Im Fokus: Palliative Care

Radiotherapie bei schmerzhaften Metastasen
Konzept und Vorgehen in der klinischen Praxis
Die Palliativmedizin legt den Fokus auf die Symptomkontrolle. Hierbei spielen Schmerzen fast immer eine Rolle, und deren Kontrolle kann sich schwierig gestalten. Die häufigsten tumorbedingten Schmerzen entstehen durch Knochenmetastasen. Im Folgenden beleuchten wir die Hintergründe und das Vorgehen in der klinischen Praxis der palliativ analgetischen Radiotherapie.

THOMAS ISELI, LUDWIG PLASSWILM

SZO 2019; 5: 17–20.

Thomas Iseli Ludwig Plasswilm

Tumorerkrankungen führen in fortgeschrittenem Stadium häufig zu ossären Metastasen. Als Komplikation drohen «skeletal-related events» (SRE) wie Schmerzen, pathologische Frakturen oder gar eine Myelonkompression. Die Prävalenz, ausgehend von soliden Karzinomen an schmerzhaften Knochenmetastasen des Achsenskelettes zu leiden, beträgt bis zu 80% (1). Lokale Infiltration relevanter Strukturen oder Metastasen können zu Schmerzen und somit Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Aufgrund der Prävalenz und häufiger Indikation zu einer Therapie konzentriert sich diese Übersichtsarbeit auf ossäre Metastasen. Die Grundprinzipien zur Indikationsstellung und Behandlung lassen sich auf andere Krankheitssituationen übertragen. Die Radiotherapie ist eine etablierte Behandlung zur Analgesie bei schmerzhaften Metastasen und lokalen Langzeitkontrolle des Tumors. Im längerfristigen Verlauf fördert sie die Sklerosierung der bestrahlten Knochen und trägt somit zur Verbesserung der ossären Stabilität bei.
Grundlagen der Radiotherapie
Bekanntermassen liegt die Wirkungsweise der Radiotherapie in der Übertragung von Energie auf die Zel-

ABSTRACT
Radiotherapy in painful metastases
Bone metastases are the main cause for painful metastases. Radiotherapy is an established treatment modality with high response rate regarding pain reduction. There are different fraction regimens, which are all effective to relieve pain. Single fraction radiotherapy with a moderate dose leads more frequently to retreatment. New data show a significant benefit for suitable patients treated with stereotactic body radiotherapy in terms of pain relief and longterm pain control. Improved radiation techniques lead to better sparing of «organs at risk» and thus to less adverse effects.
Keywords: Radiotherapy, pain, metastases.

len. Hierbei beschreibt die Energiedosis den Anteil an Strahlenenergie, die von den Zellen absorbiert wird, gemessen in Gray (Gy). Die Ionisation und die Anregung von Molekülen führt über direkte oder indirekte Mechanismen zu Protein- und DNA-Schäden. Hiervon sind verschiedene Zellbestandteile wie die Zellmembran, Chromosomen, Mitochondrien oder der Zellkern betroffen. Als gravierendste Form treten DNA-Doppelstrangbrüche auf. Verschiedene Faktoren beeinflussen die Tumorkontrolle bei Radiotherapie, unter anderem die Tumorgrösse, die Strahlensensibilität der Tumorzellen sowie die Gesamtdosis, die Fraktionierung und die Gesamtbehandlungszeit der Bestrahlung (2). Die Radiotherapie erfolgt in kleineren täglichen Einzeldosen (in der Regel fünfmal pro Woche), bis die notwendige Gesamtdosis erreicht wird (Fraktionierung). Damit die Bestrahlungsdauer verkürzt werden kann, finden zunehmend akzelerierte Therapieschemata mit höherer täglicher Einzeldosis (Hypofraktionierung) ihre Anwendung. Als Maximalform präsentiert sich die Radiochirurgie, bei der mit einer Hochdosis-Einmalbestrahlung (Dosis meistens ≥ 12 Gy) eine Nekrose im Tumorgewebe provoziert wird, um den Tumor zu eliminieren. Durch die der jeweiligen Therapiesituation angepassten Bestrahlungstechnik wird die Strahlenbelastung für das Normalgewebe auf ein Minimum begrenzt.
Bestrahlungstechnik und -planung
Bestrahlungsplanung Die hoch präzise Bestrahlung einer Metastase setzt die Reproduzierbarkeit der Lagerung des Patienten voraus. Es wird hierzu eine Planungs-Computertomografie in der Bestrahlungsposition durchgeführt. Diese dient als Grundlage zur Bestrahlungsvolumendefinition (Konturierung). Die Konturierungs-Software erlaubt ein Überlagern unterschiedlicher Bildgebungsmodalitäten zur Tumoridentifikation. Üblicher-

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Abbildung 1: A: Beispiel einer Zielvolumen-Definition einer ossären Metastase des Acetabulum links. Rosa: klinisches Zielvolumen, Rot: Planungs-Zielvolumen, Organs at risk: Blase (blau), Rektum (gelb) B: 3D-Ansicht mehrerer Zielvolumina der Wirbelsäule. Rot: 3 Planungs-Zielvolumina, Organs at risk: linke Lunge (gelb), Nieren (dunkel- und hellgrün), Myelon (hellblau)

Abbildung 2: Auswirkung der Bestrahlungstechnik auf die Dosisverteilung am Beispiel einer Bestrahlung der Prostata. Links: 3D-CRT, Rechts: VMAT

weise werden PET oder MR-Bilder hinzugezogen, um in den Schichten der Planungs-CT ein dreidimensionales Metastasenvolumen zu definieren. Um die mögliche mikroskopische Ausbreitung des Tumors zu berücksichtigen, wird das Volumen in alle Richtungen erweitert und der Anatomie entsprechend angepasst (= klinisches Zielvolumen). In einem letzten Schritt

wird das Volumen erneut um einen Sicherheitssaum erweitert (= Planungs-Zielvolumen, Abbildung 1). Diese zusätzliche Erweiterung kompensiert räumliche Verschiebungen aufgrund von Lagerungsungenauigkeiten oder Bewegungen des Zielvolumens durch anatomische Verlagerungen wie Blasen- oder Darmfüllung.

Abkürzungen: SBRT stereotactic body radiotherapy VMAT volumetric modulated arc therapy RCT randomised clinical trials SRE skeletal-related events MFRT multiple fraction radiotherapy SFRT single fraction radiotherapy QoL quality of life 3D-CRT 3D conformal radiotherapy IMRT intensity modulated radiotherapy BED biological equivalent dose

Bestrahlungstechnik Moderne Linearbeschleuniger, die bei der Bestrahlung zum Einsatz kommen, erzeugen Elektronen, die mit Magnetfeldern auf beinahe Lichtgeschwindigkeit beschleunigt werden. Das plötzliche Abbremsen der Teilchen führt zur Erzeugung von Gammastrahlung (Röntgenstrahlung). Neben der Wahl der Energie der Röntgenstrahlen spielt die gewählte Technik eine wichtige Rolle in der Optimierung der Bestrahlung. Eine technisch einfache Methode bildet die dreidimensional konformale Radiotherapie (3D-CRT), bei der mehrere formstarre Bestrahlungsfelder summiert

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werden. Aus mehreren Winkeln gelangen sie zum Tumor und werden so gewählt, dass das Tumorvolumen abgedeckt und benachbarte Strukturen geschont werden (Abbildung 2). Eine Steigerung der Bestrahlungsmodulation ist die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT). Hierbei wird zusätzlich die Strahlendosis innerhalb des Bestrahlungsfeldes variiert. Dadurch wird eine bessere Anpassung der Dosisverteilung an die Tumorform erreicht. Die fortschrittlichste Technik ist die intensitätsmodulierte Rotationstechnik (VMAT). Hierbei rotiert das Bestrahlungsgerät mit einer variablen Geschwindigkeit um den Patienten. Zeitgleich wird durch Einschieben und Zurückziehen von Metall-Lamellen des Multileaf-Kollimators die Form des Bestrahlungsfeldes fortlaufend an das Tumorvolumen angepasst. Dadurch resultiert bei erhaltener Zielvolumenabdeckung eine geringere Belastung der angrenzenden Organe und somit eine höhere Bestrahlungsplanqualität.
Therapiekonzepte
Dosiskonzepte und Ansprechen auf die Therapie Die Radiotherapie erzielt gute Erfolgsraten hinsichtlich Analgesie und hat daher ihren festen Platz in der palliativen Schmerzmedizin tumoröser Erkrankungen. Die Erfahrung zeigt, dass eine Vielzahl der Patienten bereits bei Abschluss der fraktionierten Bestrahlung oder einige Tage nach Einmalbestrahlung eine leichte Schmerzlinderung erfährt. Eine abschliessende Beurteilung des Therapieerfolges sollte jedoch nicht vor einem Monat nach der letzten Radiotherapie erfolgen, da sich oft analgetische Effekte erst im Verlauf zeigen. Strahlenbiologisch begründen fraktionierte Dosiskonzepte (MFRT) wie 30 Gray in zehn Tageseinzeldosen (im Folgenden 10 × 3 Gy abgekürzt) die Grundlage für die heute etablierten Dosiskonzepte in der palliativen Therapie von Skelettmetastasen. Verschiedene randomisierte Studien (RCT) zeigten, dass kürzere Behandlungsschemata mit höherer Einzeldosis (5–6 × 4 Gy) oder einer Einmaltherapie (SFRT) mit 1 × 8 Gy hinsichtlich Schmerzlinderung gleich wirksam sind wie eine länger dauernde Behandlung mit 10 × 3 Gy (3, 4). Chow und Kollegen (5) zeigten in einer Metaanalyse, basierend auf der Auswertung von 25 RCT, eine Ansprechrate von 60% für die MFRT und 61% für die SFRT (1 × 8 Gy). Die Etablierung der stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) zur kurativen ablativen Therapie führt dazu, dass diese Konzepte zunehmend Anwendung in palliativen Radiotherapien finden – so zeigt eine kürzlich veröffentlichte Studie eindrückliche Resultate. Nguyen und Kollegen (6) verglichen die SBRT (1 × 12 Gy bei ≥ 4 cm Metastasen und 1 × 16 Gy bei < 4 cm) mit der MFRT (10 × 3 Gy) bei Knochenmetastasen, die nicht die Wirbelsäule betreffen. Primärer Tabelle: Biologische Wirkung verschiedener Dosiskonzepte Bestrahlungskonzept 10 × 3 Gy 5 × 4 Gy 1 × 8 Gy 1 × 12 Gy 1 × 16 Gy Bioäquivalenzdosis (BED)* 32,5 Gy 23,3 Gy 12 Gy 22 Gy 34.7 Gy *Zur Veranschaulichung: Dosiswirkung auf das Tumorgewebe (α/β-Koeffizienten von 10 ) Endpunkt war die Schmerzlinderung, gemessen an einer Schmerzskala von 0 bis 10; weitere Endpunkte umfassten QoL, Nebenwirkungen sowie die lokale Kontrolle (definiert als Rezidivfreiheit im Bestrahlungsvolumen). Die Resultate zeigen signifikante Unterschiede hinsichtlich der Schmerzlinderung (Verbesserung von mindestens 2 Punkten auf der Schmerzskala), der Langzeitschmerzkontrolle und der lokalen Kontrolle zugunsten der SBRT. Nach 2 Wochen erreichen 62% der SBRT- und 36% der MFRT-Gruppe eine komplette oder Teilregredienz der Schmerzen. Nach 9 Monaten entsprechen die Zahlen 77% und 46%. Die Schmerzen zeigen sich bei der SBRT signifikant länger kontrolliert. Nach 9 Monaten berichten 42,9% der mit 1 × 16 Gy, 13,3% der mit 1 × 12 Gy und 15,2% der mit 10 × 3 Gy behandelten Patienten über eine anhaltende Schmerzlinderung. Interessante Studien zeigten, dass es deutliche geografische Unterschiede in Bezug auf die gewählten Dosiskonzepte gibt. Hierbei spielen verschiedene Faktoren eine Rolle, die zum Teil aber kontrovers diskutiert werden: Neben patientenbezogenen Faktoren wie Allgemeinzustand oder individuelle Krankheitssituation können auch persönliche Präferenzen, mangelndes Wissen über den aktuellen Forschungsstand oder finanzielle Aspekte die Entscheidung beeinflussen (7–9). Erneute Bestrahlung (Re-Bestrahlung) Bei insuffizienter analgetischer Wirkung oder Wiederauftreten von Schmerzen, welche auf die erste Radiotherapie ansprachen, lässt sich eine Bestrahlung meistens wiederholen. Limitierender Faktor ist hierbei die Vorbelastung sogenannter Risikoorgane (= an den Tumor/die Metastase angrenzendes Organ, z.B. das Myelon). Die mögliche kumulative Dosis ist abhängig vom vorbestrahlten Volumen, von der Gesamtdosis und der Fraktionierung sowie dem zeitlichen Abstand zur vorherigen Bestrahlung. Hierbei spielt die Strahlenbiologie eine wichtige Rolle. So führt eine hohe Einzeldosis zu einer höheren, sogenannt bioäquivalenten Dosis im Gewebe. Daher muss zur Indikationsstellung nicht nur der rein nummerische Dosiswert, sondern auch die Art der Frak- SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 5/2019 19 Im Fokus: Palliative Care tionierung verglichen werden (Tabelle). Während rund 20% der Patienten nach SFRT erneut behandelt werden, sind dies bei MFRT lediglich 8% (5, 10). Die geringste Inzidenz zeigt hierbei die SBRT (11). Nebenwirkungen Die palliativ analgetische Radiotherapie kann sowohl bei der Primär- als auch bei der Re-Bestrahlung insgesamt als gut verträglich erachtet werden. Neben Müdigkeit als Allgemeinsymptom stehen je nach Therapielokalisation unterschiedliche Akutnebenwirkungen im Vordergrund: Etwas mehr als ein Drittel der Patienten beschreibt nach Beginn der Radiotherapie eine kurzzeitige Zunahme der Schmerzen, einen sogenannten «pain flare», der auf eine reaktive Gewebsschwellung zurückzuführen ist (12). Deshalb ist vor Beginn der Radiotherapie darauf zu achten, dem Patienten eine suffiziente Bedarfsanalgesie bereitzustellen. Alternativ können kurzzeitig niedrig dosierte Steroide eingesetzt werden. Der «pain flare» zeigt sich in aller Regel nach 2 bis 3 Tagen spontan regredient. Die weiteren Nebenwirkungen einer Radiotherapie sind vom Bestrahlungsvolumen, von der applizierten Dosis sowie der Nähe von Risikoorganen abhängig. Die radiogene Mukositis erklärt Nebenwirkungen wie Odynophagie, Diarrhö, Proktitis oder Zystitis. Werden Organe wie der Magen mitbelastet, kann Nausea auftreten. Bei ossären Metastasen Bei Knochenmetastasen besteht die Befürchtung, durch die Diskrepanz zwischen raschem Tumoransprechen und langsamem Wiederaufbau der Knochenstruktur eine erhöhte Frakturgefahr zu provozieren. Die Literatur bezüglich pathologischer Frakturen nach SFRT im Vergleich zur MFRT liefert hierzu widersprüchliche Daten (3, 13). Die Metaanalayse von Chow (5) zeigte jedoch keine relevanten Unterschiede. Die SBRT zeigt ebenfalls unterschiedliche Daten mit teilweise vergleichbar niedriger, teilweise erhöhter Frakturgefahr (14, 15). Um diese Frage zu beantworten, laufen aktuell mehrere RCT wie die Merkpunkte I Fraktionierte und Einzeitkonzepte sind hinsichtlich Schmerzlinderung gleich wirksam. Kurzzeitbestrahlungen reduzieren den Aufwand für den Patienten erheblich. I Eine erneute Bestrahlung kann bei Bedarf meistens durchgeführt werden. I Ein Therapieansprechen in Form einer Schmerzlinderung kann erst nach zirka einem Monat aussagekräftig beurteilt werden. I Einer kurzzeitigen Schmerzzunahme durch Gewebeschwellung soll mit suffizienter Bedarfsmedikation begegnet werden. I Die Stereotaxie (bei entsprechenden Läsionen) zeigt nach neuesten Daten besonders gute Resultate, es benötigt jedoch noch weitere Studien zur Unterstützung der Ergebnisse. ROBOMET-Studie (16). Radiogene Myelopathien treten nach adäquat dosierter SBRT äusserst selten auf (17). Nicht ossäre Metastasen Bei Weichteil- oder Organmetastasen kann die Radiotherapie sinnvoll zur Schmerzlinderung eingesetzt werden, wenn durch eine Bestrahlung das Tumorvolumen reduziert wird und sich das Organ in seiner Grösse zurückbildet respektive eine Kompression reduziert wird. In der Klinik sind Weichteilmetastasen häufig mit Schmerzen assoziiert. Aufgrund von Ulzerationen oder der Lokalisation führen sie zu Schmerzen oder pflegerischen Schwierigkeiten. Damit eine lokale Tumorregredienz und Schmerzlinderung erreicht wird, können gerade bei Weichteilmetastasen im Vergleich zur Therapie von Knochenmetastasen höhere Dosen notwendig sein. Die Fraktionierung wird entsprechend angepasst, damit ein günstiges Dosis-Nebenwirkungs-Profil entsteht. Zusammenfassung Die Radiotherapie – als Teil einer interdisziplinären Gesamtbetreuung – ist bei schmerzhaften, meist os- sären Metastasen eine nebenwirkungsarme Option mit guter Erfolgsrate. Es haben sich verschiedene Therapiekonzepte etabliert, die von SBRT über SFRT bis zur MFRT von 2 Wochen reichen. Bezüglich Schmerzlinderung erreichen alle Dosiskonzepte gute Erfolgsraten. Die SBRT zeigt gemäss neuesten Daten für geeig- nete Patienten einen signifikanten Vorteil hinsichtlich Ansprechen und Langzeitkontrolle. Erforderlich ist eine individuelle Einschätzung der Gesamtsituation, damit das für den jeweiligen Patienten geeignete Dosiskonzept gefunden werden kann. Bei Wieder- auftreten der Schmerzen ist meist eine erneute Radio- therapie durchführbar. Eine kurze Therapiedauer bedeutet für den Patien- ten deutlich weniger Aufwand als eine längere. Je nach Krankheitssituation können geringe Strahlen- dosen selbst im Falle einer Re-Bestrahlung vorteilhaft sein. I Thomas Iseli (Erstautor; Korrespondenzadresse) E-Mail: thomas.iseli@kssg.ch Prof. Dr. med. Ludwig Plasswilm Klinik für Radio-Onkologie Kantonsspital St.Gallen/Universität Bern 9007 St. Gallen Interessenkonflikte: keine. 20 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 5/2019 Im Fokus: Palliative Care Quellen: 1. Nielsen OS.: Palliative radiotherapy of bone metastases: there is now evidence for the use of single fractions. Radiother Oncol 1999; 52(2): 95–96. 2. Plasswilm L et al.: Moderne Behandlungskonzepte in der Radio-Onkologie. Therapeutische Umschau 2019; 76(4): 209–218. 3. 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