Im Fokus: Mammakarzinom

Die Chirurgie der axillären Lymphknoten bei frühem Mammakarzinom
Wie viel ist nötig im Zeitalter der multimodalen Behandlung?
Während der letzten 20 Jahre hat die Sentinel-(Wächter-)Lymphknotenbiopsie die Axilladissektion bei immer mehr Indikationen ersetzt. Dieser Artikel erläutert anhand der wesentlichen klinischen Studien in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie bei frühem Brustkrebs und zeigt Alternativen zur Axilladissektion auch bei metastatischem Befall der axillären Lymphknoten auf.

PETER DUBSKY

SZO 2018; 5: 6–9.

Peter Dubsky

Von der axillären Dissektion zur Sentinellymphknoten-Biopsie
Es ist aus heutiger Sicht fast erstaunlich, dass bis in die frühen 2000er-Jahre die axilläre Dissektion die chirurgische Standardtherapie bei jeder Frau mit einem invasiven Mammakarzinom war. Die Operation umfasst (zumindest weitgehend im deutschsprachigen Raum) die Dissektion der Lymphknoten der axillären Level 1 und 2, also jener Lymphknotengruppen der Axilla, welche sich kaudal oder auf Höhe des Musculus pectoralis minor befinden. Prospektive Daten aus grossen randomisierten Studien belegen sehr gut, dass diese Operation zu Lymphödemraten

ABSTRACT
Sentinel lymph node surgery in (neo)adjuvant setting
During the last twenty years sentinel lymph node surgery has replaced axillary dissection in an increasing amount of indications. This article reviews major landmark clinical trials set in both the adjuvant and in the neoadjuvant setting that have explored alternatives to axillary dissection even in indications representing an increasing tumor load of the axilla at diagnosis. Clinical trial data shows that axillary dissection can be replaced by the sentinel lymph node procedure even in cases of limited metastatic involvement of the axilla. Typically, patients with clinically negative lymph node status at diagnosis, tumor size below 5 cm and involvement of no more than 2 sentinel lymph nodes can be spared axillary dissection in many cases. In constellations with lymph node metastasis clinically apparent at diagnosis, neoadjuvant chemotherapy can be used to downstage lymph nodes and deescalate surgery. Currently, a number of techniques are being developed and implemented to assure low false negative rates for these patients. Finally, de-escalation of surgery in combination with regional nodal irradiation is currently being tested in clinical trials in women with chemotherapy resistant lymph node metastasis. Conclusion: Axillary dissection is no longer the standard surgical procedure even in women with nodal metastasis at diagnosis. Alternatives to axillary dissection such as the sentinel lymph node procedure, targeted axillary dissection and radiotherapy can be tailored to the individual patient.
Keywords: axillary surgery, targeted axillary dissection, sentinel lymph node surgery.

zwischen 11 und 14% führen (1). Zusätzlich führt die Schädigung oder auch die Resektion der interkostobrachialen Nerven zu ausgedehnten, andauernden Hypo- und Dysästhesien im Thorax- und Armbereich (1).
Ab 1995: Studien bei klinisch negativer Axilla Ab Mitte der Neunzigerjahre begann eine ganze Reihe von prospektiven randomisierten Studien, welche erstmalig bei Patientinnen mit klinisch negativer Axilla die axilläre Dissektion mit der Sentinel-(Wächter-)Lymphknotenbiopsie verglichen (Abbildung 1). Im Falle eines negativen Sentinels wurde bei den Patientinnen entweder eine axilläre Dissektion vorgenommen, oder es erfolgte (im experimentellen Arm) keine weitere chirurgische Therapie (1). Die Technik der Sentinellymphknoten-Biopsie war dabei in den meisten Studien sehr ähnlich: Die Markierung der Lymphknoten erfolgte entweder mit Patentblau oder Methylenblau. Zusätzlich oder auch alternativ dazu erfolgte eine nuklearmedizinische Markierung (z.B. mit 99mTechnetium). Aus den insgesamt 7 prospektiven, randomisierten Studien, an welchen mehrere tausend Patientinnen teilnahmen, konnten zwei wesentliche Schlüsse gezogen werden: a) Aus technischer Sicht zeigten sich sehr hohe
Auffindungsraten bezüglich Wächterlymphknoten bei gleichzeitig niedrigen falsch-negativen Raten (FNR). Mit anderen Worten: Wächterlymphknoten wurden in mehr als 95% aller Fälle gefunden. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass bei negativem Sentinellymphknoten-Status in weniger als 10% aller Fälle zusätzliche Lymphknoten der Axilla befallen waren. Besonders erfreulich war die Tatsache, dass die Lymphödemraten auf 3 bis 8% zurückgingen und auch die Beweglichkeit der

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Schulter und die Hypo-/Dysästhesien verbessert werden konnten. b) Aus onkologischer Sicht zeigte sich auch bei langen Nachbeobachtungszeiten kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Lokalrezidive, des krankheitsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens.

Sentinellymphknoten-Chirurgie zeigte rasch deutliche Vorteile Mit den ersten Erfolgen der SentinellymphknotenChirurgie begann eine Reihe klinischer Forscher in den USA und Europa, auf die axilläre Dissektion bei limitiertem Befall des Sentinels zu verzichten (Abbildung 1). Patientinnen mit klinischer Tumorgrösse unter 5 cm und einer klinisch negativen Axilla wurden erneut nach brusterhaltender Therapie in eine Gruppe mit und in eine ohne axilläre Dissektion randomisiert. Diejenigen mit bis zu 2 befallenen Sentinellymphknoten erhielten als Standard eine axilläre Dissektion und keine weitere chirurgische Therapie im experimentellen Arm. In zwei weiteren Studien (AMAROS [5] und OTOASOR [6]) wurde die axilläre Dissektion durch die regionale nodale Bestrahlung ersetzt. Die Ergebnislage verhält sich bei diesen Studien sehr ähnlich: Es fanden sich keine signifikanten Anstiege der axillären Rezidive und kein negativer Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben. Gleichzeitig belegen die Studien deutlich ein Absinken der Morbidität durch Verzicht auf die axilläre Dissektion zugunsten der Sentinellymphknoten-Chirurgie. Diese Ergebnisse sind insofern erstaunlich, als die prospektiven, randomisierten Studien eindeutig belegen, dass jene Patientinnen, welche keine axilläre Dissektion erhielten, zu 13 bis 39% zusätzliche tumorbefallene Lymphknoten in der Axilla hatten. Die Tabelle zeigt die (vermutete) Rate an verbleibenden befallenen Lymphknoten und zeigt, dass trotz der noch vorhandenen axillären Tumorlast nur ein minimaler Einfluss auf das axilläre Rezidiv vorliegt – die Nachbeobachtungszeiten dazu betragen bereits mehr als 10 Jahre.

Abbildung 1: Die klinische Entwicklung der Sentinellymphknoten-Chirurgie
Abkürzungen: Sn0 = Sentinellymphknoten ohne Tumorbefall Sn.mic = Mikrometastase des Sentinellymphknotens SN+ = makrometastatischer Befall des Sentinellymphknotens SN++ = erhöhte Rate an makrometastatischem Befall des Sentinellymphknotens
Dennoch wird der Verzicht auf die axilläre Dissektion bei befallenem Sentinel unter Senologen emotional diskutiert, nicht zuletzt, weil die Datenlage aus prospektiven Studien immer noch keinen einwandfreien Beweis liefert. Eine Reihe klinischer Projekte, darunter die POSNOC-Studie (10), versuchen, die vorliegende Datenlage derzeit zu reproduzieren und auszuweiten. Die in Abbildung 1 dargestellte klinische Forschung seit 1995 ermöglichte eine deutliche Deeskalation des chirurgischen Standards von der axillären Dissektion zur Sentinellymphknoten-Biopsie. Schrittweise konnte die Sentinellymphknoten-Chirurgie bei einer zunehmenden Tumorlast des Sentinellymphknotens angewendet werden. Die axilläre Dissektion ist heute noch Standard bei klinisch positiver Axilla zum Zeitpunkt der Diagnose und in vielen Fallkonstellationen, die eine Brusterhaltung unmöglich erscheinen lassen. Insgesamt jedoch hat sich die Anzahl der axillären

Tabelle:
Klinische Studien zur Sentinellymphknoten-(SLN-)Chirurgie versus Axilladissektion (AD)

Klinische Studien bei: cT < 5 cm, cN0 und < 3 positive SLN Zusätzliche positive Lymphknoten in der AD (= verbleibende postive Lymphknoten im SLN-Arm) Axilläres Rezidiv nach AD Axilläres Rezidiv: Sentinelchirurgie (± Radiotherapie) Medianes Follow-up Rate an Brusterhaltung IBCSG 23-01 n = 933 13% 0,2% 1% 5 Jahre 91% Giuliano A. Annals of Surg 2010 und 2016; Donker M. Lancet Oncol 2014; Galimberti V. Lancet Oncol 2013; Sola M. Ann Surg Oncol 2013; Savolt A. EJSO 2017 AATRM n = 233 13% 1,0% 1,7% 5,1 Jahre 88% Z0011 n = 856 27% 0,5% 1,1% 9,25 Jahre 100% AMAROS n = 1425 33% 0,4% 1,2% 6,1 Jahre 83% OTOASOR n = 474 39% 2% 1,7% 8 Jahre (median) 84% SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 5/2018 7 Im Fokus: Mammakarzinom Abbildung 2: Sentinellymphknoten-Chirurgie nach neoadjuvanter Therapie Abbildung 3: Design der randomisierten SAKK-23/16-Studie TAXIS bei Patientinnen mit Lymphknotenmetastasierung Dissektionen in den letzten 15 Jahren um mehr als 80% reduziert. Eine Leistung, auf die die chirurgische Forschung nicht ohne Stolz zurückblicken kann. Eine neue Möglichkeit, die dazu führt, dass man die axilläre Chirurgie weiterhin oder in Zukunft noch weniger einsetzen muss, bietet die neoadjuvante Therapie. Sie ermöglicht in erster Linie eine erhöhte Rate an Brusterhaltungen; sie hat jedoch auch bewiesen, dass insgesamt weniger Chirurgie der Axilla notwendig ist. Chirurgisches Management der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie Abbildung 2 zeigt die drei unterschiedlichen klinischen Konstellationen bei Anwendung einer neoadjuvanten Chemotherapie und folgender axillärer Chirurgie (2): a) Bei Patientinnen, welche zum Zeitpunkt der Dia- gnose einen negativen axillären Lymphknotenstatus zeigten, konnte in einer Reihe von retrospektiven Analysen und daraus resultierenden Metaanalysen gezeigt werden, dass letztlich sowohl die Auffindungsrate als auch die falschnegative Rate der Sentinellymphknoten durchaus vertretbar sind. Entsprechend findet sich bei diesen Fällen ein breiter Konsensus, dass die Sentinellymphknoten-Methode hier prinzipiell anwendbar ist (siehe auch St. Gallen Consensus 2017) (7). b) Patientinnen, welche zum Zeitpunkt der Diagnose einen limitierten axillären Lymphknotenbefall haben, zeigen unter neoadjuvanter Chemotherapie hohe Ansprechraten. So konnte zum Beispiel in der prospektiv durchgeführten ACOSOG-Z1071Studie (8) gezeigt werden, dass 40% aller Patientinnen mit bioptisch gesicherter Lymphknotenmetastase nach neoadjuvanter Chemotherapie zum Zeitpunkt der Operation eine komplette Remission des Lymphknotenbefalles zeigen. In den drei wesentlichen prospektiv durchgeführten Studien, welche sich mit diesen Patientinnen beschäftigt haben (Abbildung 2), zeigte sich häufig eine erhöhte falschnegative Rate (FNR) der Sentinellymphknoten. Die genaue Analyse der Datensätze zeigt, dass die hohen FNR vor allem bei Frauen auftraten, die weniger als 3 Sentinellymphknoten aufwiesen. Gerade in dieser Konstellation, in der eine chemotherapieresistente Tumorlast im Körper zurückbleibt, erscheinen FNR über 10% als besorgniserregend (3, 4). c) Eine dritte Gruppe von Patientinnen spricht nur teilweise oder schlecht auf Chemotherapie an und behält den positiven Lymphknotenstatus bei. Ausserhalb von klinischen Studien bleiben diese Patientinnen Kandidatinnen für eine axilläre Dissektion. Derzeit beschäftigen sich zwei prospektiv randomisierte Protokolle mit diesen Patientinnen. Davon ist eine Studie eine schweizerische prospektiv randomisierte Studie, welche vor einem Monat begonnen hat (siehe unten). Ad b): Aufgrund der prinzipiell negativen Studienlage gibt es derzeit keinen einheitlichen chirurgischen Standard für Patientinnen mit klinischer Remission in der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie. Allerdings findet sich eine Reihe von prospektiven, einarmigen Studien, welche die chirurgische Technik nach präoperativer Chemotherapie verbessert haben. Die neuen Techniken zielen im Wesentlichen darauf ab, zum Zeitpunkt der Diagnose den befallenen Lymphknoten zu markieren, um die Treffsicherheit der Lymphknotenbiopsie nach der neoadjuvanten Chemotherapie zu erhöhen. Zum Beispiel konnte die Gruppe um Abigail Caudle (Caudle et al. JCO 2016 [9]) zeigen, dass die «Targeted Axillary Dissection» eine FNR um 2% erbrachte. Bei dieser Technik wird der befallene Lymphknoten mit einem radioaktiven Korn markiert. Zusätzlich zur SentinellymphknotenMarkierung und -Biopsie wird in jedem Fall der markierte Lymphknoten mitreseziert und somit die Wahrscheinlichkeit reduziert, ursprünglich befallene Lymphknoten zu belassen. Wenn auch der Vorteil der «gezielten axillären Dissektion» hinsichtlich Morbidität und Deeskalation von Chirurgie auf der Hand liegt, muss gleichzeitig ausgesprochen werden, dass diese Techniken eine 8 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 5/2018 Im Fokus: Mammakarzinom genaue interdisziplinäre Absprache und einen hohen chirurgischen Standard erfordern. Die sonografisch gezielte Markierung von axillären Lymphknoten mit Fremdmaterial ist technisch anspruchsvoll. Zusätzlich muss eine genaue klinische und sonografische Evaluation der chemotherapeutischen Remissionen des Lymphknotens erfolgen. Schliesslich muss zum Zeitpunkt der Operation eine exakte Sentinellymphknoten-Biopsie erfolgen, und zusätzlich muss der markierte Lymphknoten entfernt werden. Letztlich liegen auch keine ausreichenden Überlebensanalysen vor, und es ist daher verständlich, dass zu diesem Zeitpunkt kein einheitlicher Konsens für oder wider die «gezielte axilläre Dissektion» vorliegt. Ad c): Derzeit beschäftigen sich 2 prospektiv randomisierte Studien mit Patientinnen, welche nach präoperativer Chemotherapie einen positiven Lymphknotenstatus behalten. Die Schweizer TAXIS-Studie (Studienleiter Prof. Walter Paul Weber, Universitätsspital Basel, s. Abbildung 3) hat im September ihre ersten Patientinnen randomisiert: Patientinnen mit nachgewiesener und markierter Lymphknotenmetastasierung erhalten eine massgeschneiderte axilläre Chirurgie. Dabei wird eine klassische Sentinellymphknoten-Biopsie durchgeführt, wobei die Resektion des markierten Lymphknotens durch eine PräparatRadiografie bewiesen sein muss. Zusätzlich werden palpatorisch suspekte Lymphknoten ebenfalls reseziert. Patientinnen im experimentellen Arm erhalten keine weitere chirurgische Therapie. Patientinnen im Standardarm erhalten im Anschluss eine klassische axilläre Dissektion der Level 1 und 2. Alle Patientinnen erhalten postoperativ eine genau standardisierte Strahlentherapie der regionalen Lymphknoten. Fazit Die Chirurgie der Axilla gestaltet sich heute differenziert und wird den individuellen Bedürfnissen unserer Patientinnen und ihrer spezifischen klinischen Situation zunehmend besser gerecht. Die chirurgische Planung erfolgt heute in enger interdisziplinärer Absprache: Anatomisches Tumorstadium und biologische Subtypen bestimmen die adjuvante systemische Therapie. Die Lokaltherapie der Brust und der Axilla erfolgt in enger Anlehnung an die systemische Therapie und an jene Möglichkeiten, die uns unsere radioonkologischen Kolleginnen und Kollegen heute anbieten können. Die multimodale adjuvante Thera- pie ermöglicht es, die Tumorlast und, wenn möglich, die Chirurgie dadurch zu reduzieren. Durch die axilläre Chirurgie kann somit eine nachhaltige und schwerwiegende Morbidität (wie etwa das Lymph- ödem) deutlich reduziert werden. Alternativen zur axillären Dissektion können heute in vielen Fällen ge- nau personalisiert und massgeschneidert angeboten werden. Unsere Patientinnen sollten nicht mehr die maximal mögliche Therapie tolerieren müssen, sondern an- hand der minimalen, aber effektiven Therapie ihre Gesundheit erhalten und ihre Lebensqualität zurück- gewinnen. I Prof. Dr. med. Peter Dubsky Leiter Brustzentrum Klinik St. Anna 6006 Luzern E-Mail: peter.dubsky@hirslanden.ch Interessenkonflikte: keine. Quellen: 1. Hoffmann J et al (AGO; DGS; SGS; ÖGS; Panelists; Executive Board Members).: German, Austrian and Swiss consensus conference on the diagnosis and local treatment of the axilla in breast cancer. Eur J Cancer. 2013; 49(10): 2277–2283. doi: 10.1016/j.ejca.2013.01.034. Epub 2013 Mar 13. 2. Pilewskie M, Morrow M.: Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol. 2017; 3(4): 549–555. doi: 10.1001/jamaoncol. 2016.4163. Review. 3. 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