Im Fokus: Individualisierte Therapie des Bronchialkarzinoms

Individualisierte Radiotherapie des Pleuramesothelioms
Indikationen und heutige Möglichkeiten

Das maligne Pleuramesotheliom zeigt immer noch eine steigende Inzidenz aufgrund der langen Latenzzeit nach kausaler Asbestexposition. Das Malignom hat nach wie vor eine sehr schlechte Prognose. Der folgende Artikel fasst die Indikationen und Möglichkeiten der Radiotherapie, basierend auf aktuellen Studien, zusammen.

JOHANNES ROESCH, MATTHIAS GUCKENBERGER, OLIVER RIESTERER

SZO 2015; 4: 24–30.

Johannes Roesch Matthias Guckenberger Oliver Riesterer

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist mit einem mittleren Erkrankungsalter von 73 Jahren eine Erkrankung des älteren Mannes. Die Anzahl an Neuerkrankungen stieg in den letzten Jahren stetig an und wird vom deutschen Robert-Koch-Institut aktuell mit 2,5 pro 100 000 Einwohner und Jahr beziffert. Wichtig für das Verständnis der Epidemiologie sind der kausale Zusammenhang mit Asbestexposition und die lange Latenzzeit von 30 bis 50 Jahren bis zum Entstehen der Erkrankung. Das erklärt die noch immer steigende Inzidenz, welche innerhalb der nächsten Jahre ein Plateau erreichen wird, trotz eines mittlerweile seit Jahrzehnten bestehenden Asbestproduktions- und -verarbeitungsverbots – in der Schweiz seit 1990 (1). Mit 5-Jahres-Überlebensraten von maximal 15% und mittleren Überlebenszeiten von 7 bis 12 Monaten in populationsbasierten Studien hat das MPM nach wie vor eine sehr schlechte Prognose.
Pfeiler der Behandlung
Der Hauptpfeiler der Behandlung ist die Chirurgie mit dem Ziel einer makroskopisch kompletten Entfernung des Tumors. Basierend auf vielversprechenden Ergebnissen von Phase-II-Studien galt lange Zeit die trimodale Behandlung, bestehend aus platinhaltiger

ABSTRACT
Individualized radiotherapy in malignant pleural mesothelioma
Malignant pleural mesothelioma is a rare disease with a poor prognosis. Trimodal therapy including extrapleural pneumonectomy has long been considered to be the most promising treatment concept. Based on the results of recent clinical studies the treatment strategy is now shifting towards less radical surgical procedures like pleurectomy/decortication and less extensive radiotherapy. Based on its capability to improve local control and its recent technical achievements radiotherapy is a valuable non-invasive treatment option in the primary and especially in the oligo-recurrent and palliative setting.
Keywords: Malignant pleural mesothelioma, radiotherapy, trimodal therapy.

Induktionschemotherapie, extrapleuraler Pneumonektomie (EPP) und postoperativer Radiotherapie (RT) des Hemithorax, als Erfolg versprechend. In den letzten Jahren wurde jedoch anstelle der EPP in der klinischen Routine zunehmend die weniger invasive Pleurektomie/Dekortikation (P/D) angewendet. Dieser Wechsel wurde ausgelöst durch Studien, welche keinen Überlebensvorteil durch eine EPP im Vergleich zur P/D (2) oder zu sonstiger onkologischer Behandlung (3) zeigten, und zwar bei gleichzeitig erhöhter Morbidität und Mortalität durch eine EPP. Die RT ist beim kurativen Therapieansatz zusammen mit der EPP zuletzt in den Hintergrund getreten. Des Weiteren zeigen die kürzlich präsentierten Ergebnisse der randomisierten SAKK-Studie 1704 keinen Überlebensvorteil durch eine postoperative RT des Hemithorax nach Chemotherapie und EPP (4). Neue Studien untersuchen nun die Durchführbarkeit und den Stellenwert einer postoperativen RT des pleuralen Tumorbetts nach P/D sowie den präoperativen Therapieansatz. In der klinischen Routine wird die RT nach wie vor innerhalb individualisierter Therapieentscheide im Rahmen der trimodalen Therapie, bei Oligoprogression sowie zur Symptomlinderung in palliativer Intention angewendet.
Extrapleurale Pneumonektomie und postoperative Radiotherapie
Das Ziel einer postoperativen RT nach EPP ist die Sterilisation mikroskopischer Tumorreste innerhalb der Thoraxhöhle und im Mediastinum zur Verhinderung eines lokoregionären Tumorrezidivs. 4 Phase-II-Studien sowie 2 randomisierte Studien haben dieses Therapiekonzept untersucht (3–8) (Tabelle 1). Die multizentrischen, einarmigen Studien SAKK 17/00, EORTC 08031 sowie je eine US-amerikanische und italienische Studie untersuchten die trimodale Behandlung, bestehend aus Induktionschemotherapie

24 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2015

Im Fokus: Individualisierte Therapie des Bronchialkarzinoms

Tabelle 1:
Prospektive und relevante retrospektive Studien zur Kombination von EPP und RT

Autor

Jahr

Fallzahl Gesamt/ EPP/EPP + RT

Perioperative Mortalität

RT-Dosis/ Anzahl Sitzungen

Lokoregionäres Rezidiv nach EPP/EPP + RT

Rusch (10) Weder (7) Krug (6) Van Schil (5)

2001 2007 2009 2010

88/62/54 61/45/36 77/54/44 58/42/38

Treasure (3) Federico (8) Retrospektiv Rice (11)

2011 2013
2007

50/19/8 54/45/32
100/100/63

7,9% 2,2% 7% 6,5%
15,8% 4,4%
8%

54 Gy 60 Gy/30 (3D-CRT) 54 Gy/30 (3D-CRT) 54 Gy/30 (3D-CRT/IMRT) 45 Gy/25 (3D-CRT) 54 Gy/30
45–50 Gy + Boost 60 Gy (IMRT)

–/13% –/– 20%/– –/–
–/– –/–
19%/13%

Abkürzungen: EPP: Extrapleurale Pneumonektomie, RT: Radiotherapie, 3D-CRT: 3D-konformale Radiotherapie, IMRT: intensitätsmodulierte Radiotherapie

Gesamt-

Hochgradige

überleben

RT-Toxizität

kompl. EPP/RT pulmonal/

(Monate)

gesamt

17 2%/43%

19,8 0/0

16,8 2%/11%

18,4 3%/26%

14,4 25%/50% 15,5 –/13%

10,2 5%/24%

mit Cisplatin/Pemetrexed, EPP und postoperativer RT bei Patienten mit einem ECOG-Performance-Status 0 bis 2 und limitiertem Tumorleiden (max. T3 N1/2 M0) im prospektiven Rahmen. Das mediane Überleben betrug 19,8, 18,4, 16,8 und 15,5 Monate. In allen 4 Studien wurde hauptsächlich eine 3D-konformale RT entweder des gesamten Hemithorax oder nur der inkomplett resezierten Areale beziehungsweise der Hochrisikobereiche mit Dosen von 54 bis 60 Gy durchgeführt. Von 61 in die SAKK-Studie eingeschlossenen Patienten schlossen 36 (59%) die komplette Behandlung ab. Hochgradige radiogene Nebenwirkungen (≥ Grad 3) traten nicht auf. In der EORTC-Studie konnten 37 von 58 Patienten (64%) die komplette trimodale Therapie abschliessen. Am häufigsten wurden hochgradige gastrointestinale Nebenwirkungen wie Dysphagie (2,6%), Nausea (5,3%) oder Vomitus (2,6%) der RT zugerechnet. Hochgradige Dyspnoe wurde in einem Fall (2,6%) als radiogen interpretiert. In der amerikanischen Studie konnten 40 von 77 Patienten (52%) die komplette Therapie abschliessen. In 2,3% der Fälle wurden hochgradige pulmonale Nebenwirkungen der Strahlentherapie dokumentiert, darunter eine Pneumonitis mit fatalem Ausgang. In der italienischen Studie konnten von 54 Patienten 32 die RT beginnen und 22 Patienten (41%) die komplette trimodale Therapie abschliessen. Die RT wurde mit 13% hochgradiger radiogener Nebenwirkungen vergleichsweise gut toleriert. In der britischen, randomisierten, multizentrischen MARS-Feasibility-Studie erhielten 50 Patienten, die als fit genug eingeschätzt wurden, um eine trimodale Therapie komplett zu durchlaufen, eine platinhaltige Chemotherapie (3). Anschliessend folgte die Randomisierung zu EPP, gefolgt von postoperativer RT oder keiner EPP. Da 3 von 19 mit EPP behandelte Patienten innerhalb von 3 Monaten starben, betrug die

perioperative Mortalität per Protokoll 15,8%. Das mediane Überleben nach Ende der Chemotherapie betrug 14,4 Monate in der EPP-Gruppe sowie 19,4 Monate in der Kontrollgruppe. Nur 8 von 24 Patienten im Studienarm mit EPP erhielten eine postoperative RT. Akute Grad-3-Nebenwirkungen durch die RT traten bei 3 Patienten auf: Fatigue in 2 Fällen und Schmerzen in 1 Fall. Drittgradige Spätnebenwirkungen waren Strahlenpneumonitis sowie Fatigue in jeweils 2 Fällen. Im Anschluss an die Studie wurde vor allem die chirurgische Qualität der EPP aufgrund der hohen Mortalität intensiv diskutiert. Über den Stellenwert der RT innerhalb der trimodalen Behandlung lässt sich anhand dieser Studie keine Aussage treffen. Im Vergleich zu früheren Studien wurden in der randomisierten SAKK-1704-Studie auch Patienten mit mediastinalem N2-Lymphknotenbefall sowie Tumoren mit sarkomatoider Differenzierung, beides prognostisch ungünstige Faktoren, eingeschlossen (4). Es handelt sich um die einzige randomisierte Studie, welche den Stellenwert der postoperativen RT innerhalb des trimodalen Konzepts untersuchte. Insgesamt 54 Patienten konnten nach Induktionschemotherapie, bestehend aus Cisplatin/Pemetrexed und EPP mit R0- oder R1-Resektion, randomisiert werden, sodass 27 Patienten eine postoperative RT erhielten. Die RT wurde mit 45 Gy im Bereich des Hemithorax sowie einem Boost der R1- respektive der Hochrisikoregion bis zu einer Gesamtdosis von 55,9 bis 57,6 Gy appliziert. Erste Ergebnisse der SAKK-1704-Studie wurden auf der ASCO-Jahrestagung 2014 präsentiert. Demnach konnte durch die postoperative RT in dieser Studie kein signifikanter Überlebensvorteil erzielt werden (medianes rezidivfreies Überleben 9,4 Monate mit RT versus 7,6 Monate im Kontrollarm).

SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2015

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Im Fokus: Individualisierte Therapie des Bronchialkarzinoms

Tabelle 2:
Studien zur Kombination von P/D und RT

Autor

Jahr

Fallzahl OP + RT

Perioperative Mortalität

Makroskopische Komplettresektion

RT-Dosis/ Anzahl Fraktionen

Bölükbas (17) 2011 35

Minatel (18) 2014

Lucchi (16)

2007

Retrospektiv

Rosenzweig (12) 2012

Lang-

2015

Lazdunski(15)

Chance (14) 2015

20 49
20 102
24

2,9%
– 0% – 0% –

51,4%
– – – 55,9% –

21 Gy/3 oder 45 Gy/25 + Boost 50 Gy 50 Gy/25 30 Gy
50,4 Gy/28 21 Gy/3
45 Gy/25 + Boost 60 Gy

Abkürzungen: OP: Operation, RT: Radiotherapie; PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben

Lokoregionäres Rezidiv
36%

PFS OS (Monate) (Monate)
15,8 30,0

Fälle hochgradiger RT-Toxizität pulmonal/ gesamt 0/0

20% 90%
– 90%
42%

29 33 – 26
– 18 19,6 32
16,4 28,4

10%/30% –/–
19%/25% –/–
8%/16%

Präoperative Radiotherapie vor extrapleuraler Pneumonektomie
Zur präoperativen RT innerhalb eines trimodalen Therapiekonzeptes gibt es nur eine prospektive Studie. Insgesamt 25 Patienten wurden mit einem Kurzschema (5 x 5 Gy im Bereich des Hemithorax sowie integriertem Boost mit 5 x 6 Gy im Bereich des Primärtumors und der Thorakoskopiekanäle) eine Woche vor EPP in der SMART-Machbarkeitsstudie behandelt (9). Die Ergebnisse dieser Studie waren vielversprechend. Es trat keine perioperative Mortalität auf. Das 3-Jahres-Gesamt- und das progressionsfreie Überleben betrugen 88% respektive 65% für den epitheloiden Subtyp im Vergleich zu einem 3-Jahres-Überleben von nur 33% der Patienten mit einer biphasischen Histologie.
Pleurektomie/Dekortikation (P/D) und postoperative Radiotherapie
Bei inkompletter Resektion nach P/D und kurativem Ansatz sollte in der klinischen Routine auch heute eine limitierte postoperative RT evaluiert werden. Diese kann in der Regel mit guter Verträglichkeit appliziert werden. Eine postoperative RT des gesamten postoperativen pleuralen Tumorbetts nach P/D beinhaltet dagegen, dass die Strahlendosis mantelförmig um die verbleibende Lunge herum und in die Lappenspalten appliziert werden muss, was, im Gegensatz zu der Situation nach EPP oder einer limitierten RT, zu erhöhter Lungentoxizität führen könnte. Erste Studienergebnisse zeigen jedoch auch für diese Situation eine durchaus akzeptable Lungentoxizität (Tabelle 2). 2 retrospektive Studien aus New York und Houston haben die komplette Tumorbettbestrahlung nach P/D durchgeführt: Die erste Studie untersuchte 36

multimodal behandelte Patienten mit MPM, davon wurden 20 pleurektomiert und nachbestrahlt und 16 ohne vorherige Operation definitiv bestrahlt (12). Für die RT wurde ein risikoadaptiertes Vorgehen gewählt. Vorgesehen waren maximal 50,4 Gy in Fraktionen von 1,8 Gy, wobei die mittlere Lungendosis auf der bestrahlten Seite 20 bis 21 Gy nicht übersteigen sollte. Verglichen mit alleiniger Bestrahlung hatten Patienten nach P/D und RT ein längeres medianes Überleben (26 vs. 17 Monate) sowie ein geringeres Lokalrezidiv- (48% vs. 63%) und Fernmetastasierungsrisiko (10% vs. 31%) nach einem Jahr. Von den insgesamt 36 bestrahlten Patienten entwickelten 20% (n = 7) eine Pneumonitis, welche in 6 Fällen mit Steroiden erfolgreich behandelt werden konnte. Eine Patientin verstarb möglicherweise an der Pneumonitis. Dieselbe Arbeitsgruppe wertete 67 trimodal mit Chemotherapie, P/D und RT behandelte Patienten aus ihrer prospektiven Datenbank bezüglich des Auftretens von Lokalrezidiven aus (13). In 64% der Fälle trat trotz postoperativer RT ein Rezidiv innerhalb und in 19% der Fälle am Rand des Bestrahlungsfeldes auf. Die Autoren planten deshalb eine Phase-II-Studie mit erhöhter Bestrahlungsdosis bis 60 Gy im Bereich von Resttumor- respektive Hochrisikoarealen. Die Gruppe aus Houston stellte 24 Patienten mit postoperativer intensitätsmodulierter RT (IMRT) nach P/D einer Gruppe von 24 vergleichbaren Fällen nach EPP und IMRT gegenüber (14). Die Dosis betrug 45 Gy im Bereich des Tumorbetts mit einem optionalen Boost bis 60 Gy. Nur 2 Patienten hatten eine G3-Pneumonitis. Den grössten Effekt auf die pulmonale Funktionalität hatte die Operation (medianes FEV1 = 67% gegenüber 83% initial), gefolgt von der RT (FEV1 = 58% nach RT). Patienten in der P/D-IMRTGruppe hatten ein längeres medianes Gesamt- (28,4

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Im Fokus: Individualisierte Therapie des Bronchialkarzinoms

Abbildung 1: Kurativ intendierte Rezidivbestrahlung (66 Gy in Fraktionen von 2 Gy). Der Patient ist 3 Jahre nach RT tumorfrei.

tumor (R2), nicht epitheloide Histologie sowie nodaler Befall waren mit signifikant schlechterer Überlebensprognose verknüpft. Mehrere Phase-I-Studien untersuchten neue innovative multimodale Therapieansätze unter Einschluss von P/D und RT. Eine britische Arbeitsgruppe berichtete über ihre Erfahrungen mit einer trimodalen Therapie in Kombination mit einer intrakavitären Hyperthermie-Povidon-Jod-Behandlung (15). Trotz einer Lokalrezidivrate von fast 90% konnte ein medianes Gesamtüberleben von 32 Monaten gezeigt werden. Auch eine italienische Phase-II-Studie mit 49 Patienten kam zu vielversprechenden Ergebnissen mit einer Kombination aus Interleukin-2-Therapie, P/D, intrapleuraler Doxorubicingabe, adjuvanter RT (Dosis) und systemischer Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabine (16). Das Zielvolumen, bestehend aus chirurgischem Tumorbett und residuellen Tumoranteilen, wurde mit 30 Gy bestrahlt. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine nur milde Strahlenpneumonitis als unerwünschte Reaktion beschrieben (Tabelle 2).

Abbildung 2: Stereotaktische Rezidivbestrahlung in 5 Sitzungen.

Radiotherapie von chirurgischen Zugangswegen
Die prophylaktische RT zur Prävention schmerzhafter Implantationsmetastasen nach chirurgischen Interventionen wird aktuell diskutiert. In einer randomisierten Studie Mitte der Neunzigerjahre mit 40 Patienten traten keine Implantationsmetastasen nach einer prophylaktischen Radiotherapie mit 3 x 7 Gy auf, jedoch in 40% der Fälle in der nicht radiotherapierten Kontrollgruppe (19). Hingegen konnten 2 jüngere kleinere Studien mit 58 und 61 Patienten keinen signifikanten Vorteil der postinterventionellen RT zeigen (20, 21). Daher wurde der Stellenwert der RT von chirurgischen Zugangswegen in einer gross angelegten britischen Multizenterstudie mit 203 Patienten untersucht, deren Ergebnisse aktuell noch ausstehen (22).

Abbildung 3: Palliative Radiotherapie der Thoraxwand.
vs. 14,2 Monate) sowie progressionsfreies Überleben (16,4 vs. 8,2 Monate) im Vergleich zur EPP-IMRTGruppe. Die Auswertung von 35 prospektiv erfassten Patienten nach P/D, adjuvanter Chemo- und Radiotherapie zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 30 Monaten (17). Die RT der chirurgischen Zugangswege sowie von Resttumoranteilen mit Dosen zwischen 21 Gy in 3 Tagen bis zu 50 Gy in 6 Wochen wurde ohne schwerwiegende Nebenwirkungen toleriert. Inkomplette Resektion mit makroskopischem Rest-

Palliative Radiotherapie
Schmerzen sind ein häufiges Symptom des MPM aufgrund tumorbedingter Thoraxwandinfiltration. Der schmerzlindernde Effekt der RT beim MPM wurde in mehreren Studien belegt (23). Bereits Anfang der Neunzigerjahre konnte eine prospektive Phase-IIStudie ein Ansprechen der Schmerzen in 13 von 19 Fällen auf eine 3D-konformale RT des betroffenen Hemithorax mit 30 Gy in 10 Sitzungen mit gutem Nebenwirkungsprofil (Nausea 5,2%) zeigen (24). Leider dauerte der schmerzlindernde Effekt nur wenige Wochen an, was auf die Notwendigkeit einer erhöhten Strahlendosis hinweist. Eine RT der schmerzhaften Läsionen im Thorax mit 20 Gy in 5 Sitzungen zeigte bei der Analyse von 40 Patienten im prospektiven Rahmen ein Ansprechen in 35% der Fälle, 5 Wochen

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Im Fokus: Individualisierte Therapie des Bronchialkarzinoms

nach der RT (25). Schmerzen wurden anhand des «brief pain inventory» objektiviert, und eine Verbesserung von > 30% wurde als klinisch relevant angesehen. In 12,5% der Fälle konnte eine komplette Schmerzremission beobachtet werden. 5 der 40 Patienten erhielten jedoch keine oder nur einen Teil der geplanten Therapie, sodass die tatsächliche Ansprechrate höher liegt. Basierend auf diesen Daten werden in der klinischen Routine heute meist höhere palliative Dosen verabreicht mit erfahrungsgemäss meist gutem und abhängig von der gewählten Dosis auch lang anhaltendem Ansprechen.

Einsatz moderner Bestrahlungstechniken

Die meisten Studien zur RT beim MPM wurden mit

alter 3D-konformaler Bestrahlungstechnik unter Ver-

wendung einer begrenzten Anzahl von Bestrahlungs-

feldern durchgeführt. Die Bestrahlungstechnik hat in

den letzten Jahren jedoch enorme Fortschritte ge-

macht. Mit IMRT kann besonders im Fall des MPM oft

eine bessere Schonung von Herz, kontralateraler

Lunge, Speiseröhre und Organen im Oberbauch er-

reicht werden. In einer Matched-Pair-Analyse von Pa-

tienten, die entweder mit 3D-konformaler RT oder

IMRT nach EPP behandelt wurden, resultierte die

IMRT in einem selteneren und späteren Auftreten lo-

kaler Rezidive (Lokalrezidiv in 60% der Fälle nach

median 10,9 Monaten nach 3D-konformaler RT ge-

genüber 28,6% nach median 16,2 Monaten nach

IMRT) (26). Die extrakranielle stereotaktische RT

bündelt technische Errungenschaften in der Bild-

führung, der Bestrahlungsplanung und der Präzision

moderner Bestrahlungsgeräte. Mit dieser Technik

können hohe Dosen in wenigen Sitzungen präzise

und schonend appliziert werden. Zunehmend wer-

den Patienten mit längerem progressionsfreiem

Überleben und umschriebener Oligoprogression,

einer begrenzten Anzahl von Metastasen oder Rezi-

diven auch mittels stereotaktischer Technik behan-

delt (Abbildungen 1 bis 3).

L

PD Dr. med. Oliver Riesterer (Korrespondenzadresse) E-Mail: oliver.riesterer@usz.ch

und Dr. med. Johannes Roesch

und Prof. Dr. med. Matthias Guckenberger

Klinik für Radio-Onkologie UniversitätsSpital Zürich 8091 Zürich

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Merkpunkte
L Die Therapie des malignen Pleuramesothelioms
sollte interdisziplinär (Radioonkologie, Onkologie,
Thoraxchirurgie, Palliativmedizin) an spezialisierten
Zentren erfolgen.
L Aufgrund der Ergebnisse der randomisierten Stu-
die SAKK 1704 kann die postoperative Bestrahlung
des Hemithorax nach extrapleuraler Pneumonekto-
mie nicht routinemässig empfohlen werden.
L Bei inkompletter Resektion nach Pleurektomie/
Dekortikation oder extrapleuraler Pneumonektomie
sollte eine volumenmässig limitierte, lokale postope-
rative Radiotherapie nach wie vor evaluiert werden.
L Die präoperative Radiotherapie hat in frühen Stu-
dien vielversprechende Ergebnisse gezeigt, ist aber
noch kein etabliertes Verfahren, insbesondere wenn
eine Pleurektomie/Dekortikation geplant ist.
L Die Radiotherapie ist effizient bei lokalen Beschwer-
den zur Symptomlinderung.
L Hochkonformale Bestrahlungstechniken erlauben
speziell beim malignen Pleuramesotheliom mit oft
komplexer Anatomie eine effiziente und schonende
Radiotherapie. Bei lokal begrenzter Oligoprogression
oder Oligometastasen kommt auch die extrakranielle
stereotaktische Radiotherapie zum Einsatz.

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Im Fokus: Individualisierte Therapie des Bronchialkarzinoms

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