Transkript
Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts
Ablative stereotaktische Radiotherapie der Leber
Einsatz bei primären Lebertumoren und Lebermetastasen
Die innovative Technik der stereotaktisch fraktionierten Hochpräzisionsbestrahlung ist für viele inoperable und komorbide Patienten eine sehr effektive Behandlungsoption und mit einer sehr guten Verträglichkeit verbunden. Im Folgenden werden Vorgehen und Erfolgsraten bei primären Leberkarzinomen sowie Lebermetastasen zusammengefasst beschrieben.
ELENI GKIKA, SIMON KIRSTE
SZO 2019; 4: 14–18.
Eleni Gkika
Die stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) ist eine Form der perkutanen Strahlentherapie, bei der (in einer oder wenigen Behandlungen) eine sehr hohe Strahlendosis, mit hoher Präzision, appliziert wird. Um die Ablation des Tumors zu erzielen und das gesunde Gewebe ausreichend zu schonen, ist eine stabile und reproduzierbare Immobilisation des Patienten notwendig, die mithilfe verschiedener Lagerungssysteme erreicht wird. Die Therapie ist meistens nicht invasiv, selten ist die Implantation von Lebermarkern erforderlich. Ferner ist die Berücksichtigung der Tumorlokalisation in allen Atemphasen mithilfe eines 4D-CT- und/oder 4D-PET-CT und/oder MRT notwendig. Der Tumor kann entweder während der freien Atmung behandelt werden oder in einer vordefinierten Atemphase. Dabei ist eine komplexe Strahlentherapieplanung erforderlich, die einen steilen Dosisabfall ausserhalb des Tumors zur ausreichenden Schonung des umgebenden gesunden Gewebes gewährleistet. Zusätzlich erfolgen vor jeder Bestrahlungsfraktion mittels CT- oder MRT-Bildgebung am speziell ausgerüsteten Linearbeschleuniger Lagerungskontrollen und -justierungen (image-guided radiotherapy, IGRT). Die gesamte Therapie umfasst in der Regel wenige Sitzungen, die meist ambulant möglich sind. Somit können primäre sowie sekundäre Lebertumoren effektiv behandelt werden.
ABSTRACT
Ablative stereotactic radiotherapy of the liver
Stereotactic radiotherapy is an effective local ablative treatment, leading to high rates of local control in inoperable patients with primary or metastatic liver tumors in the oligometastatic or oligo-progressive setting and can be also well incorporated with systemic treatments.
Keywords: Stereotactic radiotherapy, SBRT, liver tumors.
Primäre Lebertumoren
Hepatozelluläres Karzinom Die Operation ist die Therapie der Wahl beim primären hepatozellulären Karzinom (HCC), aber eine signifikante Anzahl von Patienten ist für eine kurative Resektion oder Lebertransplantation nicht geeignet (1). Bei den lokal fortgeschrittenen HCC ist die SBRT eine gute lokal ablative Therapieoption, die zu einer hohen lokalen Kontrolle führen kann. In prospektiven und retrospektiven Studien lag die lokale Kontrolle nach 2 Jahren nach SBRT bei 75 bis 95% und das Gesamtüberleben nach 2 Jahren bei 28 bis 87% (2–16) (Tabelle 1). Verglichen mit anderen lokal ablativen Therapien, zum Beispiel der Radiofrequenzablation (RFA), zeigte sich in einer «propensity score»-Analyse von Wahl und Kollegen (17) kein Unterschied bezüglich der lokalen Kontrolle und des Gesamtüberlebens. In zwei weiteren Analysen von Bettinger (18), Sapir und Kollegen (19) wurde mittels «propensity score»-Analysen die SBRT mit der TACE verglichen. In der ersten Studie zeigte sich kein Unterschied beim Gesamtüberleben oder bei der lokalen Tumorkontrolle zwischen beiden Therapieoptionen; in der zweiten Studie zeigte sich allerdings eine bessere lokale Tumorkontrolle nach der SBRT (91 vs. 23% nach 2 Jahren) mit weniger Grad-3-Toxizitäten (SBRT: 8% vs. TACE: 13%). Bei den meisten Studien wurden Patienten mit einem Child-Pugh-(CP-)Score A eingeschlossen. Jedoch können sogar auch ausgewählte Patienten mit einem CP Score B oder C von einer SBRT profitieren (16, 20). Aber auch verglichen mit der Systemtherapie mit Sorafenib zeigte sich in einer grossen internationalen «propensity score»-Analyse ein deutlicher Überlebensvorteil (17 vs. 9,6 Monate) bei einem besseren Toxizitätsprofil. Ferner könnten Patienten sogar von einer neoadjuvanten Radiotherapie, also einer Bestrahlung vor einer Operation, profitieren. In einer
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Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts
Tabelle 1:
Übersicht ausgewählter Studien zur SBRT bei Patienten mit HCC
Autor
Studie Nr.
CP
Durchmesser (cm)* Fraktionierung
LC @ 1 Jahr mOS
Toxizität
Mendez Pr.
5
A
4,7
3–5 × 5–12 Gy
75%
22
1 Leberversagen Grad 5
Romero
2B
Tse Pr. 31 A 173 cm3**
6 × 4–9 Gy 65% 11,7 8 Grad-3-Erhöhung der Leberenzyme,
1 Lungenembolie, 1 Fistel
Bae
Ret. 18
A
< 3 cm (80%) 5 × 10 Gy 85% 100 @ Keine Grad-3-Toxizitäten 2 B 3–5 cm (20%) 1 Jahr. Jung Ret. 68 A 8,6 cm3** 3–4 × 10–20 Gy 92% @ 6 Patienten mit Grad-3-RILD 24 B 3 Jahre Wah Ret. 57 A < 2 cm (48%) 3–5 × 6–10 Gy 97,4% 74% @ 1 RILD, 1 GI-Blutung 24 B 2–3 cm (26%) 1 J. 1 Aszites 2 C 3–5 cm (23%) > 5 cm (3,7%)
Andolino Ret.
36
A
3,1 cm
3–5 × 8–16 Gy
90% @
48% @
20% CP-Verschlechterung
24 B
2 J. 2 J.
Bibault Ret.
66
A
3,7 cm
3 × 8–15 Gy
89,8%
15
5 Leberdekompensation,
9B
1 Grad-4-Ulkus, 3 Grad-2-Ulkus
Huertas Ret.
76
A
2,4 cm
3 × 15 Gy
99%
82% @
1 Grad-5-Blutung
11 B
1 J. 2 > Grad-3-Ulkus
Scorsetti Ret.
23
A
4,8 cm
3 × 16–25 Gy
86%
18
7 > Grad-3-Erhöhung der Leberenzyme
20 B
6 × 6–10 Gy
Seo
Ret. 34
A
40,5 ml**
3 × 11–12 Gy
79%
32
1 Grad-3-Weichteiltoxizität
4B
Kwon Ret. 38
A
15,4 ml**
3 × 10–13 Gy
72%
93% @
1 RILD
4 1 J.
Price Ret. 14 A
max. 6 cm
3–5 × 8–16 Gy
97%
77% 20% CP-Verschlechterung
12 B
Kang Pr. 41 A
2,9 cm
3 × 14–20 Gy
94% @
68,7 @
3 Grad-3-GI-Toxizität
6B
2 J. 2 J. 2 Grad-4-Ulkus
Su
Ret. 114 A
1,1–5,0 cm
1 × 28–30 Gy
90%
11 Patienten mit hepatischer
18 B
42–46 Gy in 3–5
Toxizität Grad > 3
Fractctionen
Kang Ret. 67 A
n.s.
6 Fraktionen
20–29,4 @ 12–15
25 CP-Verschlechterung von Grad
34 B
2 J. A zu B, 4 von A zu C und 6 von B zu C
Sanuki
Ret.
158
A
2,7 (0,8–5) cm
5 × 7–8 Gy
91% @
70% @
13% akute Grad > 3, 2 Grad 5-
27 B
3 J. 3 J. Leberversagen
Kimura Ret.
56
A
1,6 cm
4 × 12 Gy
100% 76% 23% Grad > 3
9B
@ 2 J.
2 J.
Weiner Pr. 12 A, B ca. 5 cm
5 × 8–11 Gy
91%
38% @
9 CT-Verschlechterung
1 J. 2 Grad 5; Leberversagen
Que Ret. 104 A
< 4 cm (35%) 26–40 Gy in 85% 15 3 Grad 5 11 B 4–9 cm (41%) 3–5 Fraktionen 25 Grad 3 > 10 cm (24%)
Bujold
Pr.
102 A
7,2 cm
6 × 4–9 Gy 88% 17
6 > Grad-3-Leberversagen,
0B
1 Grad-5-Cholangitis
1 Grad-5-GI-Blutung
16 > Grad-3-Erhöhung der
Leberenzyme
Culleton Pr./
0
A
5,1 cm
5–15 Fraktionen n.a.
7,9 63% CP-Verschlechterung > 25
Ret. 29
B
19,7–46,8 Gy‡
Grad-3-Thrombopenie
3 > Grad-3-Erhöhung der
Leberenzyme
Gkika
Ret. 28
A
7 cm
3–12 × 4–15 Gy 77%
9
1 RILD, 1 Grad-5-
19 B
Leberdekompensation,
1 Grad-3-GI-Blutung, 1 Abszess
*median, ** Volumen, Pr. = prospektiv, Ret. = retrospektiv, CP-Score: Child-Pugh-Score, LC @ 1 Jahr: lokale Kontrolle nach 1 Jahr, mOS: medianes Gesamtüberleben, GI: Gastrointestinal, RILD: radiation induced liver disease, ‡ Minimaldosis 95% auf PTV.
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oder sind bei Erstdiagnose inoperabel (24). Gemäss A Leitlinien werden diese Patienten mit einer Chemo-
therapie behandelt, welche zu einem Gesamtüberleben von 11,7 Monaten und einem progressionsfreien Überleben von 8 Monaten führt (25, 26). Auch bei den Patienten mit inoperablen CCC kann die SBRT zu hohen lokalen Kontrollraten führen (zwischen 56% und 100% nach 1 Jahr), das mit einem medianen Überleben von 11 bis 36 Monaten (27, 28) (Tabelle 2). Das Risiko für Grad-3-Toxizitäten lag bei 4,7% in einer grossen internationalen Kohorte (28) und kann weiter reduziert werden durch neuere Bestrahlungsmethoden, zum Beispiel die «simultan integrierte Protektion», bei der bestimmte Bestrahlungsareale mit eiB ner niedrigeren Dosis versorgt werden, sodass die Risikoorgane besser geschont werden (29). Somit scheint die SBRT eine attraktive Therapieoption zu sein, die sich ohne lange Therapiepausen gut mit der Chemotherapie kombinieren lässt. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sind jedoch weitere prospektive Studien notwendig.
Abbildung: Patient mit multifokalem hepatozellulärem Karzinom Bild A: vor der SBRT Bild B: 1 Jahr nach der SBRT
randomisierten Studie (21) wurde bei Patienten mit Portalvenenthrombose, die eine neoadjuvante Strahlentherapie erhalten hatten, sogar eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, verglichen zur alleinigen Resektion (27,4 vs. 9,4 nach 2 Jahren), erreicht. Die SBRT des HCC ist eine sehr gut verträgliche Therapiemodalität, die die Lebensqualität nicht beeinträchtigt (22, 23) (Abbildung).
Cholangiozelluläre Karzinome Das Cholangiokarzinom (CCC) ist der zweithäufigste Lebertumor. Ähnlich wie bei den HCC ist die Resektion die einzige kurative Option bei den CCC, aber viele Patienten rezidivieren nach primärer Resektion
Merkpunkte
I Die stereotaktische Strahlentherapie führt zu einer sehr hohen Kontrollrate bei primären und sekundären Lebertumoren.
I Die Verträglichkeit der Therapie ist exzellent und das Risiko für Nebenwirkungen sehr niedrig. Die Lebensqualität wird durch die Therapie nicht beeinträchtigt.
I Die SBRT lässt sich gut mit anderen systemischen Therapiemöglichkeiten kombinieren, ohne dadurch längere Therapiepausen zu verursachen. Die SBRT kann sogar eine synergistische Rolle in Kombination mit Immuntherapien in der Oligometastasierung oder Oligoprogression spielen.
Lebermetastasen
Auch bei der Behandlung von Lebermetastasen lassen sich vergleichbare Kontrollraten wie bei primären Lebertumoren erzielen. In zahlreichen prospektiven und retrospektiven Studien wurde eine lokale Kontrollrate von 64 bis 92% nach 2 Jahren und ein Gesamtüberleben von 30 bis 70% nach 2 Jahren erreicht (30–46). Die SBRT kann somit als alternative Behandlungsoption bei Patienten, für die eine Operation aufgrund von Nebenerkrankungen oder aufgrund des Wunsches des Patienten nicht infrage kommt, eingesetzt werden. In den oben erwähnten Studien kam es bei 0 bis 10% der Patienten zu einem Auftreten von Nebenwirkungen von Grad 3. Allerdings kann man sagen, dass schwere Nebenwirkungen, wie zum Beispiel gastrointestinale Blutungen und Leberversagen, extrem selten auftreten, wenn die Behandlung an einem Zentrum durchgeführt wird, das über eine grosse Erfahrung mit der Hochpräzisionsstrahlentherapie verfügt. Ein weiterer Vorteil der SBRT besteht darin, dass bei Patienten mit einer Oligoprogression, eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fortgesetzt werden kann und sich dadurch das Therapieansprechen zu verbessern scheint (47). Bei Patienten mit NSCLC bei Oligometastasierung führte die SBRT zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (48, 49) und des Gesamtüberlebens (50).
Zusammenfassung
Die SBRT ist eine sehr effektive, rasch durchführbare, nicht invasive, gut verträgliche Therapieoption für die primäre Therapie von Lebertumoren bei inoperablen Patienten oder bei Oligometastasierung oder Oligoprogression im multimodalen Therapiesetting.
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Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts
Tabelle 2:
Übersicht ausgewählter Studien zur SBRT bei Patienten mit CCC
Autor Tse
Goodman Polistina Ibarra Barney Momm Weiner Kopek Mahadevan Sandler Jung Gkika Brunner
Studie Pr.
Pr. Ret. Ret. Ret. Ret. Pr. Ret. Ret. Ret. Ret. Ret. Ret.
Lokalisation Läsionen Fraktionen Dosis (Gy)
IHCC 10 6
EHCC
0
28–48
IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC EHCC IHCC + EHCC
5 0 0 10 11 0 6 4 0 13 12 0 26 1 31 11 6 25 33 25 ± 17 26 82
1 3 3 3–5 10–12 5 3 3–5 5 1–5 3–12 3–12
18–30 30* 22–50 45–60 32–56 40–55 45 24–45 40 15–60 21–66 67, 2§
LC @ 1 Jahr 65%
mOS (Monate) 15
77% 28,6
80%**
35,5
55,5%
11
100%
15,5
78% 33,5
91%§
13,2
85% 10,6
88% 17
78% 15,7
85% 10
78% 14
80% @ 2 J. 15
Spättoxizitäten
1 biliäre Obstruktion
1 Darmstenose keine
1 Ulzeration 2 Stenose 3 Grad-3-Toxizitäten
1 biliäre Obstruktion Grad 3 1 Grad-5-Leberversagen 1 Grad 3 5 Cholangitis 1 Leberversagen § 1 biliäre Obstruktion 6 Ulzerationen 3 Stenosen 4 Grad-3-Ulzeration, Cholangiitis, Abszess 5 ≥ Grad-3-Toxizitäten
6 Grad-3-Ulzeration Cholangiitis, Stenose, Perforation 3 ≥ Grad-3-Toxizitäten
4,7% ≥ Grad-3-Toxizitäten
LC @ 1 Jahr: lokale Kontrolle nach 1 Jahr, mOS: medianes Gesamtüberleben, Ret.: retrospektiv, Pr.: prospektiv, IHCCC: intrahepatisches Cholangiokarzinom, EHCCC: extrahepatisches Cholangiokarzinom, * Gemcitabin simultan ** Lokale Ansprechrate ± 5 Patienten wurden mit konventioneller Fraktionierung mit einem stereotaktischen Boost behandelt. § biologisch effektive Dosis
Die Nebenwirkungsrate ist im Vergleich zu anderen
Therapieoptionen sehr niedrig.
I
PD Dr. med. Eleni Gkika (Erstautorin; Korrespondenzadresse) Geschäftsführende Oberärztin E-Mail: eleni.gkika@uniklinik-freiburg.de
Dr. med. Simon Kirste
Klinik für Strahlenheilkunde Department für Radiologische Diagnostik und Therapie Universitätsklinikum Freiburg D-79106 Freiburg
Interessenkonflikte: keine.
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