ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC), Barcelona, 1. bis 4. Juli 2015

Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC)/RAS-Wildtyp
Frühe Tumorschrumpfung und Ansprechtiefe sind prädiktive Faktoren für das Gesamtüberleben

In der Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mit RAS-Wildtyp; -wt) wurden neue prädiktive Faktoren gefunden: Die frühe Tumorschrumpfung (ETS) und

zuverlässige prädiktive Marker erwiesen. Hinzu kommt der Nachweis molekularer Marker, vor allem CEA (= Karzinoem-

die Ansprechtiefe (DpR) korrelieren signifikant mit der Länge des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens. Dies wurde aus neuen Studienanalysen, darunter eine Subgruppenanalyse der PEAK-Studie mit Panitumumab (Vectibix®) plus Chemothera-

bryonales Antigen) und CA19-9. Die post-hoc-Update-Analyse der PRIMEStudie (2) fand, dass die ETS um ≥ 20% in Woche 8 der Therapie markant mit ver-

pie, deutlich.

bessertem PFS und mit der Länge des OS korrelierte (Abbildung).

Der frühe prädiktive und prognostische

Die randomisierte PEAK-Studie (gesamt- noch sei sie zeitabhängig definiert. Ein Wert der ETS wurde durch eine neue

haft n= 285 Patienten mit wt-KRAS, Exon Nichtansprechen nach RECIST umfasse Metaanalyse der Erstlinientherapien (3)

2, mCRC) untersuchte die Erstlinienthe- sowohl eine Stabilisierung als auch ein bei mCRC untermauert. Hier zeigte sich

rapie mit Panitumumab* plus FOLFOX6- Fortschreiten der Erkrankung. Retrospek- auch, dass die Zugabe der Anti-EGFR-

Chemotherapie im Vergleich zu Bevaci- tive exploratorische Studienanalysen in Therapie die Geschwindigkeit des Tu-

zumab plus FOLFOX6. Bereits 2014 hat- Erstlinientherapien hätten gezeigt, so moransprechens und die Tiefe des An-

te sich nach ausgeweiteter RAS-Analyse Heinemann, dass die ORR nicht die Länge sprechens erhöht. Heinemann betonte,

bei den mCRC-Patienten mit wt-RAS (n= des PFS und OS im Studienarm voraus- dass die ETS die Geschwindigkeit des

88 bzw. 82) ein medianes progressions- sage. Es läge zudem eine falsche Konzep- Therapieansprechens reflektiert und früh

freies Überleben (PFS) von 13,0 Monaten tion von «Krankheitsstabilisierung» vor, per CT gemessen werden kann. Die ETS

unter der Panitumumab- (vs. 9,5 Mo. un- denn auch «Non- Responder» erreichten zeige die Sensitivität gegenüber der The-

ter der Bevacizumab-) -Kombination er- teilweise noch ein verlängertes PFS und rapie und sei damit ein starker therapie-

geben (HR: 0,65). Das mediane Gesamt- OS. Das nach RECIST definierte Thera- prädiktiver Faktor für die klinische Praxis.

überleben (OS) betrug in dieser Sub- pieansprechen sei nicht alleine für die Die Ansprechtiefe (DpR) korrelierte einer

gruppenanalyse 41,3 (vs. 28,9) Monate Prognose ausschlaggebend.

Analyse von Stintzing zufolge (4) eben-

(Hazard Ratio; HR: 0,63) (1).

falls mit dem OS und hat damit prognos-

Ansprechrate und Krankheitsstabilisierung kritisch betrachtet
Prof. Volker Heinemann, Universitätskli-

Frühe Tumorschrumpfung (ETS)
und Ansprechtiefe (DpR) sprechen
für gute Prognose Stattdessen haben sich die frühe Tumor-
schrumpfung («early tumour shrinkage»;

tischen Wert.
Zusatzanalysen zur Bestimmung des Therapieansprechens Zusätzliche Bestimmungen des Thera-

nikum München, hinterfragte die derzei- ETS) und die Ansprechtiefe («depth of pieansprechens – neben ORR auch die

tige Konzeption des Tumoransprechens response»; DpR) gemäss Heinemann als ETS, DpR, TTR (= Zeit bis zum Tumoran-

nach RECIST-Kriterien (RECIST= Response

Evaluation Criteria In Solid Tumours), in

welcher die Gesamtansprechrate (ORR) sich aus definierter kompletter und partieller Ansprechrate (CR; PR) zusammen-

Letale «Tumorlast»

setzt. Sie reflektiere weder die Quantität

«Tumorlast» bei

*Panitumumab ist in der Schweiz zugelassen bei EGFR-exprimiertem mCRC mit RAS-wt L in der Erstlinientherapie:
in Kombination mit FOLFOX sowie L in der Zweitlinientherapie in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie oder L als Monotherapie nach Versagen einer Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapie. Am 30. März erfolgte die EU-Zulassung für Indikationsausweitung in der Erstlinie: Panitumumab in Kombination auch mit FOLFIRI bei Patienten mit wt-RAS mCRC.

Studienbeginn

+ Molekulare Marker, v.a. CEA, CA19-9
Zeit seit Behandlungsbeginn

Abbildung: Die frühe Tumorschrumpfung (ETS) und die Ansprechtiefe (DpR) korrelieren deutlich mit dem PFS sowie mit dem OS und gelten – neueren Erkenntnissen zufolge – als therapieprädiktive Faktoren.

42 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 3 – KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2015

ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC), Barcelona, 1. bis 4. Juli 2015

Subgruppenanalyse der PEAK-Studie bei wt-RAS mCRC mit Panitumumab- versus Bevacizum ab (plus jeweils mFOLFOX6)

EGFR- und Nausea und Hypertonie unter den Bevacizumab-Kombinationen. Eine Studie zu Patientenbeurteilungen wird zur Bestätigung dieser Resultate gefordert.

Tabelle: Resultate zum PFS und OS sowie zusätzliche Messparameter zur Analyse des Therapieansprechens zeigen die Überlegenheit der Panitumumab-Kombination.

sprechen), DoR (Ansprechdauer) und CEA – erfolgten kürzlich in den Studien FIRE-3 (5) und PEAK (1). Wie die FIRE-3Studie mit Cetuximab zeigte die PEAKStudie mit Panitumumab – jeweils versus Bevacizumab – die klare Korrelation zwischen medianem PFS und OS und den Ansprechkriterien, darunter ETS ≥ 20% in Woche 8 (in FIRE-3 in Woche 6) mit Werten von 75% versus 62%, DpR (65% vs. 46%) und CEA-Verringerung ≥ 75% (55,6 vs. 46,6%) (Tabelle). Heinemann resümierte die wichtigsten Aspekte: «Das Tumoransprechen in der PEAK- und der FIRE-3-Studie trat früher ein, dauerte länger und war tiefer unter der Anti-EGFRKombination.» In der PEAK- Studie war das frühe Ansprechen (ETS ≥ 20% vs. ETS < 20% in Woche 8) mit verbessertem PFS verbunden. In der FIRE-3-Studie entsprachen die ETS-Werte der Messung in Woche 6 einem verbesserten PFS und OS.» Die Erstlinientherapie bei wt-RAS mCRC im Blick Prof. Jean-Yves Douillard, Paris, nahm die derzeitigen Erstlinientherapien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) unter die Lupe. Er erinnerte, dass gerade nur 53 bis 75% der mCRC-Patienten eine Zweitlinientherapie bekämen (28–40% eine Drittlinien-, 13–25% eine Viertlinientherapie). Die Anteile beruhen auf Schätzungen des amerikanischen National Cancer Instituts sowie (die jeweils 2. Zahlen) auf eigenen klinischen Erfahrungen von Prof. Douillard. Bei (K)RAS-wt-Tumoren stehen drei randomisierte Head-to-Head-Studien zur Verfügung, welche Anti-EGFR- (Panitumumab; Cetuximab) versus Anti-VEGFTherapie (Bevacizumab) plus Standardchemotherapien FOLFOX oder/und FOLFIRI hinsichtlich der Überlebensparameter verglichen haben: Die Studien PEAK, FIRE-3 und CALGB/SWOG 80 405 schlossen in präspezifizierten/retrospektiven RAS-Analysen insgesamt 1038 Patienten mit wt-RAS mCRC ein. Die Metaanalyse von Heinemann und Kollegen (3) fand gesamthaft die folgenden Raten zum OS, PFS und ORR der AntiEGFR- gegenüber der BevacizumabKombination: L OS: HR = 0,79 (95%-KI: 0,67−0,93) L PFS: HR = 0,98 (95% KI: 0,85−1,12) L ORR: 0,85 (95%-KI: 0,77−0,94). Alle drei Studien hatten also ein verbessertes OS unter den Anti-EGFR-Antikörpern bei wt-RAS-Tumoren gezeigt. Das PFS war nur in PEAK deutlich verbessert (HR: 0,65; 0,44–0,96); nicht dagegen in FIRE-3 (HR: 0,93; 0,74–1,17) und in CALGB (HR: 1,10; 0,90–1,30). Die mittels RECIST erhobenen Ansprechraten waren unter den anti-EGFR-Therapiekombinationen alle besser als unter den BevacizumabKombinationen. Eine Metaanalyse der Nebenwirkungen war nicht möglich, da vergleichbare Daten bei wt-RAS-Tumorpopulation nicht für alle drei Studien erhältlich waren. Im Allgemeinen überwogen Hautreaktionen und Hypomagnesiämie bei den anti- Auswahlkriterien für Erst- linien- und Folgetherapien Douillard stellte die Auswahlkriterien für die Erstlinientherapie bei mCRC zusam- men, die es bei der Therapiewahl zu berücksichtigen respektive individuell abzuwägen gilt. Hier unterscheidet er: L Patientenbezogene Faktoren: Allgemeinzustand, Komorbidität, Therapieerwartungen und der Wille zur Compliance L Tumor- und krankheitsbezogene Faktoren: Metastasenlokalisation, Resektabilität, Progressionsge- schwindigkeit, Symptomatik, pro- gnostische Marker und molekulare Tumoreigenschaften L Therapieziele: Überlebensverlän- gerung, Linderung tumorbezogener Symptome, Stoppen der Tumor- progression sowie Erhalt der Lebens- qualität. Die optimale Therapiesequenz bei mCRC wird derzeit wissenschaftlich lebhaft diskutiert. Derzeitige Hypothesen bei RAS-wt-Tumoren, so Douillard, gehen davon aus, dass die Tumorzellen nach Resistenzentwicklung unter anti-EGFR- Therapie in der Erstlinie relativ sensibel auf die Bevacizumab-Folgetherapie rea- gieren. Andererseits sei zu beachten, dass die anti-VEGF-Behandlung die Tu- morinvasion und Metastasierung fördern könne. Zudem könnten Cetuximab und Panitumumab schneller zum Tumor- debulking beitragen, was gerade bei Symptomen und geplanter Metastasen- resektion von Bedeutung sei. I Bärbel Hirrle Quelle/Referenzen: «Evaluating 1st-line treatment strategies for RAS WT mCRC», Satellitensymposium von Amgen Oncology anlässlich des ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC) 4. Juli 2015. 1. Schwartzberg LS et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−2247. 2. Douillard JY et al. Eur J Cancer 2015; 51:1231-42. 3. Heinemann V et al. Ann Oncol 2015; 26 (soppl 4): abstract #150 (u. Poster). 4. Stintzing S et al.: Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 5): v1-v41: abstract #LBA11 (u. oral presentation). 5. Heinemann V et al.: Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75. Der Kongressbericht entstand mit freundlicher Unterstützung von Amgen Switzerland AG. 44 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 3 – KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2015