Im Fokus: Multiples Myelom und maligne Lymphome

Indolente Lymphome
Aktuelle und neue Therapieoptionen

Die Behandlung der indolenten Non-Hodgkin-Lymphome wurde mit der Rituximab-basierten Immunchemotherapie revolutioniert, das Gesamtüberleben wurde damit signifikant verlängert. Seit Kurzem sind neue, sehr vielversprechende Substanzen mit anderen Angriffspunkten entwickelt worden, welche die Therapien nachhaltig verändern werden. Dieser Artikel soll Aspekte des aktuellen Managements beleuchten und einen Ausblick auf diese neuen Entwicklungen geben.

ANDREAS HIMMELMANN

SZO 2014; 3: 13–16.

Andreas Himmelmann

Der Begriff indolente Non-Hodgkin-Lymphome (iNHL) wird häufig verwendet, um das klinische Verhalten einer Gruppe von Lymphomen zu beschreiben, das sich wie folgt charakterisieren lässt (1): L Die Patienten präsentieren sich häufig mit einer
asymptomatischen Lymphadenopathie, die im Verlauf langsam progredient ist. L Histologisch gehören diese Lymphome zu den reifen B-Zell-Neoplasien. L Eine Therapie ist initial sehr wirksam, aber in der Regel nicht kurativ. L Das Ansprechen auf weitere Therapielinien bleibt meist gut, die Remissionsdauer wird aber im Verlauf immer kürzer. Die iNHL machen zirka 30% der Neuerkrankungen an Lymphomen aus, wobei das follikuläre Lymphom (FL) mit 25% (der Neuerkrankungen) mit Abstand am häufigsten ist. Die anderen histologisch definierten Lymphomentitäten, die zu den iNHL gerechnet werden, sind L das Marginalzonen-Lymphom (MZL, nodale und splenische Form) L das kleinzellige lymphozytische Lymphom (SLL) und L das lymphoplasmozytische Lymphom (LPL).

ABSTRACT
New drugs in indolent lymphomas
The term indolent-non Hodgkin’s lymphomas (iNHL) comprises several subtypes of lymphomas with a common clinial behaviour characterized by slow growth and good response to therapy. However, therapy is usually not curative and relapses, even after many years, occur. At present, symptomatic patients are treated with rituximab-based immunochemotherapy which has been shown to improve overall survival. The article summarizes the recent development of a number of exciting new drugs that are beginning to challenge this therapeutic standard. A chemotherapy-free future of iNHL treatment may be on the horizon.
Keywords: non Hodgkin’s lymphoma, antibody therapy, kinase inhibitors

Letzteres wird auch als Morbus Waldenström bezeichnet, wenn es von einer Paraproteinämie vom Typ IgM begleitet wird. Diese Lymphomformen machen jeweils zirka 2 bis 3% der Neuerkrankungen aus. Das extranodale Marginalzonen-Lymphom (auch als MALT-Lymphom bezeichnet) wird seiner speziellen biologischen Eigenschaften wegen hier nicht besprochen. Diese selteneren Formen der iNHL werden heute meist in Studien zusammen mit den follikulären Lymphomen behandelt. So befanden sich unter den 514 Patienten der StiL-Studie 13% mit einem MZL, 8% mit einem LPL und 4% mit einem SLL (2). Durch diese Studien ergeben sich Anhaltspunkte dafür, wie diese seltenen Tumorentitäten wirksam behandelt werden können. Das Gesamtüberleben der Patienten mit einem iNHL in einem fortgeschrittenen Stadium betrug 8 bis 10 Jahre, nach Auftreten des ersten Rezidivs noch 4 bis 5 Jahre. Die Einführung einer Rituximab-basierten Immunchemotherapie hat die Therapie der iNHL wesentlich verbessert und sowohl die Ansprechraten erhöht als auch das Gesamtüberleben signifikant verlängert. Dennoch erleiden viele Patienten auch nach Jahren eine Progression; neue Substanzen sind in dieser Situation dringend notwendig. Dieser Artikel soll einige Aspekte des aktuellen Managements der iNHL beleuchten und einen Ausblick auf neue Therapien geben.
Diagnose und Staging
Häufig präsentieren sich die Patienten mit vergrösserten peripheren Lymphknoten, die nicht selten seit längerer Zeit vorhanden sind. Zusätzlich können die Patienten auch B-Symptome oder Zytopenien, als Folge eines Knochenmarkbefalls oder einer Splenomegalie, aufweisen. Die Diagnose muss anhand einer Lymphknotenbiopsie gestellt werden, eine alleinige Feinnadelpunktion eines Lymphknotens ist nicht

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Tabelle 1:
Neue Medikamente zur Therapie der iNHL

Medikamentenklasse Antikörper Modifizierter Antikörper Proteasominhibitor Kinaseinhibitor Kinaseinhibitor Immunmodulator

Beispiel Ofatumumab Obinutuzumab Bortezomib Idelalisib Ibrutinib Lenalidomid

Zielstruktur CD20 CD20 Proteasom PI3-Kinase Bruton-Tyrosinkinase Immunsystem, Angiogenese

ausreichend. Das anschliessende Staging ist sehr wichtig, um die ersten Therapieentscheide fällen zu können. Das Staging sollte eine Computertomografie von Hals, Thorax und Abdomen und eine Knochenmarkpunktion umfassen (3), da ein Knochenmarkbefall bei den iNHL häufig ist (z.B. 50% bei FL; bis zu 100% beim splenischen Marginalzonen-Lymphom). Falls dieses initiale Staging ein limitiertes Stadium anzeigt, sollte die Diagnostik durch eine PETCT ergänzt werden, um ein Frühstadium mit einer sensitiveren Methode zu bestätigen. Das trifft allerdings nicht für das SLL zu, da hier die Sensitivität der PET-CT zu gering ist. Ein limitiertes (und damit einer potenziell kurativen, lokalen Radiotherapie zugängliches) Stadium findet sich allerdings nur bei einer Minderheit der Patienten (ca. 15–20%).
Aktuelle therapeutische Strategien
Bei den meisten Patienten wird die Diagnose eines iNHL in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt, dabei sind die Patienten aber bis auf eine Lymphadenopathie asymptomatisch. Es stellt sich dann die Frage, ob die Krankheit bereits in einem asymptomatischen Stadium behandelt werden oder lediglich kontrolliert werden soll (watchful waiting). Ob eine frühzeitige Therapie den Verlauf der Krankheit günstig beeinflussen kann, ist Gegenstand der Forschung. Ist ein Patient hingegen symptomatisch oder zeigt Anzeichen einer raschen Progredienz, ist eine Therapie – bestehend aus dem Antikörper Rituximab (MabThera®), alleine oder in Kombination mit einer Chemotherapie (Immunchemotherapie) – indiziert. Verschiedene chemotherapeutische Substanzen lassen sich mit Rituximab kombinieren. Aufgrund der bereits erwähnten Studie der StiL wird für die iNHL meist die Kombination aus Rituximab und Bendamustin (Ribomustin®) bevorzugt (2). In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass diese Kombination einer Therapie, bestehend aus Rituximab und dem Standardchemotherapieregime CHOP, in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Nebenwirkungen überlegen ist. In den letzten Jahren wurden verschiedene Strategien zur Konsolidierung einer Remission nach initialer Immunchemotherapie getestet. Hierbei hat sich vor

allem eine Erhaltungstherapie mit Rituximab durchgesetzt. Zum Beispiel wurde in der PRIMA-Studie gezeigt, dass eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über 2 Jahre das PFS signifikant verlängern kann (4). Für die anderen konsolidierenden Therapieoptionen wie die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation oder die Radioimmuntherapie gibt es momentan keine einheitlichen Empfehlungen.
Neue Medikamente
Wie erwähnt, erleidet die Mehrheit der Patienten mehrere Rezidive und kann im weiteren Verlauf eine Chemotherapieresistenz oder eine Resistenz gegen Rituximab entwickeln. In den letzten Jahren wurde eine Reihe neuer Medikamente entwickelt, die im Folgenden genauer vorgestellt werden sollen. Die Liste dieser Medikamente ist nicht vollständig, es werden nur Substanzen erwähnt, deren klinische Entwicklung weit fortgeschritten ist, diese sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Neue monoklonale Antikörper Basierend auf dem Erfolg des anti-CD20-Antikörpers Rituximab sind in den letzten Jahren verschiedene monoklonale Antikörper (teils gegen CD20, teils gegen andere Antigene) entwickelt worden. Darunter befindet sich der anti-CD20-Antikörper Ofatumumab (Arzerra®), ein vollständig humaner anti-CD20-Antikörper. Er bindet an ein anderes Epitop von CD20 und soll dadurch eine grössere Komplement-vermittelte Zytotoxizität erreichen. Die Ansprechrate als Monosubstanz bei Patienten mit Rituximab-resistenten Lymphomen war jedoch relativ gering, sodass der Antikörper nun vor allem in Kombination mit einer Chemotherapie weiterentwickelt wird (Tabelle 2). Obinutuzumab (Gazyvaro®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen CD20, der sich durch eine Wirkungsverstärkung mittels Modifikation von Zuckerresten (sogenannte Glykosylierung) auszeichnet. Dieser Antikörper zeigt eine vielversprechende Aktivität sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einer Chemotherapie (Tabelle 2). Aufgrund dieser Ergebnisse laufen inzwischen Phase-III-Studien, die diese neuen Behandlungen gegen die bisherige Standardtherapie untersuchen. Die Entwicklung von Antikörpern gegen andere Zielstrukturen auf den B-Lymphozyten (z.B. gegen CD22 oder CD80) ist hingegen noch nicht so weit fortgeschritten.
Medikamente gegen das Tumor-Microenvironment Lenalidomid (Revlimid®) ist eine Weiterentwicklung von Thalidomid mit einem bislang noch nicht vollständig verstandenen Wirkungsmechanismus. Eine Hauptwirkung scheint in der Modulation und der Stimulation des Immunsystems gegen maligne Zell-

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Tabelle 2:
Zusammenfassung der wichtigsten klinischen Studien* mit neuen Medikamenten zur Behandlung von iNHL

Studie (Referenz) Czuczman et al. (5)
Salles et al. (6)
Witzig et al. (7) Gopal et al. (8) Czuczman et al. (9)
Radford et al. (10)
Tuscano et al. (11)

Patientenzahl gesamt/nach Histologie 116/116 FL

Patientenpopulation Rituximab-refraktär

40/34 FL

rezidiviert/refraktär

43/22 FL, 18 SLL, 3 MZL

rezidiviert/refraktär

125/ 72 FL, 28 SLL, 15 MZL, 10 LPL rezidiviert/refraktär

59/ 59 FL

unbehandelt

56/56 FL 27/21 FL, 3 MZL, 2 SLL, 1 LPL

rezidiviert/refraktär rezidiviert/refraktär

Therapie
Ofatumumab 500 mg vs. 1000 mg Obinutuzumab 1600/800 mg 400/400 mg Lenalidimid 25 mg/d Idelalisib 150 mg x 2/d Ofatumumab 500 mg vs. 1000 mg + CHOP Obinutuzumab + CHOP + FC Lenalidomid 20 mg/d Rituximab 375 mg/q2

ORR (CRR) in %
13 (0) 10 (0)
55 (9) 17 (0) 23 (7)
57 (6)
90 (24) 100 (32)
96 (39) 93 (50) 74 (44)

*nur als Full-Paper-publizierte Studien FL = follikuläres Lymphom, MZL = Marginalzonen-Lymphom, SLL = kleinzelliges lymphozytisches Lymphom, LPL = lymphoplasmozytisches Lymphom

klone zu bestehen, was bei den indolenten Lymphomen von besonderer Bedeutung sein könnte. Lenalidomid zeigt als Monosubstanz und insbesondere in Kombination mit Rituximab eine sehr gute Wirksamkeit (Tabelle 2). Darüber hinaus ist diese Kombination (auch als R2 bezeichnet) bei unbehandelten Patienten sehr wirksam und wird daher ebenfalls in einer PhaseIII-Studie gegen eine Standardtherapie getestet (RELEVANCE-Studie).
Kinaseinhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalweges Eine völlig neue Klasse von Medikamenten in der Therapie der iNHL stellen die Kinaseinhibitoren von Schlüsselmolekülen des B-Zell-Rezeptor-Signalweges dar. Mit grosser Wahrscheinlichkeit werden diese Substanzen die Therapie der iNHL und der CLL nachhaltig verändern. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass Wachstumssignale, die über den B-ZellRezeptor und andere Rezeptoren vermittelt werden, für das Überleben von B-Zellen essenziell sind und bei malignen B-Zellen permanent aktiviert sind. Das hat zur Entwicklung von kleinen Molekülen geführt, die diese Signalwege inhibieren (Abbildung). Am weitesten entwickelt ist dabei ein Inhibitor der PI3-Kinase, Idelalisib, welcher nicht nur im Signalweg des B-Zell-Rezeptors, sondern auch in demjenigen anderer Rezeptoren eine wichtige Rolle spielt. Eine

kürzlich im «New England Journal of Medicine» veröffentlichte Studie zeigte eine Ansprechrate bei stark vorbehandelten Patienten von 57% (Tabelle 2). Damit dürfte es sich um eine der wirksamsten Substanzen

Membranimmunglobulin
B-ZellRezeptor

Zytokinrezeptor Chemokinrezeptor

Igα/β

Idelalisib

PI3Kδ

PIP3

Ibrutinib

BTK AKT

B-Zellen

Effektorgene Abbildung: Wirkungsweise von Idelalisib und Ibrutinib bei idolenten B-ZellNon-Hodgkin Lymphomen. (adaptiert nach [12]).

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bei diesem Patientenkollektiv handeln. Ein weiterer Vorteil ist die orale Einnahme und die Möglichkeit einer Dauertherapie ohne kumulative Toxizität. Aktuell wird Idelalisib in Kombination mit Rituximab und Bendamustin gegen eine Standardtherapie bei iNHL in Phase-III-Studien untersucht. Eine weiteres wichtiges Molekül im BCR-Signalweg ist die Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Dieses Molekül ist bei einer angeborenen Immmundefizienz mit Antikörpermangelsyndrom durch Mutationen inaktiviert, was die Bedeutung in der B-Zell-Entwicklung unterstreicht. Die Blockade von BTK durch den Inhibitor Ibrutinib zeigt ebenfalls vielversprechende Aktivität bei iNHL, insbesondere bei Patienten mit einem Morbus Waldenström oder einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL).

Ausblick

In den letzten Jahren wurden einige vielverspre-

chende Substanzen zur Therapie der iNHL ent-

wickelt. Der optimale Einsatz dieser Substanzen muss

in den kommenden Jahren durch weitere Studien

definiert werden. Besonders Erfolg versprechend er-

scheinen dabei Kombinationstherapien aus Substan-

zen mit unterschiedlicher Wirkungsweise und Toxi-

zität. Insbesondere könnten Substanzen, die oral und

über eine längere Zeit gegeben werden können

(Lenalidomid, Kinaseinhibitoren), die Therapie der

iNHL wesentlich verändern. Ob diese Therapien die

iNHL in eine chronische Krankheit mit quasi normaler

Lebenserwartung verwandeln, wird sich zeigen. Zwar

gibt es erste Berichte über Resistenzen gegen die

Kinaseinhibitoren (12), insgesamt besteht aber viel

Grund zu Optimismus: Teilweise wird schon von

einer «chemotherapiefreien Zukunft» gesprochen.

Man darf gespannt sein.

L

PD Dr. med. Andreas Himmelmann Internistisch/Hämatologische Praxis Luzern Klinik St. Anna 6006 Luzern E-Mail: andreas.himmelmann@hin.ch

Interessenkonflikt: Der Autor gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Quellen:
1. Lunning MA, Vose JM.: Management of indolent lymphoma: where are we now and where are we going? Blood Rev 2012; 26(6): 279–88.
2. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381(9873): 1203–10.

Merkpunkte
L Zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen
(iNHL) gehören verschiedene histologisch definierte
Lymphomtypen mit einem charakteristischen klini-
schen Verlauf.
L Das follikuläre Lymphom ist mit Abstand die häu-
figste Form, die selteneren Formen werden zuneh-
mend ebenfalls in klinischen Studien untersucht.
L Bei Diagnosestellung benötigen nicht alle Patienten
eine sofortige Therapie. Bei asymptomatischen Pati-
enten ist ein «watchful waiting» immer noch eine
valable Option.
L Da es sich um unheilbare Krankheiten handelt,
ist der Erhaltung einer bestmöglichen Lebensqualität
besondere Beachtung zu schenken.
L Die aktuelle Standardtherapie symptomatischer
Patienten ist eine Immun-Chemotherapie.
L Dieser Standard wird durch verschiedene, sehr
wirksame Medikamente (neue anti-CD20-Antikörper,
Kinaseinhibitoren, Immunmodulatoren) zunehmend
infrage gestellt. Die Resultate einer Vielzahl von
Phase-III-Studien werden mit grosser Spannung
erwartet.
3. Hitz F, Ketterer N, Lohri A, at al.: Diagnosis and treatment of follicular lymphoma. Swiss Med Wkl 2011; 141 (doi: 10.4414/smw. 2011.13247). 4. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al.: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377(9759): 42–51. 5. Czuczman MS, Fayad L, Delwail V, et al.: Ofatumumab monotherapy in rituximab-refractory follicular lymphoma: results from a multicenter study. Blood 2012; 119(16): 3698–704. 6. Salles GA, Morschhauser F, Solal-Céligny P, et al.: Obinutuzumab monotherapy in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma: results from the phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol 2013; 31(23): 2920–26. 7. Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al.: Lenalidomid oral monotherapy produces durable responses in relapsed and refractory indolent non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27(32): 5404–09. 8. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al.: PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014; 370(11): 1008–18. 9. Czuczman MS, Hess G, Gadeberg OV, et al.: Chemoimmunotherapy with ofatumumab in combination with CHOP in previously untreated follicular lymphoma. Br J Haematol 2012; 157(4): 438–45. 10. Radford J, Davies A, Cartron G, et al.: Obinutuzumab (GA101) plus CHOP or FC in relapsed/refractory follicular lymphoma: results of the GAUDI study. Blood 2013; 122(7): 1137–43. 11. Tuscano JM, Dutia M, Chee K, et al.: Lenalidomide plus rituximab can produce durable clinical responses in patients with relapsed or refractory, indolent non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2014; 165(3): 375–81. 12. Woyach JA, Furman RR, Liu TM, et al.: Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med 2014; 370(24): 2286–94.

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