zahn­ status und insbesondere Wurzelbehandlungen unter einer Behandlung mit Denosumab oder Bisphospho­ naten mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Kieferosteonekrose assoziiert sind. Zudem ist auf eine ausreichende Kalziumsub­stitution zu achten und der Kalziumspiegel vor Verabreichung zu kontrollieren.n PD Dr. med. Arnoud Templeton Leitender Arzt Onkologie arnoud.templeton@claraspital.ch Dr. med. Thomas Schmid Leitender Arzt Medizinische Onkologie St. Claraspital Tumorzentrum C21 Kleinriehenstrasse 30 4058 Basel Interessenkonflikte: Arnoud Templeton: Honorare: Astellas; Advisory Board: MSD, Astellas, BMS (Inst.), MSD (Inst.), Janssen (Inst.), Roche (Inst.), Sanofi (Inst.); Kongress-/Reiseunterstützung: Sanofi, Janssen, Ipsen, Roche. Thomas Schmid: Keine Quellen: 1. Gravis G et al.: Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in noncastrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label; phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(2):149-158. 2. Gravis G et al.: Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non-Castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial. Eur Urol. 2016;70(2):256-262. 3. Sweeney CJ et al.: Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. 4. Kyriakopoulos CE et al.: Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-1087. 5. James ND et al.: Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line longterm hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage; platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163-1177. Merkpunkte n In den letzten 6 Jahren konnte für das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom (mHSPC) in grossen Phase-III-Studien eine deutliche Verbesserung der Prognose durch die frühe Ergänzung einer Chemotherapie mit Docetaxel oder einer neuen endokrinen Therapie gezeigt werden. n Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) sind die neuen endokrinen Therapien – Abirateron und Enzalutamid – sowie die Chemotherapie mit den Taxanen Docetaxel und Cabazitaxel oder allenfalls der Alpha-Strahler Radium-223 die etablierten medikamentösen Therapieoptionen. n Die optimale Sequenz dieser Therapien ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar. n In der randomisierten Phase-III-Studie PROfound erreicht der PARP-Hemmer Olaparib bei Männern mit mCRPC und Mutation in einem mit der DNA-Reparatur assoziierten Gen (insbesondere einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation) und Krankheitsprogression unter einer Behandlung mit Abirateron und/oder Enzalutamid ein signifikant besseres rPFS und OS im Vergleich zu A­ birateron bzw. Enzalutamid. n 177Lutetium-PSMA-617 erreichte im Vergleich zu Cabazitaxel eine signifikant bessere PSA50-Response. n Immuntherapien mit Immun-Checkpoint-Hemmern haben beim Prostatakarzinom bisher insgesamt enttäuscht. 6. Clarke NW et al.: Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol. 2019;30(12):1992-2003. Korrigendum in: Ann Oncol. 2020;31(3):442. 7. Fizazi K et al.: Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. 8. Fizazi K et al.: Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700. 9. James ND et al.: Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351. 10. James ND et al.: Abiraterone acetate plus prednisolone for hormone-naïve prostate cancer (PCa): Long-term results from metastatic (M1) patients in the STAMPEDE randomised trial (NCT00268476). Ann Oncol. 2020;31(Suppl 4):S509. 11. Parker CC et al.: Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. 12. Armstrong AJ et al.: ARCHES: A Randomized; phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic HormoneSensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(32):2974-2986. 13. Davis ID et al.: Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. 14. Chi KN et al.: Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24. 15. Parker C et al.: Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(9):1119-1134. 16. NCCN Guidelines Prostate Cancer, Version 3.2020, Nov 18.2020. https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_blocks.pdf 17. Bellera CA et al.: Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol. 2012;23(8):2166-2172. 18. Sydes MR et al.: Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multistage platform protocol. Ann Oncol. 2018;29(5):1235-1248. 19. Cornford P et al.: EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2017;71(4):630-642. 20. Hussain M et al.: Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(26):2465-2474. 21. Sternberg CN et al.: Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, CastrationResistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(23):2197-2206. 22. Smith MR et al.: Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-1418. 23. Small EJ et al.: Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalu­ tamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-­ resistant prostate cancer (nmCRPC). J Clin Oncol. 2020;38(15_Suppl):5516-5516. 24. Fizazi K et al.: Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-1246. 25. Fizazi K et al.: Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med. 2020;383(11):1040-1049. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 17 Im Fokus: Urologische Tumoren 26. Kumar J et al.: Comparative efficacy of apalutamide, darolutamide and enzalutamide for treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis. Urol Oncol. 2020;38(11):826-834. 27. Ryan CJ et al.: Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-160. 28. Beer TM et al.: Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. 29. Berthold DR et al.: Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008;26(2):242-245. 30. Fizazi K et al.: Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, doubleblind; placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):983-992. 31. Scher HI et al.: Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. 32. Parker C et al.: Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. 33. de Bono JS et al.: Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a rando­ mised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. 34. de Wit R et al.: Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. 35. Attard G et al.: Abiraterone Alone or in Combination With Enzalutamide in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer With Rising Prostate-Specific Antigen During Enzalutamide Treatment. J Clin Oncol. 2018;36(25):2639-2646. 36. Khalaf DJ et al.: Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. 37. de Bono JS et al.: Antitumour Activity and Safety of Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Previously Treated with Abira­ terone Acetate Plus Prednisone for ≥ 24 weeks in Europe. Eur Urol. 2018;74(1):37-45. 38. Pezaro C.: PARP inhibitor combinations in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835919897537. 39. Iglehart JD et al.: Synthetic lethality – a new direction in cancer-drug development. N Engl J Med. 2009;361(2):189-191. 40. Robinson D et al.: Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015;161(5):1215-1228. 41. de Bono JS et al.: Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102. 42. Hussain M et al.: Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;383(24):2345-2357. 43. Hofman MS et al. [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10276):797-804. 44. Study of 177Lu-PSMA-617 in Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer ­(VISION). NCT03511664. www.clinicaltrials.gov 45. Antonarakis ES et al.: Pembrolizumab for Treatment-Refractory Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Multicohort, Open-Label Phase II KEYNOTE-199 Study. J Clin Oncol. 2020;38(5):395-405. 46. Sweeney CJ et al.: IMbassador250: A phase III trial comparing atezolizumab with enzalutamide vs enzalutamide alone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, Abstract CT014. 47. Marabelle A et al.: Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10. 48. Le DT et al.: Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-413. 49. Abida W et al.: Analysis of the Prevalence of Microsatellite Instability in Prostate Cancer and Response to Immune Checkpoint Blockade. JAMA Oncol. 2019;5(4): 471-478. 50. Robinson D et al.: Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015;161(5):1215-1228. 51. Middha S et al.: Reliable Pan-Cancer Microsatellite Instability Assessment by Using Targeted Next-Generation Sequencing Data. JCO Precis Oncol. 2017. doi: 10.1200/PO.17.00084. 52. James ND et al.: Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage; platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163-1177. 53. Smith MR et al.: Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202 (alliance). J Clin Oncol. 2014;32(11):1143-1150. 54. Coleman R et al.: Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2020;31(12):1650-1663. 55. Saad F et al.: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2004;96(11):879-882. 56. Fizazi K et al.: Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-822. 57. Templeton A et al.: Interdisziplinäre schweizerische Konsensusempfehlungen, Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. SMF 2020;20(49-50):718-723. Prostatakrebs ist es egal, wer du bist. Informier dich. In der Schweiz erkranken jährlich 6100 Männer an Prostatakrebs. Am häufigsten betroffen sind Männer ab 50. Brich das Tabu und lass dich beraten – wir informieren, unterstützen und begleiten. 18 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021