Transkript
Im Fokus: Multiples Myelom und maligne Lymphome
Das Mantelzell-Lymphom beim älteren Patienten mit Komorbiditäten
Neue Therapiemodalitäten
Die Behandlung von Patienten im fortgeschrittenen Alter mit Mantelzell-Lymphom stellt eine Herausforderung dar. Die neuen therapeutischen Optionen mit Immunchemotherapien und zielgerichteten Substanzen ermöglichen es, das Behandlungsziel auf die Komorbiditäten und Patientenwünsche abzustimmen. Im Folgenden werden diese Behandlungsansätze vorgestellt.
FELICITAS HITZ, MARTIN FEHR
SZO 2019; 2: 16–20.
Martin Fehr Felicitas Hitz
Mantelzell-Lymphome (MCL) werden nach ihrem klinischen Erscheinungsbild den aggressiven Lymphomen zugeordnet. Charakteristisch sind das Vorkommen im fortgeschrittenen Alter, ein hohes Rückfallrisiko und die fehlende Kurationsmöglichkeit, insbesondere bei nicht transplantationsfähigen Patienten. Die Prognose ist mit einem medianen Gesamtüberleben von 4 bis 5 Jahren ungünstig. Die klassische Form des MCL ist definiert durch eine charakteristische kleinzellige Morphologie und die immunhistochemische Präsenz von CD20+, CD5+, CD23-B-Zellen und der Translokation t(11;14)(q13;p32) respektive der daraus resultierenden Überexpression von Cyclin D1. Die WHO-Klassifikation 2016 ergänzt die klassische Form neu durch ein «leukämisches nicht nodales MCL» (immunhistochemisch SOX-negativ, molekulargenetisch IGHV-mutiert) mit indolentem Verlauf (1).
Staging
MCL sind FDG-avide Lymphome und werden daher mit einer PET/CT-Untersuchung inklusive Kontrastmittelgabe abgeklärt. Bei 70% der Patienten wird ein MCL in fortgeschrittenem Stadium III/IV diagnostiziert.
ABSTRACT
Mantle cell lymphoma in elderly and comorbid patients
Mantle cell lymphoma (MCL) is a small subgroup of aggressive lymphoma with a dismal outcome. Approval of new therapeutic options, particularly for older and comorbid patients improve the outcome. Beside intensive cytarabin-based immun-chemotherapy, less intensive regimens with excellent outcome and targeted therapies for frail patients as firstline regimens or in the relapsed setting will be presented.
Keywords: mantle cell lymphoma, elderly, targeted therapy.
Der MIPI, der prognostische Index für MCL, definiert patientenbezogene Charakteristika (Alter, ECOGPerformance-Status) und laborchemische Parameter (LDH, WBC). Der Score ergibt drei prognostische Gruppen mit einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 60 Monaten für die beste Gruppe, ein medianes Überleben von 51 Monate für die mittlere Gruppe respektive 29 Monate für die Gruppe mit dem höchsten Risiko (2).
Alter und Komorbiditäten
Die Krebsinzidenz bei über 65-jährigen Patienten ist im Allgemeinen deutlich steigend, daher ist auch mit einer weiteren Zunahme von Patienten mit MCL im fortgeschrittenen Alter zu rechnen (3). Eine immer grösser werdende Patientenzahl ist körperlich fit und ohne Komorbiditäten. Ein geriatrisches Assessment vor der Therapieeinleitung ist hilfreich bei der Zuordnung der Patienten in Behandlungsgruppen entsprechend ihren altersbedingten körperlichen, psychischen und sozialen Problemen (4). «Fitte» Patienten sollten mit dem Ziel einer kompletten und anhaltenden Remission mit aggressiven Behandlungskonzepten einschliesslich hoch dosierter Chemotherapie und danach autologer Stammzelltransplantation behandelt werden. Für Patienten mit Komorbiditäten und eingeschränkten Organfunktionen sind die Therapiekonzepte so zu wählen, dass Toxizität und Wirksamkeit ausgewogen bleiben. Für gebrechliche Patienten steht die Lebensqualität im Vordergrund bei der Wahl der Behandlung (5, 6).
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Im Fokus: Multiples Myelom und maligne Lymphome
Jüngere fitte Patienten
Rezidiviertes/refraktäres MCL Ältere fitte Patienten
CIT zur alloSCT führend, sofern möglich, oder zielgerichtete Therapie
CIT mit AraC-basiertem Regime (R-BAC) oder zielgerichtete Therapie
Gebrechliche Patienten
Zielgerichtete Therapie oder niedrig dosierte CT
Frühes 1. Rezidiv (≤ 2 J.)
Spätes 1. Rezidiv (≥ 2 J.)
CIT mit AraC-basiertem Regime (R-BAC), potenziell kombiniert mit zielgerichteter Therapie SCT in Erwägung ziehen
Konventionell dosierte CIT (BR), potenziell kombiniert mit zielgerichteter Therapie
Zielgerichtete Therapie oder niedrig dosierte CT
2. Rezidiv
CIT mit nicht verwandten Regime, potenziell kombiniert mit zielgerichteter
Therapie/Monotherapie (Ibrutinib ➜ Lenalidomid ➜ Temsirolimus
± Rituximab
Zielgerichtete Monotherapie (Ibrutinib ➜ Lenalidomid ➜ Temsirolimus
± Rituximab
3. Rezidiv
Zielgerichtete Monotherapie (Ibrutinib ➜ Lenalidomid ➜ Temsirolimus
± Rituximab
Individuelle Monotherapie
Abbildung 1: Therapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL). Europäisch basierte Empfehlungen (adaptiert nach [5]). CIT = Chemo-Immunotherapie; alloSCT = allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation; SCT = Stammzelltransplantation; BR = Bendamustin, Rituximab; R-BAC = Rituximab, Bendamustin, Cytarabin
Erstlinientherapie bei nicht transplantationsfähigen Patienten
Initiale Verlaufsbeobachtung versus Therapiebeginn Bei asymptomatischen Patienten ohne ausgeprägte Tumorlast (ohne «Bulk») kann initial der Verlauf beobachtet und mit dem Beginn einer Therapie zugewartet werden. Ein Therapiebeginn unmittelbar nach Diagnosestellung wird für alle Patienten mit Lymphom-bedingten Symptomen und ausgeprägter Tumorlast («Bulk») empfohlen.
Frühe Stadien I/II Nach alleiniger Radiotherapie rezidivieren nahezu alle Patienten mit Mantelzell-Lymphomen in frühen Stadien innerhalb eines Jahres. Daher wird bei Patienten in Frühstadien eine kürzere Systemtherapie mit 3 bis 4 Zyklen im Sinne einer Induktion, der eine konsolidierende Radiotherapie folgt, empfohlen. Bei Patienten mit ausgeprägtem MCL-Bulk soll auch in den selteneren frühen Stadien die Systemtherapie gleich lange wie in den fortgeschrittenen Stadien verabreicht werden (7).
Fortgeschrittene Stadien III/IV Durch die Kombination des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab mit Chemotherapie wurden klinisch relevante Verbesserungen der Ansprechraten,
des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens erreicht, und sie gilt daher als aktueller Standard in der Erstlinientherapie (8). Die Kombination von Rituximab mit Bendamustin (BR) zeigte in Subgruppenanalysen im Vergleich zur Kombination mit Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) ein besseres progressionsfreies Überleben und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil (HR = 0,49; p < 0,01) (9). Für Rituximab und Bortezomib, kombiniert mit Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Prednison (VR-CAP), sind im Vergleich zu R-CHOP in der grossen, internationalen Phase-IIIStudie LYM-3002 nicht nur relevante Vorteile beim PFS (HR = 0,63; p < 0,001) belegt, auch das Gesamtüberleben wurde im Median von 55,7 auf 90,7 Monate (HR = 0,66; p = 0,001) verbessert (10). VR-CAP war mit einer relativ hohen Rate ausgeprägter hämatologischer Nebenwirkungen verbunden (v.a. Thrombozytopenien Grad > 3 bei mehr als 50% der Patienten). Daher ist VR-CAP im Vergleich zu R-B nicht nur wegen der mehrfachen Bortezomib-Gaben pro Zyklus, sondern auch aufgrund der vermehrten Blutbildkontrollen und gegebenenfalls Substitutionen von Blutprodukten mit vermehrtem Aufwand bei der Verabreichung verbunden. Da es keinen direkten Vergleich von R-B mit VR-CAP gibt, gilt es daher im Gespräch mit dem Patienten, verschiedene Aspekte abzuwägen, um dann zu einer individualisierten Therapieentscheidung zu kom-
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Im Fokus: Multiples Myelom und maligne Lymphome
100 Lymphozytäres prädominantes noduläres Hodgkin-Lymphom Burkitt-Lymphom
80 Mantelzell-Lymphom T-Zell-Lymphom Klassisches Hodgkin-Lymphom
60 Follikuläres Lymphom Marginalzone-Lymphom Diffuses grosses B-Zell-Lymphom
40
Prozent
20
0 Jahre < 15 15–24 25–39 40–49 50–59 60–69 ≥ 70 Zahl 76 186 409 439 818 1366 2502 Geschlechterrelation 2,2 1,3 1,4 1,5 1,4 1,2 1,5 (95%-KI) (1,3–3,4) (1,0–1,8) (1,1–1,7) (1,3–1,9) (1,2–1,6) (1,1–1,4) (1,4–1,6) Abbildung 2: Häufigkeit verschiedener Lymphome entsprechend dem Lebensalter (adaptiert nach [3]). men: Neben dem Alter, der Fitness und allfälligen Komorbiditäten sollten je nach individueller Situation des Patienten der für die VR-CAP-Therapie belegte Überlebensvorteil, der damit verbundene Aufwand und das Nebenwirkungsprofil vor dem Hintergrund der potenziellen Lebenserwartung und der Erwartungshaltung des Patienten gewichtet werden. Für die Kombination Rituximab, Bendamustin und niedrig dosiertes Cytarabin (R-BAC500) sind in einer einarmigen klinischen Studie sehr hohe Ansprechraten mit 91% kompletten Remissionen bei nicht transplantationsfähigen Patienten belegt. Des Weiteren wird derzeit auch die Zugabe von hoch dosiertem Cytarabin zu R-CHOP in dieser Patientengruppe erprobt (11). Andere ältere Therapieschemata wie die Kombination von Rituximab mit Fludarabine/Cyclophosphamid (R-FC), Fludarabine/Mitoxantron (R-FM) oder Cyclophosphamid/Vincristin/Prednison (R-CVP) sind mit niedrigeren Ansprechraten und/oder ungünstigen Nebenwirkungen wie länger anhaltender Myelosuppression verbunden und werden daher nicht mehr empfohlen. Gebrechliche Patienten Mit einer Antikörper-Monotherapie werden nur sehr niedrige Ansprechraten erreicht. Daher werden bei sehr gebrechlichen, komorbiden Patienten weniger intensive Immunochemotherapien wie R-Chlorambucil, dosisreduziertes R-Bendamustin oder R-CVP zur Palliation empfohlen. Auch der konsolidierende Einsatz eines Radioimmunokonjugates ist in dieser Situation möglich und infolge der nur einmaligen Applikation und des relativ geringeren Zeitaufwandes auch für jene Patienten attraktiv, für die häufige Klinik-/Arztbesuche besonders beschwerlich sind. Rituximab-Erhaltungstherapie Für die Erhaltungstherapie mit Rituximab nach Ansprechen auf R-CHOP sind bei nicht transplantationsfähigen Patienten genauso wie bei den jüngeren Patienten nach Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation signifikante und relevante Überlebensvorteile in grossen, prospektiv randomisierten Studien belegt: Die 4-Jahres-Überlebensrate mit Rituximab-Erhaltung lag bei 87% vs. 63% mit Interferon alfa; p = 0,005. Auch wenn für andere Chemoimmuntherapien ähnlich klare Daten aus vergleichbar grossen Studien fehlen, so wird die Rituximab-Erhaltungstherapie von einigen Experten auch nach Ansprechen auf andere Therapieschemata empfohlen. Rezidivtherapie Obwohl die Erstlinientherapien zunehmend sehr gute Langzeitergebnisse mit medianen Gesamtüberlebensraten von 4 bis 5 Jahren nach intensiver Induktionstherapie erreichen, ist bei den meisten Patienten mit einem Rückfall der Lymphomerkrankung zu rechnen. Die therapeutischen Optionen im ersten Rezidiv sind von der Vortherapie, dem Zeitintervall zur Erstlinientherapie und auch von den Komorbiditäten des Patienten abhängig. Für die Mehrzahl der über 65-jährigen Patienten ist eine intensive Therapie keine therapeutische Option mehr. Die Zahl der Phase-III-Studien für die Rezidivsituation ist begrenzt. Es stehen mehrheitlich nicht randomisierte Phase-II-Studien mit einer geringen Patientenzahl zur Verfügung. Für Patienten, die nicht mehr für eine toxische Immunchemotherapie qualifizieren, stellen die vielfältigen zielgerichteten Substanzen eine erfreuliche Breite an therapeutischen Optionen dar (12). 18 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2019 Im Fokus: Multiples Myelom und maligne Lymphome Immunchemotherapie Die Immunchemotherapie kann bei nicht transplantationsfähigen, aber «fitten» Patienten mit einer zielgerichteten Therapie kombiniert werden. Dabei kommen nicht kreuzresistente Immunchemotherapien wie Bendamustin-Rituximab (BR), Bendamustin plus Cytarabin-haltige Therapien in Kombination mit Rituximab (R-BAC500) oder Bendamustin-Lenalidomid mit Rituximab (R2B) zum Einsatz. Zielgerichtete Therapien Für gebrechliche Patienten steht die zielgerichtete Therapie, kombiniert mit einer dosisadaptierten Chemotherapie, im Vordergrund. Neue Substanzen, die derzeit in Phase-II- und -III-Studien geprüft werden, sind vielversprechend und bilden therapeutische Optionen für ein älteres Patientenkollektiv. Ibrutinib, Acalabrutinib Der B-Zell-Rezeptor-Signalweg ist für die Proliferation und das Überleben von B-Zellen verantwortlich. Die Bruton-Tyrosinkinase ist ein zentraler Bestandteil dieses Signalweges. Ibrutinib und Acalabrutinib sind orale Bruton-Tyrosinkainase-Inhibitoren (BTK), die eine zielgerichtete Therapie bei MCL ermöglichen. Eine Phase-III-Studie hat Ibrutinib mit Temsirolimus bei MCL im Rezidiv nach zwei oder mehr Vorbehandlungen verglichen. Ibrutinib war in dieser Studie der Behandlung mit Temsirolimus nach einer Verlaufsbeobachtung von 3 Jahren mit einem medianen PFS von 15,6 versus 6,2 Monaten (HR = 0,45; 95%-KI: 0,35–0,60; p < 0,0001) signifikant überlegen und wurde basierend auf dieser Studie als Option der Rezidivbehandlung für MCL in diversen Leitlinien definiert (13). In der Schweiz ist Ibrutinib als Monotherapie bei ungenügendem Ansprechen (partielles Ansprechen auf die Erstlinientherapie) und bei Progression des MCL zugelassen. Die 5-Jahres-Daten der Phase-II-Studie mit Ibrutinib in Kombination mit Rituximab bei Rezidivpatienten mit medianem Alter von 68 Jahren zeigte bei 29 (59%) Patienten eine komplette Remission. 12 Patienten sind weiterhin unter Behandlung. Von diesem lang anhaltenden Ansprechen profitieren vor allem MCLPatienten mit einer geringen Proliferationsrate (14). Die Monotherapie mit Acalabrutinib im Rahmen einer Phase-II-Studie bei MCL zeigte bei 49 (40%) Patienten ein komplettes Ansprechen. Das mediane PFS und OS ist nach einer Verlaufsbeobachtung von 15 Monaten noch nicht erreicht. Eine Phase-III-Studie, die Acalabrutinib mit Bendamustine-Rituximab vergleicht, ist derzeit noch nicht abgeschlossen (15). Das Nebenwirkungsprofil von Ibrutinib (6–10% Vorhofflimmern, 6% leichte Blutungen, 1% schwere Blutungen) erfordert ein besonderes Augenmerk hinsichtlich der Behandlung der Komorbiditäten. Vorhof- flimmern ist in der Alterskategorie der MCL eine häufige Komorbidität, stellt aber bei bereits bestehendem VHF gemäss Guidelines (16) keine Kontraindikation für die Behandlung mit Ibrutinib dar. Acalabrutinib ist der selektivere BTK-Inhibitor verglichen mit Ibrutinib und bewirkt daher weniger «Off-target-Aktivitäten» respektive weniger Nebenwirkungen. Bortezomib Der Proteasomen-Inhibitor Bortezomib inhibiert NFkB und die Cyclin-D1-Expression und führt zur Apoptose der B-Zelle. Die Wirksamkeit von Bortezomib als Monotherapie ist mit einem Ansprechen von 50% und weniger als 6 Monaten bis zur Progression aber sehr gering. Die Kombinationsbehandlungen, wie in der Erstlinientherapie erwähnt, sind jedoch vielversprechend (17). Die SAKK-36/13-Studie untersucht derzeit als eine Phase-II-Studie das Ansprechen auf die Kombinationsbehandlung von Bortezomib und Ibrutinib beim rezidivierten MCL. Eine Studienteilnahme bei bisher sehr guter Verträglichkeit sollte bei älteren Patienten dringend geprüft werden. Lenalidomid Lenalidomid ist eine immunmodulierende Substanz, deren Wirkung nicht vollständig geklärt ist. Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung auf die Tumorzelle werden auch antiangiogene Effekte und die Beeinflussung weiterer Interaktionen mit der Umgebung der malignen Zelle beschrieben. Die Lenalidomid-basierten Behandlungen von rezidivierten MCL sind aufgrund eines 40%igen Therapieansprechens auf Lenalidomid als Monotherapie vielversprechend. In einer Phase-II-Studie wurde Lenalidomid mit einer Therapie nach Wahl der Studienleiter (Rituximab, Gemcitabine, Chlorambucil, Cytarabine, Fludarabine) verglichen. Es resultierte nach einer Verlaufsbeobachtung von 16 Monaten ein PFS von median 8,7 Monaten (vs. 5,2 Monate) von Lenalidomid (vs. Immunchemotherapie) (18, 19). Die Phase-II-Studie mit einer Induktion Lenalidomid/ Rituximab/Bendamustin (R2B), Konsolidation Lenalidomid/Rituximab (R2) und einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid 15 mg täglich ergab ein medianes PFS nach 24 Monaten von 43% (95%-KI: 0,28–0,57). Das Gesamtüberleben im gleichen Zeitraum liegt bei 67% (95%-KI: 0,50–0,79) (20). Schlussfolgerung Für die Therapieentscheidung sind krankheitsspezifi- sche Faktoren, Alter und Komorbiditäten ausschlag- gebend. Das situative Abwägen der Therapieziele mit dem Patienten/der Patientin ist sowohl in der Erstbehandlung als auch im Rezidiv ein zentraler Aspekt. I SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2019 19 Im Fokus: Multiples Myelom und maligne Lymphome PD Dr. med. Felicitas Hitz (Korrespondenzadresse) E-Mail: felicitas.hitz@kssg.ch Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie Kantonsspital 9007 St. Gallen Dr. med. Martin Fehr Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie Kantonsspital 9007 St. Gallen Interessenkonflikte: keine. Quellen: 1. Swerdlow et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasm. Blood 2016; 127: 2375–2390. 2. Hoster E et al.: A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008; 111: 558–565. 3. Smith A et al.: Lymphoma incidence, survival, and prevalence 2004 – 2014: subtype analysis from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer 2015; 1575–1584. 4. Balducci L, Extermann M.: Management of Cancer in the Older Person: A Practical Approach Oncologist 2000; 224–237. 5. Dreyling M et al.: How to treat older MCL patients: one size fits all? Blood 2014; 124: 1208. 6. 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