Update 1. Luzerner Brustkrebs-Symposium – November 2015

Adjuvante Chemotherapie und zielgerichtete Therapien
Elemente der Therapieempfehlung

Die Wahl einer adjuvanten Therapie bei frühem Mammakarzinom mit dem Ziel der Rezidivprävention hängt von mehreren Faktoren wie Tumoreigenschaften und wahrscheinlichem Therapieansprechen, Komorbidität und Alter der Patientin ab. Im Folgenden werden typische Konstellationen in der klinischen Praxis evaluiert, wann welche Chemotherapie oder/und eine zielgerichtete Therapie mit HER2-Hemmer sinnvoll sind.

STEFAN AEBI

SZO 2016; 2: 25–27.

Der Ausdruck «adjuvante Therapie» bezeichnet den Einsatz therapeutischer Verfahren (Medikamente, ionisierende Strahlen) bei Patientinnen, die nach der chirurgischen Entfernung des Mammakarzinoms bereits potenziell geheilt sind. Ziel der adjuvanten Therapie ist die Senkung des gesamten Sterberisikos; zu den intermediären Zielen gehören die Reduktion des Stefan brustkrebsspezifischen Sterberisikos und der WahrAebi scheinlichkeit eines Rezidivs. Die Lebensqualität soll dabei so gut wie möglich sein, und unerwünschte Therapiewirkungen sollen minimiert werden. Ferner sollen die Therapien im Sozialversicherungssystem auch kosteneffizient sein im Sinn eines vernünftigen Ausgleichs zwischen den Interessen des Individuums und denen der versicherten Bevölkerung. Ein Ausgleich zwischen den verschiedenen Zielen ist oft nur mit Kompromissen möglich. Diese Zusammenfassung eines Referats des 1. Luzerner Brustkrebssymposiums von November 2015 skizziert den gegenwärtigen Umgang mit Chemotherapeutika und Trastuzumab für interessierte Nichtspezialisten. Weitere adjuvante Massnahmen, wie die endokrine und die Radiotherapie, die mindestens ebenso wichtig sind, wurden in der «Schweizer Zeitschrift für Onkologie» 1/2016 beschrieben (SZO 2016; 1: 23–31; www.ch-onkologie.ch).
ABSTRACT
Chemotherapy and targeted agents in adjuvant therapy in breast cancer
Adjuvant chemotherapies have proven to prolong the disease-specific and overall survival in patients with various subtypes and stages of breast cancer. The decision to recommend adjuvant therapies depends on the likely response to therapy, comorbid conditions, and prognosis. Contemporary chemotherapies contain anthracyclines and/or taxanes; specific therapies for elderly patients are of unproven value. To date, HER2-directed therapy with trastuzumab (and endocine therapies) are the only so-called targeted agents of proven value in adjuvant therapy.

Wer kann von adjuvanter Chemotherapie profitieren?
Beim Therapieentscheid zu integrieren sind Schätzungen des Rezidivrisikos des Mammakarzinoms, des Sterbe- und Komplikationsrisikos begleitender Erkrankungen und die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die Behandlung, das heisst die absolute Reduktion des Rückfallrisikos durch die Therapie.
Faktor: Tumoreigenschaften Das Rezidivrisiko lässt sich aufgrund der anatomischen Ausdehnung des Mammakarzinoms (TNModer AJCC-Stadium), des Differenzierungsgrads und der Proliferation des Tumors sowie des Alters der Patientin abschätzen. Molekulare Tests (z.B. Oncotype Dx Recurrence Score®, Endopredict®, Mammaprint®, Prosigna®) können bei der Einschätzung der Prognose betreffend Rezidivrisiko eine Hilfe sein, jedoch sind sie bis heute nur etabliert bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Mammakarzinom mit fehlendem oder weniger fortgeschrittenem Befall der axillären Lymphknoten (N0 oder N1a, 1–3 befallene Lymphknoten). Diese Tests erlauben in erster Linie eine besser reproduzierbare Messung der Proliferation als die immunhistochemische Messung mit Ki67/MIB-1; ausserdem quantifizieren sie die Aktivität der Östrogensignalkaskade neben anderen weniger wichtigen zellulären Mechanismen, die das Rezidivrisiko beeinflussen. Die prognostische Voraussagekraft dieser Tests ist ähnlich, wenn man auch für die einzelne Patientin nicht von jedem Test dieselbe Risikoeinschätzung erwarten darf (1). Es gibt derzeit keinen «besten» molekularen Test; hingegen liegen am meisten Daten vor für Oncotype Dx Recurrence Score®. Als Beispiel für diesen Test sei erwähnt, dass sich in einer prospektiven Untersuchung gezeigt

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hat, dass Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen mit Recurrence Score < 11 eine hervorragende Prognose haben, was bedeutet, dass sich eine Chemotherapie kaum «lohnt» und die Nebenwirkungen kaum zu rechtfertigen wären (2). Faktor: Patientin – Alter und Komorbidität Gleich wichtig wie der Fokus auf die Eigenschaften des Mammakarzinoms ist die Betrachtung der Patientin. Es dürfte selbstverständlich sein, dass schwerere Erkrankungen («Komorbidität») und hohes Lebensalter den Nutzen einer vorbeugenden Behandlung mindern. Bezogen auf alle Patientinnen mit der Erstdiagnose eines Mammakarzinoms jedes Stadiums gilt: Bereits ab 50. Lebensjahr ist die Wahrscheinlichkeit grösser, an einer anderen Erkrankung zu sterben als am Mammakarzinom. Umso klarer wird, dass eine Chemotherapie bei einer betagten Frau mit begleitenden Erkrankungen sehr gründlich überlegt sein will. Die quantitative Integration der Komorbidität in die klinischen Überlegungen ist schwierig und erfordert Schätzwerte für die Prognose der Begleiterkrankungen sowie die Berechnung von Bereits ab 50. Lebensjahr ist die Wahrscheinlichkeit grösser, an einer anderen Erkrankung zu sterben als am Mammakarzinom. bedingten Wahrscheinlichkeiten – was im Alltag aber kaum möglich ist. Einfache Berechnungshilfen stehen zur Verfügung auf Websites wie www.adjuvantonline.com oder www.predict.nhs.uk. Faktor: voraussichtliches Therapieansprechen Als dritter Faktor ist das voraussichtliche Ansprechen auf die Therapie zu berücksichtigen. Mammakarzinome ohne Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren (ER- und PR-negative Tumoren) sprechen besser auf präoperative Chemotherapie an als Karzinome, die ER oder PR exprimieren (3). Auch die adjuvante Therapie ist etwas wirksamer bei Patientinnen nach Resektion eines ER- und PR-negativen Mammakarzinoms, wenn auch in der massgeblichen Metaanalyse die Chemotherapie Patientinnen mit ER-positiven Karzinomen ebenfalls vor Rezidiven schützte (4). Bei Patientinnen mit ER-positiven Karzinomen ist die adjuvante Chemotherapie vermutlich wirksamer, wenn die Proliferation hoch ist (solche Karzinome werden oft auch «luminal B» genannt) (5). Darauf weist unter anderem hin, dass Patientinnen mit hohem Oncotype Dx Recurrence Score zusätzlich zu endokriner Therapie mit Tamoxifen auch von Chemotherapien profitieren konnten (6, 7). Chemotherapien sind auch bei Frauen wirksam, die an einem HER2-positiven Mammakarzinom erkrankt sind (8, 9). Die Indikation zur adjuvanten Therapie mit Trastuzumab, dem monoklonalen Antikörper gegen das HER2-Protein (p185HER2), ist gemäss Leitlinie der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) zu stellen (10). Neueren Datums sind erste retrospektive Arbeiten, die zeigen, dass Funktionen des Immunsystems das Ansprechen auf adjuvante Therapien mit determinieren oder zumindest prognostisch relevant sind (11, 12). Welche Chemotherapien sind wirksam? Eine generelle Auskunft gibt die Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (4). Ältere Chemotherapien wie CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil) oder AC (Adriamycin = Doxorubicin, Cyclophosphamid) reduzieren das relative Brustkrebs-Sterberisiko um 24% (13). Chemotherapien, die Doxorubicin (oder Epirubicin) in einer höheren Äquivalenzdosis enthalten, sind wirksamer (relative Verbesserung von weiteren 22%). Der zusätzliche Einsatz von Taxanen (Paclitaxel oder Docetaxel) kann das relative Sterberisiko um zusätzliche 14% vermindern (4). Für die Therapieempfehlung entscheidend ist allerdings der absolute Nutzen der Therapie, das heisst die absolute Abnahme des Sterberisikos, die sich aus der Multiplikation des Risikos ohne Therapie mit der relativen Reduktion des Sterberisikos ergibt. Die wirksamsten Chemotherapien enthalten ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin), ein Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) und in der Regel auch das Alkylans Cyclophosphamid. Die Wirkung ist identisch, ob die Medikamente in Sequenz oder gleichzeitig eingesetzt werden, hingegen ist die Gesamtdosis sämtlicher Substanzen bei sequenziellem Einsatz geringer als bei simultanem (14). Solche Therapien dauern mit 6 bis 8 Zyklen 4 bis 5 Monate; sie sind vor allem geeignet, wenn das zugrunde liegende brustkrebsspezifische Sterberisiko hoch ist, beispielsweise bei Befall zahlreicher axillärer Lymphknoten und bei Patientinnen mit ER-negativen oder HER2-positiven Karzinomen (5). Beispiele für solche Therapien sind die Sequenz von AC (Doxorubicin und Cyclophosphamid), danach wöchentliches Paclitaxel oder dreiwöchentliches Docetaxel. Kürzere Therapien über 4 Zyklen (3 Monate) sind vielleicht etwas weniger wirksam (15), aber in Anbetracht der geringeren Toxizität und der kürzeren Dauer der Nebenwirkungen (und damit der besseren Lebensqualität) besonders bei Frauen mit intermediärem Sterberisiko sinnvoll (16). Unwirksam ist wahrscheinlich die Therapie mit Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC-Regime): Dieses Regime kann zugunsten von EC verlassen werden (17). Zu vermeiden sind Dosisreduktionen, die nicht durch Toxizität erzwungen sind, sowie Dosierungen, die 26 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2016 Update 1. Luzerner Brustkrebs-Symposium – November 2015 aufgrund des Idealgewichts statt des tatsächlichen Körpergewichts berechnet wurden: Adipositas ist kein Grund für eine Dosisreduktion (18). Muss die initiale Dosis der Chemotherapie aufgrund von Komorbidität reduziert werden, ist die Indikation zu überdenken. Chemotherapie bei älteren Patientinnen Die Wirkung der Chemotherapien bezüglich der Rezidivreduktion hängt nicht vom Alter der Patientinnen ab (4). Dafür nimmt die Komorbidität mit dem Alter zu, und die Toleranz gegenüber gewissen Chemotherapien nimmt ab. Eine einfachere, weniger komplexe und nebenwirkungsärmere Chemotherapie wurde bei älteren Patientinnen untersucht, aber sie war weniger wirksam als konventionelle Chemotherapien (19). Immerhin sei erwähnt, dass Patientinnen mit ER- und PR-negativem Mammakarzinom eine viel tiefere Sterblichkeitsrate nach einer Chemotherapie mit nur 3 Zyklen klassischer CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil) hatten (20). Die Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie ist immer unter Berücksichtigung verschiedener Variablen zu treffen; dies trifft besonders bei älteren/betagten Patientinnen zu. Molekular gezielte adjuvante Therapien Die bisher einzige wirksame molekular zielgerichtete Therapie mit Ausnahme der endokrinen Therapien beim Mammakarzinom (die nicht Gegenstand des Artikels sind), ist evidenzbasiert Trastuzumab (Herceptin®). Der monoklonale Antikörper senkt als Zusatz zu einer Chemotherapie das relative Sterberisiko um 11 bis 37%, was der Reduktion des 10-JahresSterberisikos um etwa 10% in der Studie mit der längsten Beobachtungsperiode entspricht (21–23). Trastuzumab wird wöchentlich oder alle 3 Wochen während eines Jahres eingesetzt. Eine kürzere Therapiedauer war etwas weniger wirksam (24), eine längere Therapie nicht wirksamer (25). Das Medikament wird in der Schweiz intravenös appliziert, eine subkutane Formulierung ist aber anwendungsreif (26). Lapatinib (Tyverb®), ein Hemmer der HER2-Kinasefunktion, war als Zusatz zu Trastuzumab in der neoadjuvanten (präoperativen) Therapie wirksam; in der adjuvanten Situation war das Überleben mit Lapatinib und Trastuzumab nicht signifikant verbessert gegenüber einer Monotherapie mit Trastuzumab (27). Ob sich die Kombination zweier Antikörper (Pertuzumab [Perjeta®] und Trastuzumab), die in der palliativen Therapie sehr wirksam ist, als überlegen erweist, wird die Auswertung laufender klinischer Studien zeigen. Dasselbe gilt für das Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla®), ein Konjugat des Antikörpers mit einem Mitosehemmer. Zusammenfassend formuliert: Adjuvante Chemotherapien sind wirksam: L bei Frauen in gutem Allgemeinzustand nach Re- sektion eines Mammakarzinoms ohne manifeste Fernmetastasen und mit «genügend» hohem Re- zidivrisiko. Adjuvante Chemotherapien sind besonders wirk- sam: L bei Patientinnen mit ER- und PR-negativem, bei HER2-positivem Mammakarzinom und L bei Patientinnen mit ER-positivem Karzinom mit ungünstigen molekularen Eigenschaften, insbe- sondere hoher Proliferation. L Merkpunkte L Adjuvante Chemotherapien nach Resektion eines Mammakarzinoms verlängern das Überleben. L Für die Therapieempfehlung sind das voraussichtli- che Ansprechen auf die Therapie, begleitende Erkrankungen und die Prognose des Mammakarzinoms zu berücksichtigen. L Verschiedene Anthrazyklin- und Taxan-basierte Therapien sind wirksam, vermutlich besonders bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen und/oder HER2-positiven Karzinomen. L Die adjuvante Therapie mit Trastuzumab reduziert als einzige «gezielte» Therapie die Sterblichkeit nach HER2-positivem Mammakarzinom. Prof. Dr. med. Stefan Aebi Tumorzentrum und Medizinische Onkologie Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 E-Mail: stefan.aebi@luks.ch Interessenkonflikte: keine. 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