Im Fokus: Mammakarzinom

Bedeutung der Komplementärmedizin beim Mammakarzinom
Behandlungswege mit nachgewiesener Wirksamkeit
Brustkrebspatientinnen fragen häufig nach Komplementärmedizin und wünschen sich, über Möglichkeiten und Wirksamkeit von ihrer/ihrem onkologisch behandelnden Ärztin/Arzt informiert zu werden. In der Komplementärmedizin existieren supportive Angebote, für die es positive Evidenz gibt und die sich gut mit einer antitumoralen Therapie kombinieren lassen. Der Artikel beschreibt die Situation und Bedürfnisse auf Patientinnen- und Arztseite und geht auf verschiedene Verfahren und deren Evidenz ein.

CLAUDIA WITT

SZO 2018; 5: 15–18.

Claudia Witt

Fast die Hälfte aller KrebspatientInnen nutzt Komplementärmedizin während oder nach der antitumoralen Therapie, mit noch höheren Zahlen bei Frauen mit Brustkrebs (1). Der Begriff Komplementärmedizin ist jedoch nicht einheitlich definiert. Pragmatisch gesehen fasst man unter Komplementärmedizin eine Vielzahl von Verfahren zusammen, die zusätzlich zur konventionellen Medizin angewendet werden. Dazu gehören ganze Therapiesysteme, wie beispielsweise die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM), aber auch einzelne Vitamine und Spurenelemente wie Vitamin C oder Selen, die als Nahrungsergänzung eingesetzt werden (2). In einer aussagekräftigen Umfrage in Deutschland wurden über 700 Patientinnen mit Brustkrebs zu ihren Bedürfnissen und Erwartungen in Bezug auf die Behandlung befragt. Auf die Frage, welche Änderungen sie für am wichtigsten hielten und vornehmen würden, wenn sie die Brustkrebsbehandlung verbessern wollten, wurde der Wunsch nach einer stärkeren Integration der Komplementärmedizin in die Behandlung am häufigsten geäussert (3).

Merkpunkte
I Brustkrebspatientinnen nutzen häufig Komplementärmedizin und wünschen sich eine Integration in die antitumorale Therapie.
I Leitlinien empfehlen insbesondere nicht medikamentöse Verfahren, die sich gut mit der antitumoralen Therapie kombinieren lassen.
I Zukünftige Fortbildungsangebote werden Ärztinnen und Ärzte darin unterstützen, sich zu diesem Themenbereich systematisch fortzubilden.
I Mind-Body-Medicine kombiniert wissenschaftliche Erkenntnisse und Verfahren in einem innovativen, integrativen Konzept, das den Körper mit der Psyche verbindet und Self Care vermittelt.

Integrative Onkologie: Begriffsklärung
Es besteht also der Wunsch nach mehr Integration in die onkologische Versorgung. In der sogenannten Integrativen Onkologie wird versucht, dies umzusetzen, indem die onkologische Therapie sinnvoll mit Komplementärmedizin ergänzt wird. Da der Begriff «Integrative Onkologie» nicht geschützt ist, gibt es jedoch darunter auch Angebote, die dem Anspruch einer «sinnvollen Ergänzung» nicht gerecht werden. Eine in einem internationalen systematischen Konsensusprozess von der Society of Integrative Oncology entwickelte Definition wird in Kürze in der Fachzeitschrift des US-amerikanischen nationalen Krebsinstituts «JNCI Monographs» erscheinen und diesbezüglich mehr Klarheit schaffen. Demzufolge ist Integrative Onkologie ein patientenzentriertes, evidenzinformiertes Gebiet der Krebstherapie, das MindBody-Verfahren, natürliche Produkte und/oder Lebensstiländerungen aus unterschiedlichen Traditionen begleitend zu den konventionellen Krebstherapien einsetzt. Die Integrative Onkologie versucht, Gesundheit, Lebensqualität und klinische Outcomes über den Behandlungsverlauf hinweg zu optimieren und Menschen zu befähigen, Krebs vorzubeugen und zu aktiven Teilnehmern vor und während der Krebsbehandlung sowie über diese hinaus zu werden.
Wünsche der Patientinnen mit Brustkrebs
Die häufige Nutzung von Komplementärmedizin durch Brustkrebspatientinnen wird durch verschiedene Aspekte beeinflusst (4), darunter der Wunsch, eine aktivere Rolle bei der Behandlung der Krebserkrankung einnehmen zu können und potenzielle Nebenwirkungen reduzieren zu wollen. Viele geben zudem an, einer Progression oder einem Rezidiv vorzubeugen. Viele Brustkrebspatientinnen möchten

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deshalb von ihrem «konventionellen» Behandlungsteam über Möglichkeiten aus der Komplementärmedizin informiert werden; allerdings wird das Thema bei den Behandlungsterminen oft nicht angesprochen (5, 6). Die Patientinnen gehen oft davon aus, dass ihre behandelnden Ärztinnen und Ärzte für das Thema nicht offen sind und zudem auch nicht das notwendige Fachwissen dazu haben (5, 7, 8). Deshalb suchen viele Patientinnen Informationen über andere Quellen. Sehr oft wird zu wenig berücksichtigt, dass es bei der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln oder von Phytotherapeutika zu Interaktionen mit der antitumoralen Therapie kommen kann (9).
Fortbildungen für Ärztinnen und Ärzte
Immer mehr onkologisch tätige Ärztinnen und Ärzte möchten aufgrund der grossen PatientInnennachfrage Kenntnisse zum Thema Komplementärmedizin erwerben und sind deshalb auf der Suche nach passenden Fortbildungsangeboten (10). Dabei gibt es unterschiedliche Bedürfnisse, beginnend mit dem reinen Faktenwissen bis hin zu Anwenderkenntnissen. Die in der Schweiz existierenden Fähigkeitsausweise im Bereich Komplementärmedizin fokussieren jeweils nur auf einen umschriebenen Bereich der Komplementärmedizin (z.B. Anthroposophische Medizin oder Akupunktur/TCM) und sind, was die Behandlungsindikationen betrifft, sehr viel breiter als die Onkologie ausgelegt. Fortbildungen, die übergreifend über komplementärmedizinische Verfahren informieren, die wissenschaftliche Evidenz berücksichtigen und auf supportive Anwendung ausgerichtet sind, existieren bisher in der Schweiz nicht. Um diese Lücke zu füllen, wird zurzeit am Institut für komplementäre und integrative Medizin am Universitätsspital Zürich zusammen mit dem Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie (KOKON) (www.kompetenznetz-kokon.de) ein erstes Basistraining für onkologisch tätige Ärztinnen und Ärzte entwickelt. Das durch die Deutsche Krebshilfe und die Günter-und-Regine-Kelm-Stiftung geförderte Projekt soll im Rahmen eines modernen E-Learnings kognitives Wissen zu relevanten komplementärmedizinischen Verfahren vermitteln sowie einen Überblick über die Evidenz der Verfahren bei relevanten supportiven Indikationen geben.
Patientinnen haben vielfältige Fragen Patientinnen kommen häufig mit Fragen zu Nahrungsergänzungsmitteln (z.B. Selen oder Vitamin C) oder zu spezifischen Phytotherapeutika (Mistel, Johanniskraut, Cannabis) in die Sprechstunde. Fragen dieser Art können zur Verunsicherung ärztlicherseits führen, wenn man sich nicht up-to-date mit der aktuellen Literatur wähnt. Im weiteren Gespräch mit den Patientinnen wird jedoch häufig klar, dass die Frage

nach komplementärmedizinischen Präparaten oft stellvertretend für den Wunsch steht, selber aktiv sein zu können. Dabei sind die Patientinnen meistens an weiteren Informationen zum Thema interessiert. Ängstlichkeit, depressive Symptome und eine reduzierte Lebensqualität kommen zu den Bedürfnissen nach mehr Information, dem Austausch mit anderen Patientinnen, dem besseren Umgang mit der Erkrankung und den bestehenden Symptomen und Nebenwirkungen hinzu. Trotzdem gibt es auch immer wieder Patientinnen, die nach echten Alternativen zur antitumoralen Therapie suchen. Dies kann, je nach Situation der Patientin und Arzt-Patientin-Beziehung, eine mehr oder weniger grosse Herausforderung für ein Gespräch über Komplementärmedizin sein. Deshalb sind gute kommunikative Fähigkeiten und eine empathische Vermittlung der Informationen eine ganz wichtige Grundlage für ein gelungenes Gespräch über das Thema Komplementärmedizin (11).
Integration von Komplementärmedizin in die antitumorale Therapie
Eine Umfrage der AGO an ihre 676 Mitglieder zeigte, dass von 104, die den Fragebogen ausfüllten, bereits 93% ein komplementärmedizinisches Angebot für Brustkrebspatientinnen haben (12). Die Integration komplementärmedizinischer Verfahren in die Versorgung von Brustkrebspatientinnen kann in unterschiedlichen Formen stattfinden. Das komplementärmedizinische Angebot an Spitälern kann direkt in das Brustzentrum integriert sein, wie es beispielweise am Brustzentrum der Neuen Frauenklinik des Luzerner Kantonsspitals der Fall ist. Alternativ kann wie am Universitätsspital Zürich ein spezialisiertes Institut mit dem Brustzentrum zusammenarbeiten.
Empfehlungen zur Komplementärmedizin aus Leitlinien
Im deutschsprachigen Raum hat sich die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) stark für die Integration der Komplementärmedizin in ihre Leitlinien engagiert. Die in den USA angesiedelte Society for Integrative Oncology (SIO) hat zudem spezielle Praxisleitlinien für komplementäre und integrative Medizin entwickelt, die von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als valide befunden wurden (13). Bei beiden Leitlinien wird deutlich, dass nicht medikamentöse Massnahmen, wie Yoga, Mindfulness Based Stress Reduction (MBSR) oder Akupressur, im Vordergrund der Empfehlungen stehen. Sie haben neben positiver Evidenz auch den Vorteil, dass sie relativ breit eingesetzt werden können und sich unbedenklicher mit der antitumoralen Therapie kombinieren lassen als medikamentöse Massnahmen. Zudem kommen diese Verfahren oft dem Wunsch der Patientinnen entgegen, selber etwas aktiv tun zu können.

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Tabelle:
Charakteristika und Indikationen nicht medikamentöser Verfahren, die in Leitlinien empfohlen werden

Verfahren Akupunktur

Beschreibung
• Teil der chinesischen Medizin • Es werden dünne sterile
Einmalnadeln an sog. Akupunkturpunkten durch die Haut eingestochen

Indikation (AGO- oder SIO-Leitlinie)
* generelle Empfehlung
# Empfehlung in Einzelfällen
• CINV* • Angst# • Depression# • CRF# • Schmerzen# • Lebensqualität# • Hitzewallungen#

Entspannungsverfahren Hypnose
Massage

• Zu den Entspannungsverfahren werden üblicherweise progressive Muskelentspannung, autogenes Training, Guided Imagery, Selbsthypnose und Atemübungen gezählt
• Ist charakterisiert durch einen hypnotischen Zustand, in dem weniger Ablenkung stattfindet und wo der Behandler die Aufmerksamkeit auf bestimmte Objekte oder Gedanken lenken kann
• Es gibt verschiedene Formen von Massage, diese umfassen zumeist das Streichen über verschiedene Muskeln oder Gewebe, in verschiedenem Tempo und mit unterschiedlichem Druck

• Angst# • Depression*
• Präoperativ* • Schmerzen# • CRF#
• Angst# • Depression*

MBSR Yoga

• Von Jon Kabat-Zinn entwickelt • Lebensqualität*

• Vermittlung von Achtsamkeit • Angst/Stress*

inkl. achtsamer Bewegung

• Depression*

(Yoga/Qigong) in einem

Gruppenprogramm

• Entstammt der

• Angst*

indischen Philosophie

• Depression*

• Kombiniert körperliche Übungen, • Lebensqualität*

Atemübungen und Meditation • CRF#

• Schlafstörung#

CINV = Chemotherapy-induced nausea and vomiting; CRF = Cancer related fatigue

Anbieter in der Schweiz Sicherheit

Dosierung

• Ärztinnen und Ärzte mit Fähigkeitsausweis (Erstattung über Grundversicherung, Suche über www.hp.doctorfmh.ch)
• Therapeutinnen und Therapeuten (Zusatzversicherung oder Selbstzahlung, Suche z.B. über www.emindex.ch)

• Relativ sicher, wenn Koagulation und Immunabwehr nicht deutlich reduziert sind
• Behandler sollten Erfahrung mit Brustkrebspatientinnen haben und keine TCM-Kräuter parallel zur Chemotherapie verschreiben

• Üblicherweise 1–2 ×/Woche

• Werden als sicher eingeschätzt

• Instruktion zu Selbstausführung
• Möglichst tägliche Ausführung

• Ärztinnen und Ärzte (Suche über www.hp.doctorfmh.ch)
• Psychologinnen und Psychologen (www.hypnos.ch)

• Relativ sicher • Behandler sollten Erfahrung
mit Brustkrebspatientinnen haben

• Je nach Bedarf

• Physiotherapeutinnen und -therapeuten, Therapeutinnen und Therapeuten (Zusatzversicherung oder Selbstzahlung, Suche z.B. über www.emindex.ch)
• Schweiz: www.mbsr-verband.ch/ kursangebote/lehrende/

• Relativ sicher • Keine Massage in vulnerablen
Regionen (offenen Wunden, Drainagen, Hautrötungen nach Radiotherapie) • Behandler sollten Erfahrung mit Brustkrebspatientinnen haben • Wird als sicher eingeschätzt

• www.swissyoga.ch • www.yoga.ch

• Sanftes Yoga wird als sicher eingeschätzt
• Therapeuten sollten Erfahrung mit Brustkrebspatientinnen haben und auf mögliche körperliche Einschränkungen (z.B. Lymphödem) Rücksicht nehmen

• Je nach Indikation, (üblicherweise 1 ×/Woche)
• 8-WochenProgramm (2–3 h/Woche)
• 1 Achtsamkeitstag + tägliches Üben
• 1 ×/Woche oder Seminar + tägliches Üben

Während diese Therapien eher generell empfohlen werden (Tabelle), werden sowohl in den Leitlinien der AGO für Mammakarzinom (14) als auch in den Praxisleitlinien der Society for Integrative Oncology (SIO) (15) medikamentöse Verfahren der Komplementärmedizin nur selten empfohlen. Gründe dafür sind unter anderem die nicht ausreichende Evidenz, aber insbesondere auch mögliche Interaktionen mit der antitumoralen Therapie. Mistellektine (Viscum album) beispielsweise können laut Empfehlung der AGO-Leitlinie im Einzelfall zur Reduktion therapieassoziierter Nebenwirkungen hilfreich sein, wohinge-

gen die amerikanische Leitlinie der SIO sich aufgrund der unterschiedlichen Präparate und von wenig Erfahrung in den USA zur Misteltherapie eher zurückhaltend äussert. Eine wissenschaftliche Zusammenfassung der Evidenz in Onkopedia zur Mistel kommt zu folgendem Schluss: «Aus 18 kontrollierten klinischen Studien gibt es Evidenz dafür, dass sich Mistelpräparate positiv auf die Lebensqualität während einer Chemotherapie auswirken. In 7 von 14 kontrollierten klinischen Studien zeigte sich auch eine Verbesserung des Überlebens. Aufgrund methodischer Mängel der klinischen Studien ist die Aussagekraft

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Bewegung Entspannung
Atmung Ernährung Selbsthilfe

der Ergebnisse allerdings noch begrenzt und lässt keine eindeutigen Empfehlungen für die Behandlungspraxis zu» (16). Ingwer als weiteres medikamentöses Bespiel wird in beiden Leitlinien als zusätzliche Option zur antiemetischen Therapie im Einzelfall empfohlen. Die SIOLeitlinie empfiehlt zudem Ginseng im Einzelfall bei krebsbezogene Fatigue.

Mind-Body-Medicine in der Onkologie
In der Integrativen Onkologie spielen Verfahren, die in der Mind-Body-Medicine angewendet werden, eine zunehmend wichtige Rolle. Bei der Mind-BodyMedicine handelt es sich um ein innovatives, integratives Konzept, das den Körper mit der Psyche verbindet und Self Care vermittelt. Durch multimodale Therapiekonzepte sollen Symptome reduziert und die Selbstwirksamkeit gestärkt werden. Dabei werden moderne wissenschaftliche Erkenntnisse und bewährte Methoden aus Komplementärmedizin, Psychologie und Ernährungs- sowie Sportwissenschaften kombiniert (2). Das zugrunde liegende Konzept wurde Ende der 1960er-Jahre in den Vereinigten Staaten an der Harvard Medical School von Dr. Herbert Benson zur Behandlung von Symptomen wie chronische Schmerzen entwickelt (17). Die Weiterentwicklung und Anpassung der Konzepte auf die Bedürfnisse onkologischer Patienten sowie die Integration naturheilkundlicher Elemente erfolgte in Deutschland durch Prof. Gustav Dobos, Dr. Anna Paul und Dr. Petra Voiss (18). Das salutogenetische Prinzip und die Veränderung des Lebensstils sowie verhaltenstherapeutische Elemente spielen dabei eine wichtige Rolle (19). Die Mind-Body-Medicine kann sehr gut in Form von Gruppenintervention umgesetzt werden. Damit wird auch dem Bedürfnis der Brustkrebspatientinnen nach Interaktion mit anderen Patientinnen entgegengekommen. Grundelemente der Mind-Body-Medicine können zudem sehr gut in ein komplementärmedizinisches ärztliches Gespräch integriert werden. Dabei werden Aspekte der Achtsamkeit, Bewegung (u.a. Yoga und Qigong), Entspannung, Atmung und Ernährung sowie komplementärmedizinische Selbsthilfemassnahmen (z.B. Akupressur, [20]) in ein Gesamtkonzept eingegliedert (Abbildung) und an die individuelle Situation der Patientin angepasst. Die Mind-Body-Medicine ist damit kein vollkommen eigenständiges Therapieverfahren, wie bespielweise die Chinesische Medizin, sondern kombiniert wissenschaftliche Erkenntnisse und Verfahren unterschiedlicher Herkunft. Insofern handelt es sich mehr um ein Gesamtkonzept als um ein starres System. Deshalb ist bei einer Weiterentwicklung der Medizin und Veränderung der Evidenzlage auch eine Anpassung der einzelnen therapeutischen Empfehlungen möglich.

Achtsamkeit
Abbildung: Schwerpunkte in der Mind-Body-Medicine
Komplementäre und integrative Medizin am Universitätsspital Zürich Am Institut für komplementäre und integrative Medizin am Universitätsspital Zürich bildet die Mind-BodyMedicine die Grundlage für die ärztliche Behandlung und wird durch Angebote aus Akupunktur, Phytotherapie und Naturheilkunde komplettiert. Weiterhin existieren von speziell in Mind-Body-Medicine ausgebildeten Psychologinnen Gruppenangebote für Krebspatientinnen. Für diese Angebote wurden die in den Vereinigten Staaten und Deutschland entwickelten Konzepte zur Mind-Body-Medicine weiterentwickelt und auf die spezielle Situation und die Bedürfnisse von Schweizer Patientinnen angepasst. Auch spielt die Gesundheitspsychologie eine wichtige Rolle im Rahmen dieses Ansatzes. Seit 2018 wird an der Universität Zürich ein Certificate of Advanced Studies (CAS) in gesundheitspsychologischer Lebensstiländerung und Mind-Body-Medicine angeboten, es wird zukünftig eine wissenschaftlich profunde und praktisch umsetzbare Fortbildungsmöglichkeit bieten. I
Prof. Dr. med. Claudia M. Witt, MBA Institut für komplementäre und integrative Medizin Universitätsspital Zürich 8091 Zürich E-Mail: claudia.witt@uzh.ch
Interessenkonflikte: Claudia M. Witt ist im Board der Society for Integrative Oncology vertreten und ist Mitglied der Kommission Integrative Medizin der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Sie hat von folgenden Institutionen Vortragshonorare fürr onkologische Vorträge erhalten: Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Abramson Cancer Center University of Pennsylvania, Kantonsspital Chur, Kantonsspital Luzern, Kantonsspital St. Gallen, Kantonsspital Winterthur. Sie erhielt zur Förderung von Forschungsprojekten Drittmittel von der Landesregierung Südtirol, der Deutschen Krebshilfe, der Dorit und Alexander Otto-Stiftung, der Kelm-Stiftung und der Krebsliga Schweiz und gibt keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit den Inhalten dieses Manuskripts an.

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Quellen: 1. Horneber M, Bueschel G, et al.: How many cancer patients use complementary and alternative medicine: a systematic review and metaanalysis. Integr Cancer Ther. 2012; 11(3): 187–203. 2. Institut für komplementäre und integrative Medizin. Fachwissen: Komplementärmedizin.http://www.iki.usz.ch/fachwissen/seiten/komplementaermedizin.as px. Accessed 01.08.2017. 3. Oskay-Ozcelik G, Lehmacher W, Konsgen D, et al.: Breast cancer patients’ expectations in respect of the physician-patient relationship and treatment management results of a survey of 617 patients. Ann Oncol. 2007; 18(3): 479–484. 4. Verhoef MJ, Balneaves LG, Boon HS, Vroegindewey A.: Reasons for and characteristics associated with complementary and alternative medicine use among adult cancer patients: a systematic review. Integr Cancer Ther. 2005; 4(4): 274–286. 5. Tautz E, Momm F, Hasenburg A, Guethlin C.: Use of complementary and alternative medicine in breast cancer patients and their experiences: a cross-sectional study. Eur J Cancer. 2012; 48(17): 3133–3139. 6. Juraskova I, Hegedus L, Butow P, Smith A, Schofield P.: Discussing complementary therapy use with early-stage breast cancer patients: exploring the communication gap. Integr Cancer Ther. 2010; 9(2): 168–176. 7. Huebner J, Muenstedt K, Prott FJ, et al.: Online survey of patients with breast cancer on complementary and alternative medicine. Breast Care. 2014; 9(1): 60–63. 8. Vickers KA, Jolly KB, Greenfield SM.: Herbal medicine: women’s views, knowledge and interaction with doctors: a qualitative study. BMC CAM. 2006; 6: 40. 9. Meijerman I, Beijnen JH, Schellens JH.: Herb-drug interactions in oncology: focus on mechanisms of induction. The Oncologist. 2006; 11(7): 742–752. 10. Winslow C, Shapiro H.: Physicians want education about complementary and alternative medicine to enhance communication with their patients. Arch Intern Med. 2002; 162(10): 1176–1181. 11. Witt CM, Cardoso MJ.: Complementary and integrative medicine for breast cancer patients – Evidence based practical recommendations. Breast. 2016; 28: 37–44. 12. Klein E, Beckmann MW, Bader W, et al.: Gynecologic oncologists’ attitudes and practices relating to integrative medicine: results of a nationwide AGO survey. Arch Gynecol Obstet. 2017; 296(2): 295–301 13. Lyman GH, Greenlee H, Bohlke K, Bao T, et al.: Integrative Therapies During and After Breast Cancer Treatment: ASCO Endorsement of the SIO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018; 1;36(25): 2647–2655. 14. AGO Breast Committee: Guidelines for diagnosis and treatment of patients with primary and metastatic breast cancer. http://www.ago-online.de/. Accessed 01.08.2017. 15. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, et al.: Clinical practice guidelines on the evidence-based use of integrative therapies during and after breast cancer treatment. CA: a cancer journal for clinicians. 2017; 67(3): 194–232. 16. onkopedia Leitlinien. Mistel. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mistel-viscum-album/@@view/html/index.html. Accessed 01.08.2017. 17. Benson-Henry Institute for Mind Body Medicine. http://www.massgeneral.org/ bhi/. Accessed 10.08.2017. 18. Paul A, Voiss P, Dobos G.: Mind-Body-Medizin in der Integrativen Onkologie. Deutsche Zeitschrift für Onkologie. 2016; 48(2): 55–61. 19. Rudaz M, Ledermann T, Witt C.: Mind Body Medicine and the Treatment of Chronic Illness. Swiss Sports & Exercise Medicine 2017; 65(2): 6–10. 20. Zick SM, Sen A, Wyatt GK, Murphy SL, Arnedt JT, Harris RE.: Investigation of 2 Types of Self-administered Acupressure for Persistent Cancer-Related Fatigue in Breast Cancer Survivors: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016; 2(11): 1470–1476.

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