ASCO 2016 – 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, 3. bis 7. Juni 2016

Malignes Melanom
Die Story der Immuntherapie wird weitergeschrieben

Die Erfolgsstory der immunonkologischen Therapien begann beim malignen Melanom, als vor wenigen Jahren mit dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab und den PD1-Inhi-

gen die jeweiligen Monotherapien verglichen. In einer ersten Auswertung nach 9 Monaten Nachbeobachtungszeit wur-

bitoren Nivolumab und Pembrolizumab Medizingeschichte geschrieben wurde. Beim diesjährigen ASCO wurden Langzeitergebnisse der ersten immunonkologischen Studien gezeigt, und mit dem PD-L1-Inhibitor Avelumab konnten auch beim Merkelzell-

de bereits eine signifikante Überlegenheit bezüglich des PFS und des Ansprechens der beiden Nivolumab-haltigen Arme gegenüber Ipilimumab-Monothe-

karzinom vielversprechende Ergebnisse erreicht werden. Darüber hinaus bleiben die zielgerichteten Therapien gleichwertige, wertvolle Therapieoptionen.

rapie gezeigt. Nun wurden aktualisierte Ergebnisse der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten mit

einer Nachbeobachtungszeit von wenigs-

Langzeitdaten zur Monotherapie mit Pembrolizumab

die finalen Ergebnisse (2) bezüglich des OS präsentiert. Mit einer Nachbeobachtungszeit von median 23 Monaten zeigte

tens 18 Monaten (3) präsentiert. 945 Patienten waren plazebokontrolliert behandelt mit: L Nivolumab (1 mg/kg q3w) plus Ipili-

Die Phase-Ib-Studie KEYNOTE-001 un- sich ein signifikanter OS-Unterschied

mumab (3 mg/kg q3w) für vier Zyklen,

tersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit (Hazard Ratio, HR = 0,68; p < 0,001). Die danach Nivolumab (3mg/kg, q2w) bis einer Pembrolizumab-Monotherapie bei 1-Jahres-OS-Rate betrug 74% (Pembroli- Tumorprogress, oder insgesamt 655 Melanompatienten mit zumab q2w), 68% (Pembrolizumab q3w) L Nivolumab (3 mg/kg, q2w) bis Tumor- oder ohne Ipilimumab-Vortherapie. Mit und 59% (Ipilimumab), die 2-Jahres-OS- progress oder einer medianen Nachbeobachtungszeit Rate 55%, 55% und 43%. Der Überle- L 4× Ipilimumab (3 mg/kg, q3w), jeweils von nunmehr 32 Monaten (1) befinden bensvorteil wurde in allen untersuchten mit entsprechenden Plazebogaben. sich noch immer 23% der Patienten unter Subgruppen gesehen. Trotz unterschied- In der aktualisierten PFS-Auswertung be- Therapie. Pembrolizumab (Keytruda®) licher Zeit des Therapieaussetzens traten stätigte sich die Überlegenheit beider wurde für median 5,6 Monate und durch- vergleichbar häufig Nebenwirkungen in Nivolumab-Studienarme gegenüber der schnittlich 11,4 Monate gegeben. Das allen Studienarmen auf. Etwa 10% der Ipilimumab-Monotherapie. Nach 12 Mo- Gesamtüberleben (OS) der ITT-Popula- Patienten brachen die Therapie aufgrund naten waren 49%, 42% und 18% der Pa- tion betrug im Median 24,4 Monate. von Nebenwirkungen ab. tienten in den drei Therapiearmen und Nach 2 Jahren lebten noch 50% der Patienten, nach 3 Jahren 40%. Therapienaive Patienten profitierten länger mit einem Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab nach 18 Monaten 46%, 39% und 14% progressionsfrei. Die Hazard Ratio im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie medianen OS von 32,2 Monaten; die In der Phase-III-Studie CheckMate-067 betrug 0,42 (bzw. 0,56) mit p-Werten 2- respektive 3-Jahres-OS-Raten betrugen wurde die Kombination von Nivolumab < 0,00001. Es sprachen 57,6%, 43,7% so- 61% und 45%. Das Gesamtüberleben un- (Opdivo®) mit Ipilimumab (Yervoy®) ge- wie 19,0% der Patienten an. Die mediane terschied sich nicht bei unterschiedlichen Pembrolizumab-Dosierungen oder wenn mit Ipilimumab vorbehandelt wurde. Andauernde Remissionen wurden nach 2 Jahren bei 73% und nach 3 Jahren bei 57% der Patienten beobachtet. Patien- Tabelle 1: Gesamtüberleben unter Pembrolizumab in der KEYNOTE-001-Studie (adaptiert nach [1]). ten mit komplettem Ansprechen zeigten dauerhafte Remissionen, auch wenn die Therapie aufgrund des Therapieerfolgs n Medianes Gesamtüberleben (OS) (95%-KI), Monate 24-Monate- 36-MonateOS-Rate, % OS-Rate, % beendet wurde (weitere Details in Tabelle 1). Pembrolizumab (2 Q3W) 162 23,5 (18,3–35,0) Pembrolizumab (10 Q3W) 313 22,9 (18,5–31,1) Pembrolizumab (10 Q2W) 180 25,9 (18,9–41,8) 49 38 49 39 52 43 Über die Hälfte überlebt 2 Jahre Die dreiarmige, randomisierte Phase-III- Studie KEYNOTE-006 verglich Pembro- Ipilimumab-vorbehandelt Ipilimumab-naiv nicht vorbehandelt* 342 20,0 (17,8–27,1) 46 313 28,8 (23,1–32,2) 54 149 32,2 (27,1– «nicht erreicht») 61 41 41 45 lizumab in zwei Schedules gegenüber *Ausschliesslich Patienten mit mukosalen Melanomen. Ipilimumab. Beim ASCO 2016 wurden 10 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 3 – KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2016 ASCO 2016 – 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, 3. bis 7. Juni 2016 Tabelle 2: Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) in der CheckMate-067- Studie mit Nivolumab (NIVO) und Ipilimumab (IPI) in Monotherapien und in Kombination (adaptiert nach [3]) Medianes PFS (95%-KI) ITT-Population HR (95%-KI) vs. NIVO PD-L1-Expression ≥ 5% HR (95%-KI) vs. NIVO < 5% HR (95%-KI) vs. NIVO Nivolumab + Ipilimumab NIVO 11,5 (8,9–16,7) 6,9 (4,3–9,5) 0,76 (0,60–0,92)a — «nicht erreicht» (9,7–«nicht erreicht») 0,87 (0,54–1,41)a 11,1 (8,0–22,2) 0,74 (0,58–0,96)a 22,0 (8,9–«nicht erreicht») — 5,3 (2,8–7,1) — IPI 2,9 (2,8–3,4) — 3,9 (2,8–4,2) — 2,8 (2,8–3,1) — HR= Hazard Ratio; a exploratorischer Endpunkt. Dauer der Remissionen war unter der Kombination nicht erreicht und betrug in den Monotherapie-Armen 22,3 Monate (Nivolumab) respektive 14,4 Monate (Ipilimumab). In Subgruppenanalysen wurde der Wirksamkeitsvorteil in den beiden Nivolumab-Armen gegenüber IpilimumabMonotherapie für alle untersuchten Subgruppen gesehen. Die aktualisierten Sicherheitsdaten zeigen keine neuen Signale oder Unterschiede zur ersten Auswertung (weitere Details, u.a. zum PDF nach Grad der PD-L1-Expression, in Tabelle 2). Avelumab erzielt vielversprechende Ergebnisse beim Merkelzellkarzinom Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor mit schlechter Prognose im metastasierten Stadium. Die Entstehung des Tumors wird unter anderem mit dem Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) in Verbindung gesetzt. Derzeit bestehen wenige Therapieoptionen, und die eingesetzten Chemotherapien konnten keinen Überlebensgewinn zeigen. Da PD-L1 beim Merkelzellkarzinom auf den Tumorzellen exprimiert wird, wurde in der Phase-II-Studie JAVELIN Merkel 200 (4) der PD-L1-Inhibitor Avelumab im Zweitliniensetting eingesetzt. In die Studie wurden 88 immunkompetente MCCPatienten im Stadium IV eingeschlossen, unabhängig vom PD-L1- oder dem MCPyV-Status. Avelumab wurde in einer Dosierung von 10 mg/kg q2w bis zum Tumorprogress oder dem Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen behandelt. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen nach RECIST-Kriterien. Mit Avelumab wurde ein Ansprechen bei 31,8% der Patienten erreicht; 9,1% zeigten ein komplettes Ansprechen. 92% der Remissionen blieben über 6 Monate und länger erhalten. Im Schnitt betrug das PFS 2,7 Monate und das OS 11,3 Monate. Subgruppenanalysen verwiesen darauf, dass mehr Patienten profitieren, wenn nur eine Therapielinie vor Avelumab gegeben wurde (im Vergleich zu ≥ 2 Therapielinien). Therapieassoziierte Nebenwirkungen traten bei 70,5% der Patienten auf, Fatigue (bei 23,9%), und infusionsbedingte Reaktionen (bei 17,0%) waren die häufigsten Nebenwirkungen. Bei vier Patienten (4,5%) wurden Grad-3-Toxizitäten (allesamt abnorme Laborwerte) beobachtet. Es traten keine Grad-4- oder Grad-5-Nebenwirkungen auf. 1 Patient brach die Therapie aufgrund der Nebenwirkungen ab. MEK-Inhibitor Binimetinib bei NRAS-mutiertem Melanom Etwa 20% aller Patienten mit metastasiertem Melanom weisen eine NRASMutation auf, die den MAPK-Signalweg aktivieren und damit zur Zellproliferation und Hemmung der Apoptose der Tumorzellen führen kann. Tumoren mit NRASMutation sind in der Regel aggressiver und gehen mit einer schlechten Prognose einher. Die NEMO-Studie (5) untersuchte den MEK-Inhibitor Binimetinib bei Patienten mit nicht resektablem oder metastasier- tem kutanem, NRAS-mutiertem Melanom. Die im Verhältnis 2:1 randomisierte Studie schloss 402 Patienten ein, die entweder Binimetinib (45 mg PO bid) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 i.v. q3w) erhielten. Primärer Endpunkt war das PFS. Median wurden Patienten über 13 Wochen mit Binimetinib und über 9 Wochen mit Dacarbazin behandelt. Der primäre Studienendpunkt wurde erreicht, Patienten lebten unter Binimetinib median 2,8 Monate und unter Dacarbazin 1,5 Monate progressionsfrei (HR = 0,62; p < 0,001). Laut Subgruppenanalysen scheinen insbesondere Patienten mit fortgeschrittenen Stadien und höherer Metastasenlast zu profitieren. Zudem war der Therapieerfolg grösser, wenn die Patienten im Vorfeld mit einer Immuntherapie behandelt wurden. Ein Ansprechen zeigten 15% der Patienten im Binimetinib-Arm versus 7% unter Dacarbazin, und weitere 41% versus 17% erreichten eine Stabilisierung ihrer Erkrankung. An Nebenwirkungen wurden unter Binimetinib die MEK-Inhibitor-typischen Nebenwirkungen gesehen. 25% der Patienten brachen die Therapie mit Binimetinib ab. Fazit für die Praxis Die Langzeitdaten der immunonkologi- schen Therapien beim kutanen Melanom bestätigen lang anhaltende Remissionen für einen Teil der Patienten. Beim meta- stasierten Merkelzellkarzinom scheint die Gabe von Avelumab eine potenziell neue Therapieoption zu sein. Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom profitie- ren von einer Therapie mit dem MEK- Inhibitor Binimetinib. I Ine Schmale Referenzen: 1. Robert C et al.: Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. ASCO-Jahrestagung 2016, Vortrag, Abstr. #9503. 2. Schachter J et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: Final overall survival analysis of KEYNOTE-006. ASCO-Jahrestagung 2016, Vortrag, Abstr. #9504. 3. Wolchok JD et al.: Updated results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naive patients with advanced melanoma (CheckMate 067). ASCO-Jahrestagung 2016, Vortrag, Abstr. #9505. 4. Kaufman H et al.: Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic Merkel cell carcinoma previously treated with chemotherapy: results of the phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. ASCO-Jahrestagung 2016, Vortrag, Abstr. #9508. 5. Dummer R et al.: Results of NEMO: A phase 3 trial of binimetinib (BINI) vs dacarbazine (DTIC) in NRAS-mutant cutaneous melanoma. ASCO-Jahrestagung 2016, Vortrag, Abstr. #9500. 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