20th Annual Congress of the European Society of Hematology (EHA), Wien, 11. bis 14. Juni 2015

Multiples Myelom
Immunmodulatoren sind neue Hoffnungsträger nach starker Vorbehandlung

Für Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom ist das Angebot an Therapieoptionen nach einem Versagen von Bortezomib und/oder Lenalidomid begrenzt; die

mediane PFS lag in der Gruppe mit ELd bei 19,4 Monaten versus 14,9 Monaten im Vergleichsarm. Der Nutzen der Be-

Prognose in dieser Situation ist düster. Neue Ansätze, darunter monoklonale Anti- handlung in Bezug auf das PFS blieb

körper oder die Kombination aus Pomalidomid und tief dosiertem Dexamethason, er-

auch in den wichtigsten Subgruppen erhalten. Die ORR lag bei 79% im ELd-Arm

weitern hier das Spektrum und scheinen auch bei älteren Patienten einsetzbar zu sein. (bzw. bei 66% im Ld-Arm) (p = 0,0002)

(Abbildung 1).

Zu den Nebenwirkungen der Grade 3

Auf dem Gebiet des multiplen Myeloms siert. 35% der Patienten waren gegen- und 4 bei > 15% der Patienten gehörten

wurden am diesjährigen EHA-Kongress über ihrer letzten Therapie refraktär. Auch Neutropenie (25% vs. 33%) und Anämie

einige interessante Arbeiten präsentiert, Hochrisikopatienten mit del(17p) oder (15% vs. 16%). Infektionen (alle Grade)

die sich mit neuen Behandlungsmöglich- t(4:14) konnten teilnehmen (32% bzw. 9% traten bei 81% der Patienten unter ELd

keiten bei rezidivierten und/oder thera- der Patienten). Die Behandlung erfolgte und bei 74% der Patienten unter Ld auf.

pierefraktären Patienten beschäftigten. in 28-tägigen Zyklen bis zur Progression Die in Bezug auf die Exposition korri-

Eine dieser Studien, ELOQUENT-2, be- oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Die gierte Infektionsrate war in beiden Armen

fasste sich mit Elotuzumab, einem neuen primären Endpunkte waren PFS und Ge- gleich. Infusionsbezogene Reaktionen

monoklonalen Antikörper.

samtansprechrate (ORR). Prof. Meletios traten bei 10% der Patienten mit ELd auf

Elotuzumab: duale Wirkung beim multiplen Myelom

Dimopoulos, Athen/Griechenland, stellte nun in Wien die Resultate einer vordefinierten Interimsanalyse vor:

(vorwiegend Grad 1 und 2). Prof. Dimopoulos meinte zum Schluss seiner Präsentation: «Dies ist die erste

Bei Elotuzumab handelt es sich um den

positive randomisierte Phase-III-Studie

ersten monoklonalen Antikörper seiner Art: Er ist gegen das Protein SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Mo-

Erste positive Phase-III-Studie mit
immuntherapeutischem Antikörper Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs (4. No-

mit einem immuntherapeutischen Antikörper bei rezidivierten/refraktären Myelompatienten. Sie repräsentiert die

lecule F7) gerichtet, das auf natürlichen vember 2014) standen 35% der Patienten höchste Stufe an Evidenz für diese neue

Killerzellen (NK-Zellen) und Myelomzel- im ELd-Arm und 21% im Ld-Arm weiter- Option.» Derzeit läuft ein Follow-up

len exprimiert wird. Der humanisierte hin unter Therapie. Zu einem Abbruch zur Erfassung des Langzeiteffekts der

IgG1-Antikörper verfügt über einen dua- der Behandlung kam es hauptsächlich Behandlung.

len Wirkmechanismus. Zum einen führt seine Bindung an SLAMF7 der NK-Zellen zu deren Aktivierung (1, 2). Zum anderen

aufgrund einer Krankheitsprogression (42% im ELd-Arm, 47% im Ld-Arm). Nach einem medianen Follow-up von 24 Mo-

Daratumumab bei stark vorbehandelten Patienten

bindet er an die Oberfläche maligner naten zeigte der ELd-Arm gegenüber Zu Daratumumab, einem Anti-CD38-

Plasmazellen und macht es den aktivier- der Kontrollgruppe eine signifikant Antikörper, wurden die Resultate der of-

ten NK-Zellen dadurch möglich, sie zu höhere PFS-Rate (Abbildung 1). Das fenen, internationalen, randomisierten,

erkennen und ihre Apoptose zu induzie-

ren (1). In einer Studie der Phase Ib/II

zeigte Elotuzumab, kombiniert mit Lena- Elotuzumab, kombiniert mit Lenalidomid/Dexamethason,

lidomid/Dexamethason (Ld), bei Patienten mit einem rezidivierten/refraktären

verbessert signifikant das PFS sowie die ORR

multiplen Myelom (RRMM) hohe An-

sprechraten und einen Nutzen in Bezug

auf das progressionsfreie Überleben

(PFS) (3).

Die Phase-III-Studie ELOQUENT-2 un-

tersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit

von Elotuzumab plus Ld (ELd) im Ver-

gleich zu Ld (4). Es wurden bisher insge-

samt 646 RRMM-Patienten mit 1 bis 3 Vortherapien (median 2 Vortherapien) im Verhältnis 1:1 (ELd bzw. Ld) randomi-

Abbildung 1: ELOQUENT-2-Studie: Elotuzumab, kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason, verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS; links) und die Gesamtansprechrate (ORR; rechts) im Vergleich zu Lenalidomid/Dexamethason signifikant (4).

SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 3 – KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2015

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20th Annual Congress of the European Society of Hematology (EHA), Wien, 11. bis 14. Juni 2015

Abbildung 2: Design der Phase-II-Studie SIRIUS (5): Daratumumab bei stark vorbehandelten Myelompatienten Abkürzungen: IMiD = immunomodulatory drug; MM = multiple myeloma; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; PI = proteasome inhibitor; q2w = every 2 weeks; q4w = every 4 weeks; QW = once weekly.

multizentrischen Phase-II-Studie SIRIUS präsentiert (5). In dieser Studie wurde der Antikörper bei stark vorbehandelten Myelompatienten eingesetzt; die Patienten hatten bereits mindestens 3 Vortherapien erhalten (inkl. Proteasominhibitor [PI] und IMiD) oder waren doppelt therapierefraktär (gegenüber PI und IMiD). Die Behandlung mit Daratumumab erfolgte in zwei Stufen (Abbildung 2). Beim EHA-Jahrestreffen wurden die Daten von 106 Patienten präsentiert, die mit 16 mg/kg behandelt worden waren. Sie hatten im Median 5 Vortherapien erhalten. Bei 80% der Patienten war eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt worden. 75% der Patienten wiesen ein ISS-Stadium von 2 oder höher auf. Gesamthaft waren 96% der Patienten gegenüber der letzten Vortherapie refraktär, 95% waren gegenüber ihrer letzten PI- und IMiD-Behandlung refraktär. Die ORR lag schliesslich bei 29,2%. Bei 3 Patienten wurde ein stringentes komplettes Ansprechen festgestellt, 10 wiesen ein sehr gutes partielles Ansprechen und 18 ein partielles Ansprechen auf. Die ORR war in den verschiedenen klinisch relevanten Subgruppen konsistent. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 7,4 Monate, die mediane Zeit bis zur Progression 3,7 Monate. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde «noch nicht erreicht». Das geschätzte 1-JahresOS liegt bei 65%. Nach einem medianen Follow-up von 9,4 Monaten sind 45,2% der Responder (14/31) weiterhin unter Therapie.

Als Nebenwirkungen der Behandlung ( > 20%) wurden Fatigue (39,6%), Anämie (33%), Übelkeit (29,2%), Thrombozytopenie (25,5%), Rückenschmerzen (22,6%), Neutropenie (22,6%) und Husten (20,8%) registriert. Infusionsassoziierte Reaktionen (IRR) traten bei 42,5% der Patienten auf und waren hauptsächlich vom Grad 1 und 2 (> 90% im ersten Zyklus). Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer IRR ab. Bei 5 Patienten (4,7%) kam es zu einem Therapieabbruch aufgrund einer Nebenwirkung, keines der Ereignisse wurde jedoch von den Prüfärzten der Prüfmedikation Daratumumab zugeschrieben. Damit zeigte die Daratumumab-Monotherapie (16 mg/kg) bei dieser stark vorbehandelten Population eine bedeutende und anhaltende Aktivität mit tiefem Ansprechen und einem günstigen Sicherheitsprofil.
Pomalidomid und tief dosiertes Dexamethason
Als Poster wurden mehrere Arbeiten im Zusammenhang mit der Phase-IIIb-Studie STRATUS (MM-010) vorgestellt. Diese einarmige Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des IMiD Pomalidomid (Imnovid®; POM, 4 mg), kombiniert mit tief dosiertem Dexamethason (LoDEX, 40 mg bei < 75 J., 20 mg bei > 75 J.), bei refraktären respektive rezidivierten und refraktären Patienten (6). An der bisher grössten Studie zu dieser Kombination bei stark vorbehandelten Patienten nahmen 91 Zentren in 19 eu-

ropäischen Ländern teil. Bis Januar 2015

wurden insgesamt 676 Patienten mit die-

ser Strategie behandelt. Dabei zeigte

sich, dass die ORR, das PFS und OS un-

abhängig von der Vortherapie ausfielen,

auch bei Patienten, die gegenüber Lena-

lidomid und/oder Bortezomib refraktär

waren. Das Nebenwirkungsprofil war mit

demjenigen der pivotalen POM-Studien

vergleichbar.

In einem weiteren Poster wurden die Re-

sultate der Kombination POM/LowDex

bei verschiedenen Altersgruppen mitein-

ander verglichen (7). POM, kombiniert

mit LoDEX, erwies sich dabei unab-

hängig vom Alter (< 65 J. vs. > 65 J. und

< 70 J. vs. > 70 J.) als gut wirksam und

verträglich. Das mediane PFS (4,2 bis

4,7 Monate) und die mediane ORR

(32–34%) waren mit den Resultaten der

bisherigen Phase-III-Studien zu POM/-

LoDEX vergleichbar. Das Sicherheitspro-

fil und die Pomalidomid-Dosis-Intensität

waren über alle Altersgruppen ähnlich

und ebenfalls im Einklang mit den bisher

vorliegenden Resultaten.

Die Autoren beider Arbeiten kamen zum

Schluss, dass die Kombination POM/-

LoDEX bei Lenalidomid- und/oder Bor-

tezomib-refraktären Patienten zu den

Standardtherapien gehören sollte. Eine

POM-Startdosis von 4 mg erschien ihnen

dabei unabhängig vom Alter ange-

bracht.

I

Therese Schwender

Referenzen: 1. Collins SM et al.: Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. 2013; 62: 1841–1849. 2. Guo H et al.: Immune cell inhibition by SLAMF7 is mediated by a mechanism requiring src kinases, CD45, and SHIP-1 that is defective in multiple myeloma cells. Mol Cell Biol. 2015; 35: 41–51. 3. Richardson PG et al.: Final Results for the 1703 Phase 1b/2 Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood 2014; 124: Abstract 302. 4. Dimopoulos MA et al.: ELOQUENT-2: a phase 3, randomized, open-label study of lenalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. EHA 2015, Abstract: S471. 5. Lonial S et al.: Phase 2 study of daratumumab monotherapy in patients with ≥3 lines of prior therapy or double refractory multiple myeloma: 54767414MMY2002 (SIRIUS). EHA 2015, Abstract S430. 6. Dimopoulos MA et al.: The STRATUS (MM-010) trial: a single-arm, phase 3b study evaluating safety and efficacy of pomalidomide + low-dose dexamethasone in patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma. EHA 2015, Abstract P273. 7. Palumbo A et al.: Outcomes for older patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma treated with pomalidomide + low-dose dexamethasone in the STRATUS (MM-010) trial, a single-arm, phase 3b study. EHA 2015, Abstract P272.

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