Im Fokus: Maligne Hauttumoren

Hauttoxizitäten der AntiEGFR-Therapie
Klinik und supportive dermatologische Behandlung
In der zielgerichteten Therapie einiger maligner Tumoren gehören Inhibitoren gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) inzwischen häufig zum Standard. Bei einem hohen therapeutischen Index und insgesamt sehr guter Verträglichkeit sind aber die akute EGFRFollikulitis und andere Hautnebenwirkungen für den Patienten einschneidend. Die dermatologische Behandlung ermöglicht eine erfolgreiche Weiterführung der Therapie.

MARK ANLIKER, SUSANNE KRISTOF

Mark Anliker Susanne Kristof

Der Epidermal-Growth-Factor-(EGF-)Rezeptor ist ein transmembranöses Molekül mit einer extrazellulären Rezeptorkomponente und einer intrazellulären Tyrosinkinase. Durch Reaktion entsprechender Liganden, EGF mit dem extrazellulären Teil, wird eine durch die intrazelluläre Tyrosinkinase gesteuerte Signalkaskade ausgelöst, welche Proliferation, Angiogenese, Adhäsion, Migration und Apoptose der Tumorzellen beeinflusst (1a, 1b). Der Rezeptor für den EGF ist in vielen Karzinomen überexprimiert (zu 80% in Kolorektalkarziomen, bis zu 93% in nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen, zudem hochreguliert in Tumoren des HNO-Bereichs, des Pankreas und der Ovarien) (1, 4). Damit stellt der EGF-Rezeptor eine attraktive Zielstruktur in der Therapie metastasierter Karzinome dar. In der klinischen Anwendung sind Antikörper, welche die extrazelluläre Rezeptorkomponente blockieren wie Cetuximab (Erbitux®), ein IgG1-monoklonaler Antikörper, Panitumumab (Vectibix®)und niedermolekulare Tyrosinkinaseinhibitoren wie Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) (2–5). Das primäre Ziel ist nicht die Zerstörung der Tumorzelle, sondern die Unterdrückung der Tumorprogression. Daher ist die Therapie mit EGFR-Inhibitoren keine zyklische Therapie wie bei einer klassischen Chemotherapie, sondern vielmehr eine potenzielle Dauerbehandlung. Diese neuen Medikamente zeigen in der Gesamtübersicht eine niedrigere Toxizität bei einem höheren therapeutischen Index im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie (5c).
Ursachen der dermatologischen Nebenwirkungen
Der EGF-Rezeptor findet sich nicht exklusiv in proliferierenden Karzinomen, sondern auch in der nor-

malen Epidermis der Haut (6). Er wird vor allem in proliferierenden, undifferenzierten Keratinozyten der Basalmembran der Epidermis und in Zellen der äusseren Haarwurzelscheide gefunden (6a). Daher ist es nicht verwunderlich, dass es bei der Mehrzahl der mit EGFR-Hemmern behandelten Patienten zu Nebenwirkungen auf der Haut und am häufigsten zu akneiformen Hautveränderungen kommt (2–3b). Kutane Nebenwirkungen sind sowohl bei der antikörpervermittelten Blockade von EGF und beim Einsatz niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitoren zu beobachten (7). Dabei konnte beobachtet werden, dass der Schweregrad der kutanen Nebenwirkungen in der Regel mit dem Ansprechen auf den Tumor korreliert (3, 4, 8). Daher sind dermatologische Nebenwirkungen, auch wenn der Patient dies zu Beginn anders empfindet, als prognostisch positiv hinsichtlich der Ansprechrate der Therapie zu interpretieren. Aus diesem Grund ist es ungemein wichtig, den Patienten bereits im Vorfeld über das Vorkommen möglicher stigmatisierender Nebenwirkungen aufzuklären und sogleich eine effiziente Therapie anzubieten. Nur so kann die Compliance des schwer kranken Patienten gefördert und die onkologische Therapie fortgesetzt werden. Zudem ist in diesem Fall eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit des Onkologen mit dem Dermatologen sowie gegebenfalls mit dem Internisten und dem Hausarzt unerlässlich. Neu ist die Möglichkeit, evidenzbasiert schon prophylaktisch Medikamente gegen die akute akneiforme Erkrankung bei EGFRTherapie einzusetzen. Neben den häufigen akneiformen Hautveränderungen können auch andere Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktionen, Urtikaria und Angioödem,

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Tabelle 1:
Dermatologische Nebenwirkungen einiger zielgerichteter onkologischer Therapien

Substanz Zielstruktur

Erlotinib Gefitinib Cetuximab Panituzumab EGFR

Follikulitis/Rash Akrale Erytheme Periorbitale Ödeme Paronychie Subunguale Blutungen Trichomegalie Alopezie Haardepigmentierung

+ – – + –
+ +/– (frontal) –

Sorafenib
VEFGR 2/3, PDGFR, RAF, FLT3 – + – – +
– +/– –

Sunitinib

Imatinib Dasatinib Nilotinib

Lapatinib

VEGFR2, PDGFR, c-kit, FLT3 – + +/– – +

Bcr-Abl, c-kit, PDGFR + – + – –

EGFR, HER-2
+ – – + –

– –– – –– + ––

EGFR: epidermal growth factor receptor; VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor; PDFGR: platelet derived growth factor receptor

Diese akneiformen Nebenwirkungen treten unter: ▲ Cetuximab bei 80 bis 90% (2, 3) ▲ Gefitinib bei 39 bis 75% (10, 11) ▲ Erlotinib bei 79% (5) ▲ Panitumumab bei 68 bis 100% (12)
der Patienten auf. Bemerkenswerterweise zeigt der humanisierte EGFR-Antikörper h-R3, in einer ersten Studie keine kutanen Nebenwirkungen (13). Hierfür ist eventuell die Epitopspezifität oder die Affinität im Vergleich zu anderen EGFR-Blockern verantwortlich. Tendenziell kommt es bei den monoklonalen Antikörpern zu häufigeren und schwereren Symptomen (14, 15). Das histologische Bild zeigt eine neutrophile Follikulitis, welche zur Zerstörung der Adnexstrukturen führen kann (21, 22). Unter Cetuximab ist vereinzelt auch eine intraepitheliale Akantholyse beschrieben, welche an eine Homöostasestörung im Acrosyringium im Sinne eines Morbus Grover erinnert (21, 23).

erklärt durch Immunreaktionen gegen Fremdprotein, auftreten. Schwere anaphylaktische Reaktionen kommen bei zirka 2% der mit Cetuximab behandelten Patienten vor (9).
Dermatologische Nebenwirkungen in der Übersicht
Eine Übersicht über dermatologische Nebenwirkungen unter verschiedenen zielgerichteten Therapien ist in Tabelle 1 aufgeführt. Im Folgenden werden die dermatologischen Nebenwirkungen unter Therapie mit EGFR-Inhibitoren aufgezeigt.
Akute EGFR-Follikulitis Die akneiformen Hautveränderungen stellen die zuerst auftretende, häufigste und mit Abstand die Lebensqualität am stärksten beeinflussende Nebenwirkung dar. Oft ist diese Nebenwirkung Grund für den Abbruch einer Therapie mit EGFR-Inhibitoren, und insofern zu bedauern, da diese Nebenwirkung mit einem guten Ansprechen des Tumors auf die Therapie korreliert. Die Hautveränderungen treten innerhalb der ersten drei Therapiewochen auf, in Form von einer akuten Dermatitis mit follikulären Pusteln auf erythematösem und ödematösem Grund (Abbildung 1).

Lokalisation und Morphologie der Hautveränderungen, die durch die verschiedenen EGFR-Inhibitoren verursacht werden, sind ähnlich. Betroffen sind vor allem die seborrhoischen Areale des Gesichts und des oberen Stamms. Manche Patienten beschreiben darüber hinaus ein schmerzhaft brennendes Gefühl. Die abrupt auftretenden, sterilen Pusteln rupturieren leicht, was zu Erosionen, Krustenbildung und Impetiginisierung führen kann. Die Hautveränderungen müssen jedoch nicht auf das seborrhoische Areal begrenzt bleiben. Es kann im Verlauf auch zu einer Ausbreitung auf Kopfhaut, Stamm, Extremitäten und das Gesäss kommen (18). Seltener werden marginale Blepharitiden beobachtet (16, 17). Gut kann die EGFRFollikulits durch die Abwesenheit von Zysten und Komedonen von der Akne vulgaris abgegrenzt werden. Die EGFR-Follikulits erinnert klinisch auch an eine Rosazea oder ein seborrhoisches Ekzem. Im weiteren Verlauf der EGFR-Hemmertherapie bildet sich die akute pustulöse Komponente zurück, während teleangiektatische Erytheme und follikulär gebundene erythematöse Papeln zurückbleiben (19, 20). Nach Absetzen der EGFR-Hemmertherapie kommt es innerhalb kurzer Zeit zum vollständigen Abheilen der Hautveränderungen (5, 5c, 21, 22).

Xerotische EGFR-Dermatitis Innerhalb von Wochen bis Monaten kommt es bei zirka einem Drittel der Patienten zu der Entwicklung eines trockenen und schuppigen Integuments, welches sich als Pulpitis sicca an den Fingern (Abbildung 2) und Zehenkuppen (21) oder als Exsikkationsekzematid (6a, 11, 22) manifestieren kann.
Abbildung 1: Akute EGFR-Follikulitis mit krustigen Papulopusteln in den seborrhoischen Hautarealen.

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Hypergranulierende EGFR-Paronychie Nach etwa einem Monat kommt es bei etwa 10% der Patienten unter einer Therapie mit EGFR-Inhibitoren zu Entzündungen der Nagelränder, teilweise einhergehend mit Hypergranulationen, die an ein Granuloma pyogenicum erinnern (11). Zumeist sind Grosszeh oder Daumennagel betroffen (3b).

Weitere Hautveränderungen Bei wenigen Patienten wird auch über das neue Auftreten von Aphten im Mundschleimhautbereich berichtet (11, 21). Noch nicht geklärt ist, ob es sich hierbei nur um eine zufällige Koinzidenz handelt oder um eine Nebenwirkung der EGF-Rezeptorblockade. Auch über das Auftreten einer Alopezie wurde berichtet (22). Zudem kommt es bei etwa 10% der Patienten im Anschluss an die follikulitischen Hautveränderungen zu postinflammatorischen Hyperpigmentierungen; somit ist während der Therapie auf einen guten Sonnenschutz zu achten. Die Hautveränderungen im zeitlichen Überblick sind in Abbildung 3 aufgezeigt.

Abbildung 2: Xerotische Pulpitis sicca, sogenannte Mechanics Hands unter EGFR-Blockern.

Therapie
In der Literatur findet man keine einheitlichen therapeutischen Empfehlungen. Da der genaue Pathomechanismus wenig bekannt ist, beruhen die Therapieempfehlungen auf empirischen Erfahrungen. Die Betonung der seborrhoischen Areale sowie der Befall follikulärer Strukturen könnte für eine besonders grosse Dichte von EGFR in den Haarfollikeln sprechen. So findet man Therapieempfehlungen, die – mit Benzoylperoxid und topischen Antibiotika – einer Aknebehandlung entsprechen (21, 22). Andere Autoren empfehlen die Behandlung mit Metronidazolhaltigen Externa, Permethrin oder Goldgeist, da in den Pusteln einiger Patienten Milben oder Sprosszellen nachgewiesen wurden (21, 24). Bevor die kutanen Nebenwirkugen die EGFR-Hemmertherapie limitieren, sollte auch die systemische Gabe von Minocyclin (100 mg/Tag) in Erwägung gezogen werden (22, 25). Auch wird die Gabe von topischen oder systemischen Retinoiden, die in der Aknetherapie etabliert sind, diskutiert (26). Bei Behandlung mit Retinoiden und Benzoylperoxid muss die austrocknende Wirkung und zusätzliche Hautreizung be-

Abbildung 3: Zeitlicher Ablauf der verschiedenen Nebenwirkungen auf die Haut unter EGFR-Blockern.

dacht werden, weshalb diese Medikamente von uns nicht zur Behandlung empfohlen werden. Auch kann die im späteren Therapieverlauf auftretende Xersosis cutis unter Retinoiden exazerbieren. Es zeigen sich jedoch auch synergistische Effekte der Kombinationstherapie aus EGFR-Inhibitoren und Retinoiden in der Tumortherapie, da Retinoide die EGF-Rezeptoraktivierung herunterregulieren (27). Alle von EGFR-Inhibitoren verursachten Nebenwirkungen sind entzündlicher Natur, was durch den Wegfall eines negativen Feedback-Mechanismus auf Chemokine erklärt wird (28, 29). Unsere Therapieempfehlung, zu der bereits ein breiter Konsensus besteht (30, 31, 32) beruht auf drei Säulen (30–32):

Externa sind zu empfehlen. Diese sollten in ausreichender Menge (100 g Creme reicht für maximal 10 Tage) am besten nach dem Duschen oder Baden aufgetragen werden. Auch sollte ein konsequenter Sonnenschutz mittels Textilien und Sonnenschutzmitteln erfolgen. Nägel und Nagelfalz sind täglich zu reinigen und anschliessend mit Creme oder Salbe zu behandeln. Grosse Aufmerksamkeit gilt auch dem richtigen Schuhwerk. Es sollten keine Schwielen oder Nagelveränderungen durch Druckstellen provoziert werden. Vor Therapiebeginn sollten vorbestehende Nagelerkrankungen wie Onychomykose saniert werden sowie über die intensive Nagelpflege und adäquates Schuhwerk aufgeklärt werden.

1. Prävention Die Prävention beinhaltet die gute Hautpflege durch tägliche Verwendung von Emollienzien, insbesondere ureahaltige

2. Antiinflammatorische Lokaltherapie Die lokale Behandlung erfolgt mit Kortikoid-haltigen Externa, eventuell in Kombination mit antiseptischen oder antibio-

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Abbildung 4: Steroidwirkung im Seitenvergleich rechts (anatomisch links) mit Steroidcrème Klasse III lokal eine Woche behandelt, links nur mit antiseptischer Creme.
tischen Wirkstoffen. Diese Therapie sollte bereits bei den ersten Anzeichen einer Entzündungsreaktion begonnen werden. Bei der akuten EGFR-Follikulits sollen potente Steroide der Klasse III angewendet werden. Ideal ist die Kombination mit antiseptischen Substanzen, um eine sekundäre Superinfektion (oft mit Staphylokokken) vorzubeugen (vgl. Abbildung 4). Die Behandlung sollte spätestens nach zehn Tagen durch

langsames Ausschleichen (Anwendung jeden 2. Tag, dann jeden 3. Tag) des Steroids abgesetzt werden. Alternativ kommen auch Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus) bei langfristiger Anwendung in Betracht. Bei Entzündungszeichen im Bereich des Nagelfalzes sollte umgehend ein hoch potentes Steroid der Klasse IV zum Einsatz kommen. Gute Erfahrungen wurden auch mit Kombinationspräparaten (Steroid und ein Antiseptikum) gemacht. Unterstützend können antiseptische Fussbäder, Silbernitratstift oder Taping helfen. In ausgeprägten Fällen kann auch die Behandlung mit einem vaskulären Laser versucht werden.
3. Systemische Antibiotikagabe Die prophylaktische Gabe von Doxycyclin ab erstem Behandlungstag erniedrigt die Ausprägung der EGFR-Follikulitis. In der STEPP-Studie hat die DoxycyclinTherapie keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Tumorbehandlung selbst (33). Allerdings war die Zahl der untersuchten Patienten (ca. 40 pro Behandlungsarm) recht niedrig. Bei schwerem Verlauf ist eine systemische Therapie mit Antibiotika indiziert. Vor allem die antibiotische Therapie mit Tetracyclin, Doxycyclin oder Minocyclin hat sich empirisch bewährt (34, 35).

Wir empfehlen die Indikation zur systemischen Therapie aber streng zu stellen und der topischen Therapie stets den Vorzug zu geben. Dies sollte solange gelten, bis durch grösser angelegte Studien der Wirkungsverlust der EGFRBlocker durch systemische Antibiotika (Tetrazykline) noch eindeutiger ausgeklammert werden kann. (Therapieempfehlungen vgl. Tabelle 2).
Zusammenfassung
Die beobachteten Nebenwirkungen unter der Therapie mit EGFR-Inhibitoren sind ein neues spezifisches dermatologisches Krankheitsbild. Klinisch ähnelt die akute EGFR-Follikulitis einer Mischung aus Akne, Rosazea, perioraler Dermatitis und idiosynkratischer Arzneimittelreaktion. Die Therapiemöglichkeiten sind bisher rein symptomatischer Natur, sollen aber dazu beitragen, die Nebenwirkung zu kontrollieren und damit die onkologisch indizierte EGFR-Inhibitortherapie ohne Unterbrechung durchführen zu können. Die akneiformen Hautveränderungen motivieren zur Fortsetzung der Therapie mit EGFR-Inhibitoren, da sie mit einem guten Ansprechen des Tumors auf die Therapie korrelieren. Durch die Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen hoffen wir nicht nur spezifische Behandlungsmöglichkeiten zu ermitteln, sondern gleichzeitig

Tabelle 2
Therapieempfehlungen im Überblick (18)

Lokale antiinflammatorische Therapie

Akute EGFR-Follikulitis
Bei den ersten Symptomen z.B. Sicorten® plus Creme
oder Fucicort® Creme 1x/Tag

Xerotische EGFR-Dermatitis
Bei Bedarf zusätzlich zur
Basistherapie: z.B. Sicorten® plus Creme
oder Fucicort® Creme 1x/Tag

Systemische Therapie (in erster Linie prophylaktisch) Basistherapie und präventive Massnahmen

Doxycyclin 100–200 mg/Tag

im Verlauf: 50–100 mg/Tag

Vermeidung irritierender Faktoren Tägliche Hautpflege:

wie Peelings, Benzoylperoxid, z.B. Excipial® U Lipolotio,

topische Retinoide

Carbamid® Creme oder Lotion,

oder Remederm® Creme,

mindestens 10 ml/Tag

Hypergranulierende EGFR-Paronychie Bei ersten Symptomen: z.B. Dermovate® Salbe, oder Diprolen® Salbe 1x/Tag, Bei florider Entzündung: antiseptische Fussbäder (Silbernitratumschläge 0,5%, Ichthyolan® Salbe 20–50%)
– passendes Schuhwerk – Haut und Nagelpflege – Hand- und Fusscremes
(z.B. Carbamid® C) – Sonnenexposition vermeiden

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neue Erkenntnisse in der Pathogenese

entzündlicher neutrophiler Hauterkran-

kungen zu erlangen.

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Dr. med. Mark Anliker (Korrespondenzadresse) E-Mail: mark.anliker@kssg.ch
und Dr. med. Susanne Kristof Abtl. Dermatologie/Allergologie Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen

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