Im Fokus: Urologische Tumoren

Medikamentöse Therapie des Nierenzellkarzinoms
Systemtherapie im metastasierten Stadium von zentraler Bedeutung
Das Nierenzellkarzinom ist der häufigste Nierentumor unter den malignen Nierentumoren. Bei den lokalisierten Stadien ist der Therapieansatz kurativ und die Operation ist die Therapie der Wahl. Im metastasierten Stadium steht die medikamentöse Systemtherapie im Zentrum der Behandlung – im Folgenden dazu ein Überblick.

GINA TREICHLER, ANJA LORCH

SZO 2021; 1: 6–9.

Anja Lorch Gina Treichler

Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigeren solid­ en Tumoren des erwachsenen Menschen. In der Schweiz erkranken durchschnittlich um die 1000 Perso­ nen jährlich an einem Nierenzellkarzinom, die Anzahl Sterbefälle pro Jahr liegt bei etwa 300 (1, 2). Das mitt­ lere Erkrankungsalter liegt um das 70. Lebensjahr, Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Über 80% der malignen Nierentumore sind Nieren­ zellkarzinome, seltener finden sich unter anderem Urothelkarzinome, Lymphome und Sarkome. Wäh­ rend früher Makrohämaturie, Flankenschmerzen und ein palpierbarer abdomineller Tumor als klassische Symptomtrias zum Zeitpunkt der Diagnosestellung häufiger vorhanden waren, ist dies heute nur noch bei < 10% der Patienten der Fall. Die Mehrzahl der Erkrankungen wird asymptomatisch als Zufallsbefund im Rahmen einer abdominalen Bildgebung diagnos­ tiziert. Heterogene Krankheitsgruppe Die Nierenzellkarzinome stellen eine heterogene Krankheitsgruppe dar. Histologisch findet sich in etwa drei Viertel der Fälle ein klarzelliges Nierenkarzinom. Das papilläre Nierenzellkarzinom Typ 1 oder 2 wird in 15% der Fälle und das chromophobe Nierenzellkarzi­ nom in 5% diagnostiziert. Weitere Subtypen, wie bei­ spielsweise das medulläre Nierenzellkarzinom, sind deutlich seltener. Bei allen histologischen Subgrup­ ABSTRACT Drug therapy of renal cell carcinoma: Central importance in the metastatic stage Renal cell carcinoma is the most common renal tumor among renal malignancies. In the ­localized stages, the therapeutic approach is curative and surgery is the treatment of choice. In the metastatic stage, systemic drug therapy is the focus of treatment – the following is an overview. Keywords: renal cell carcinoma, metastatic, targeted therapy, immunotherapy pen kann eine sarkomatoide Differenzierung auftre­ ten, eine solche sollte in der pathologischen Beurtei­ lung angegeben werden. Aus prognostischen sowie therapeutischen Gesichts­ punkten ist die Unterteilung in lokalisierte und metas­ tasierte Nierenzellkarzinome wichtig. Der Fokus dieses Artikels liegt auf der Therapie der metastasierten Stadien. Risikostratifikation im metastasierten Stadium Zur standardisierten Beurteilung der Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms wurden Risiko­ scores entwickelt. Der MSKCC(Memorial Sloan Ket­ tering Cancer Center)-Score wurde für Patienten entwickelt, die in der Vergangenheit Interferon erhiel­ ten, und wurde durch den IMDC(International Meta­ static RCC Database Consortium)-Score ersetzt, der in aktuellen Studien angewendet wird. Im Vergleich zum MSKCC-Score werden darin zwei zusätzliche Risikofaktoren (absolute Neutrophilen- und absolute Thrombozytenzahl) zur Einteilung in die 3 Prognose­ klassen günstig, intermediär und ungünstig berück­ sichtigt (Tabellen 1 und 2). Die mittels IMDC-Score ermittelte Risikogruppe ist relevant für die Auswahl der Systemtherapie. Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Der Therapieansatz in den metastasierten Stadien ist in der Regel palliativ, die medikamentöse System­ therapie steht dabei im Zentrum der Behandlung. In den letzten Jahren wurden viele Studien zur Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), zu Immuntherapien (IO) und zuletzt auch zu Kombinationen aus beiden Substanzklassen sowohl für die Erstlinien- als auch für die Folgelinientherapie veröffentlicht, die die Thera­ pieempfehlungen nachhaltig verändert haben bezie­ 6 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 Im Fokus: Urologische Tumoren hungsweise fortlaufend verändern. Vor der Einleitung einer Systemtherapie sollte immer die Möglichkeit eines abwartenden Vorgehens evaluiert werden. Diese sogenannte Watchful-Waiting-Strategie umfasst eng­ maschige klinische und radiologische Kontrollen. Ge­ eignete Kandidaten dafür sind insbesondere asym­ ptomatische Patienten mit geringer Tumorlast und nur langsam progredientem Tumorwachstum. Operative Therapie In der Ära der Zytokintherapie mit Interferon alpha wurde bei Patienten in gutem Allgemeinzustand vor Einleitung einer Systemtherapie mehrheitlich eine zytoreduktive Tumornephrektomie durchgeführt (3). Im Zeitalter der TKI konnten die beiden randomisier­ ten Studien CARMENA (4) und SURTIME (5) hingegen keinen Vorteil mehr für die primäre Tumornephrekto­ mie im Vergleich zur Systemtherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenkarzinom zeigen. Die zytoreduktive Nephrektomie stellt somit keinen Therapiestandard mehr dar, kann aber bei selektio­ nierten Patienten weiterhin ein sinnvolles Vorgehen sein. Bei Vorliegen einer Oligometastasierung kann die Resektion der Metastasen bei einigen Patienten auch Bestandteil eines individualisierten Therapie­ konzepts sein. Die chirurgische Entfernung von Metastasen ist zu­ dem bei einzelnen Patienten für das Erreichen einer palliativen Symptomkontrolle sinnvoll. So kann bei­ spielsweise die chirurgische Dekomprimierung einer intraspinalen Metastase eine drohende Querschnitt­ symptomatik vermeiden. Medikamentöse Erstlinientherapie Die Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms ist auf­ grund der Zulassung von neuen Substanzen in den letzten Jahren stark im Wandel. Aktuell sind verschie­ dene Kombinations- und Monotherapien verfügbar, die Wahl des Therapieschemas erfolgt oft abhängig von der IMDC-Risikogruppe. Es ist wichtig, zu erwäh­ nen, dass sich die Therapieempfehlungen primär auf das klarzellige Nierenzellkarzinom beziehen. In die grossen Studien wurden hauptsächlich Patienten mit diesem häufigen Subtyp eingeschlossen, nicht immer jedoch Patienten mit nicht klarzelligen Nierenkar­ zinomen. Nachdem jahrelang eine Erstlinientherapie mit Zyto­ kinen Standard war, wurden diese von TKI mit Angio­ genese-hemmender Aktivität abgelöst. Die Medi­ kamente Sunitinib (Sutent®), Pazopanib (Votrient®), Sorafenib (Nexavar®) sind in dieser Indikation in der Schweiz und in Europa zugelassen, der TKI Tivozanib (Fotivda®) hingegen nur in Europa. Sunitinib und Pa­ zopanib zeigten in den Zulassungsstudien eine signi­ fikante Verlängerung des progressionsfreien Über­ lebens (Progression Free Survival, PFS) im Vergleich zur vorhergehenden Standardtherapie mit Interferon Tabelle 1 IMDC-Risikoscore Als Risikofaktoren gelten: n Karnofsky Performance Status (KPS) < 80% n Zeit von der Erstdiagnose bis zum Beginn der systemischen Therapie im Rezidiv < 1 Jahr n Hämoglobin unterhalb des unteren Normwertes (geschlechtsspezifisch) n Kalzium (Albumin-korrigiert) > 2,5 mmol/l n absolute Neutrophilenzahl > oberer Normwert n absolute Thrombozytenzahl > oberer Normwert

Tabelle 2
IMDC-Risikogruppen und korrespondierendes medianes Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Risikofaktoren 0 1–2 3–6

Risikokategorie günstig intermediär ungünstig

medianes OS (Monate) 43,2 22,5 7,8

alpha oder Plazebo, eine Verbesserung des Gesamt­ überlebens (Overall Survival, OS) konnte hingegen nicht nachgewiesen werden (6, 7). Das in der Schweiz nicht zugelassene Tivozanib verbesserte das PFS so­ wie die Ansprechrate im Vergleich zu Sorafenib, das OS wurde ebenfalls nicht signifikant verbessert (8). Neue, prospektive Daten aus Phase-III-Studien haben in den letzten Jahren dazu geführt, dass die Immuntherapie zunehmend auch im Rahmen der Erstlinientherapie an Bedeutung gewann und heute fester Bestandteil der Therapie ist. Anstelle der bisher eingesetzten Monotherapie mit TKI ist aktuell der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren erste Wahl in allen Risikogruppen und unabhängig vom PD-L1-Ex­ pressionsstatus. Die CheckMate-214-Studie konnte zeigen, dass die Kombinationstherapie mit dem AntiPD-1-Rezeptor-Antikörper Nivolumab (Opdivo®) und dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) bei Patienten mit intermediärem und ungüns­tigem Risiko zu einer signifikanten Verlängerung des OS, des PFS sowie der Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) führt (9). Eine Verbesserung des OS und PFS konnte ebenso für die Kombination des Anti-PD1-Antikörpers Pembrolizumab (Keytruda®) mit dem TKI Axitinib (Inlyta®) in der Studie KEYNOTE-426 be­ legt werden, anders als in der CheckMate-214-Studie hier für alle Risikogruppen (10). Auch die in Europa nicht zugelassene Kombination des Anti-PD-L1-Anti­ körpers Avelumab (Bavencio®) mit dem TKI Axitinib führte in der Studie JAVELIN Renal 101 zu einer Ver­ längerung des PFS (11). Alle drei Kombinationen wurden gegen den TKI Sunitinib in einer Dosierung von 50 mg im Intervall 4 Wochen / 2 Wochen Pause verglichen (Tabelle 3). Auf dem letztjährigen ESMOKongress wurden zudem Daten aus der Phase-III-Stu­ die CheckMate 9ER zur Kombination des TKI Cabo­

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Tabelle 3
Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Erstlinientherapie

Studie CheckMate 214 (9) KEYNOTE-426 (10) JAVELIN Renal 101 (11) CheckMate 9ER (12)
CLEAR-Studie (14)

Untersuchte Kombination Nivolumab + Ipilimumab Pembrolizumab + Axitinib Avelumab + Axitinib Nivolumab + Cabozantinib Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Lenvatinib + Everolimus

Kontrolle Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib
Sunitinib

Primäre Endpunkte PFS + OS PFS + OS PFS PFS + OS
PFS

Positiv für IMDC-Risikogruppe Intermediär und ungünstig alle alle alle
alle

zantinib (Cabometyx®) mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab gezeigt. Auch hier wurde mit Sunitinib verglichen, und auch in dieser Studie konnten für alle Risikogruppen signifikante Vorteile im OS und PFS zugunsten der Kombination gezeigt werden (12). Die Kombination hat ganz aktuell Einzug in die Empfeh­ lungen der ESMO zur Erstlinienbehandlung bei Pa­ tienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ge­ funden (13). Im Februar wurden auf dem diesjährigen ASCO-GU-Kongress Daten der CLEAR-Studie prä­ sentiert und zwischenzeitlich auch als Manuskript ver­ öffentlicht (14). In dieser dreiarmigen Phase-III-Studie wurde die Kombination des TKI Lenvatinib mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab versus Lenva­ tinib plus den mTOR-Inhibitor Everolimus sowie versus den TKI Sunitinib mono verglichen. Es konnte ein signifikanter Vorteil sowohl im PFS als auch ein Vorteil im OS für die Kombination TKI/IO gegenüber beiden Vergleichsarmen für alle Risikogruppen ge­ sehen werden.
Medikamentöse Zweitlinientherapie sowie Folgetherapien
Wichtig für die Wahl der medikamentösen Zweit­ linientherapie sind, neben der vorhergegangenen Therapie, auch der Allgemeinzustand und mögliche Komorbiditäten des Patienten. Sofern in der ersten Therapielinie ein TKI eingesetzt wurde, bestehen

Tabelle 4
Aktuell in der Schweiz zugelassene Kombinationen der Erstlinie

Studie (Phase III)
n ORR (%) CR (%) PFS (Monate) Medianes OS (Monate)

CheckMate 214

KEYNOTE-426

Nivo + Ipi vs. Sunitinib

Pembro + Axi vs. Sunitinib

Intermediäres/Hochrisiko (23) Alle Risikogruppen (24)

1096 861

42 vs. 29 p < 0,0001 60 vs. 40 p < 0,0001 11 vs. 1 9 vs. 3 9,7 vs. 9,7 p = 0,0027 15,4 vs. 11,1 p < 0,0001 NR vs. 26,6 p < 0,0001 NR vs. 35,7 p < 0,0001 mehrere evidenzbasierte Möglichkeiten für die Zweit­ linientherapie. Der Einsatz des Anti-PD-1-RezeptorAntikörpers Nivolumab führte in der Studie CheckMate 025 zu einer Verlängerung des OS verglichen mit dem mTOR(mammalian Target of Rapamycin)Inhibitor und dem damaligen Standard in der Zweit­ linie Everolimus (Afinitor®) und war die erste zugelas­ sene Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei Patienten mit Nierenzellkarzinomen (15). Auch der TKI Cabozantinib konnte in der Phase-III-Studie METEOR im Vergleich mit Everolimus eine Verbesserung des OS, des PFS sowie der Ansprechrate erreichen (16). Als weitere Option kann Lenvatinib (Lenvima®), ein TKI mit AntiEGFR-Aktivität, mit Everolimus kombiniert werden. Diese Kombination zeigte ebenfalls einen OS- und einen PFS-Vorteil gegenüber einer Monotherapie mit Everolimus, allerdings nur in einer Phase-II-Studie (17). Da die Immuntherapie erst seit Kurzem als Stan­ dard in der Erstlinientherapie gilt, stehen Daten be­ züglich der sinn­vollen Sequenz in der Folgelinie zum jetzigen Zeitpunkt noch aus. Jedoch sollten noch nicht eingesetzte Substanzen mit belegter Wirksam­ keit bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und gutem Allgemein­zustand nach Möglichkeit in der Zweit­ linie und den Folgel­inien eingesetzt werden, sie zei­ gen auch dort Wirksamkeit. Nach einer Vorbehand­ lung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren allein sollten hier demnach TKI eingesetzt werden. Für weitere Folgetherapien können die Substanzen zum Einsatz kommen, die in den vorgängigen Therapielinien noch nicht verabreicht wurden. Es gibt derzeit keine Emp­ fehlung bezüglich der optimalen Medikamenten­ sequenz. Medikamentöse Therapie der nicht klarzelligen, metastasierten Nierenzellkarzinome Für die medikamentöse Therapie von Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen, die keine klar­ zellige Histologie aufweisen, gibt es wenig Evidenz. Dies liegt daran, dass die grossen, randomisierten Phase-III-Studien primär Patienten mit klarzelligen Nierenzellkarzinomen eingeschlossen haben. Daten für weitere histologische Subgruppen stammen häufig aus retrospektiven Studien oder aus Sub­ 8 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 Im Fokus: Urologische Tumoren Tabelle 5 Zweitlinientherapien Studie Cabozantinib vs. Everolimus METEOR (Phase III) (15) Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus (Phase II) (16) Nivolumab vs. Everolimus CheckMate 025 (Phase III) (14) n 658 153 821 ORR (%) 21 vs. 5 43 vs. 6 25 vs. 5 PFS (Monate) 7,4 vs. 3,8 p < 0,001 14,6 vs. 5,5 p = 0,003 4,6 vs. 4,4 p = 0,11 Gesamt-OS (Monate) 21,4 vs. 16,5 p = 0,003 25,5 vs. 15,54 p = 0,02 25 vs. 19,6 p = 0,002 gruppenanalysen grösserer Studien. Es gibt Evi­ denz für die Wirksamkeit verschiedener TKI und mTOR-Inhibitoren in dieser Patientengruppe (18, 19). Die besten Daten existieren für Sunitinib, so­ dass diese Substanz derzeit das Medikament der Wahl in der Erstlinie darstellt. Aktuell wurden auf dem ASCO-GU-Kongress Daten einer Phase-II-Stu­ die (SWOG 1500) für papilläre Nierenzellkarzinome präsentiert, die eine Überlegenheit des TKI Cabo­ zantinib gegenüber dem Kontrollarm Sunitinib zeig­ ten (20). Cabozantinib stellt eine neue Therapie­ option bei den papillären Nierenzellkarzinomen in der Erstlinie dar. Wann i­mmer möglich, sollen Patienten mit nicht klarzelligen Nierenzellkarzinomen im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Merkpunkte n Klarzellige Nierenzellkarzinome sind die häufigste histologische Subgruppe. n Eine Tumornephrektomie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom sollte nur noch bei selektionierten Patienten erfolgen. n Wichtig für Prognose und Therapiewahl ist die Einteilung in Risikogruppen mittels IMDC-Score. n Die Immuntherapie, entweder als Kombination zweier Substanzen für die intermediäre und hohe Risikogruppe oder mit einem TKI kombiniert für alle Risikogruppen, ist heute die Standardtherapie in der Erstlinie. n Nach der Erstlinientherapie sind unter anderem der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, der TKI Cabozantinib und die Kombination aus TKI und mTOR-Inhibitor Lenvatinib und Everolimus zugelassen. n Patienten mit nicht klarzelligen Nierenzellkarzinomen sollten nach Möglichkeit in Studien eingeschlossen werden. n Patienten mit sarkomatoider Differenzierung sollten in der Erstlinie immer mit einer Immuntherapie behandelt werden. Therapie bei sarkomatoider Differenzierung Eine sarkomatoide Differenzierung kann bei allen his­ tologischen Subtypen auftreten, und sie geht häufig mit einem aggressiveren Tumorverlauf sowie einer schlechten Prognose einher. Das Therapieanspre­ chen ist in der Regel beim Einsatz von TKI einge­ schränkt. Seit Einführung der Immun-Checkpoint-In­ hibitoren in die Therapie konnte zunehmend gezeigt werden, dass diese bei Tumoren mit sarkomatoider Differenzierung deutlich besser wirken als TKI – und dies unabhängig von der Risikogruppe. In den ent­ sprechenden Subgruppenanalysen der Studien CheckMate 214 (Nivolumab/Ipilimumab) sowie KEY­ NOTE-426 (Pembrolizumab/Axitinib) zeigte sich im Vergleich zur Therapie mit Sunitinib eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate (ORR). Es konnten zudem bei einem kleinen Teil der Patienten Kom­ plettremissionen nachgewiesen werden (9, 10). Auch für die Kombination des Anti-VEGF-Antikörpers Be­ vacizumab (Avastin®) mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (Tecentriq®) zeigte sich im Vergleich zu Sunitinib in der Phase-III-Studie IMmotion 151 eine Verlängerung der ORR bei dieser Patientenpopu­ lation (21, 22). Zusammenfassend wird somit empfoh­ len, Patienten mit sarkomatoid differenzierten Nie­ renzellkarzinomen mittels einer Immuntherapie zu behandeln. n Prof. Dr. med. Anja Lorch Leitende Ärztin Departmentleitung urologische Onkologie E-Mail: anja.lorch@usz.ch Gina Treichler Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie USZ Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich Interessenkonflikte: keine Quellen: 1. Krebsregister Schweiz, www.nicer.org 2. Chow WH et al.: Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol. 2010;7(5):245-257. 3. Flanigan RC et al.: Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol. 2004;171(3):1071-1076. 4. Méjean A et al.: Sunitinib alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(5):417-427. 5. Bex A et al.: Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(2):164-170. 6. Motzer RJ et al.: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):115-124. 7. Sternberg CN et al.: Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28(6):1061-1068. 8. Motzer RJ et al.: Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31(30):3791-3799. Vollständige Literaturliste in der Onlineversion des Beitrags unter www.rosenfluh.ch/ onkologie_2021_01 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 9